Anestestici locali
Cocaina
Gocce contenenti cocaina erano spesso somministrate agli infanti per
alleviare il disagio dovuto alla comparsa dei denti (effetti dovuti all’azione
di anestetico locale della cocaina)
Anestetici locali
L’anestesia locale si manifesta come perdita della
sensibilita’ in una determinata regione corporea senza
perdita della coscienza o compromissione del controllo
centrale di funzioni vitali
In contatto con un tronco nervoso gli anestetici locali
possono indurre paralisi sia sensoriale che motoria
nell’area innervata (fibre ed ogni punto del neurone)
Temporaneo blocco dei potenziali d’azione responsabili
della conduzione nervosa senza alcun danno evidente
Vie neuronali del dolore
Anestetici locali: formula
generale
Classes: The rule of “i”
• Amides
Lidocaine
Bupivacaine
Levobupivacaine
Ropivacaine
Mepivacaine
Etidocaine
Prilocaine
• Esters
Procaine
Chloroprocaine
Tetracaine
Benzocaine
Cocaine
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Condiziona la distribuzione del farmaco nel sito d’azione e la
sua affinita’ per il recettore
Piu’ lipofilo e’ un anestetico locale, piu’ potente e duratura e’
la sua azione
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Piu’ basso e’ il peso molecolare, piu’ rapida e’ la
dissociazione dell’anestetico locale dal suo recettore
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Il tipo di legame intermedio influenza la durata d’azione
(legame estereo idrolizzato piu’ rapidamente da esterasi
plasmatiche rispetto a metabolismo epatico piu’ lento
richiesto per legame amidico)
Anestetici locali sono basi deboli (pKa tra 8 e 9) – solo
quota non dissociata e’ in grado di penetrare nelle fibre
nervose e di raggiungere cosi’ il sito d’azione
Gli AL sono basi deboli
Log forma ionizzata = pKa-pH
forma non ionizzata
Questa dipendenza dal pH puo’ essere clinicamente importante, perche’ i
tessuti infiammati sono spesso acidi e, quindi, sono in qualche modo resistenti
agli anestetici locali
Le preparazioni commerciali in cui e’ aggiunta adrenalina hanno un pH più’
acido (pH 2-3, altrimenti adrenalina instabile) a causa della presenza di agenti
antiossidanti (bisolfito di sodio, che puo’ scatenare allergie).
Anestetici locali: meccanismo
d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al
sito di legame all’interno del poro solo quando il canale e’ aperto
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
AH+
AH+
A
A
H+
Canale
aperto
AH+
Na+
H+
A
Esterno
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
H+
Via idrofilica
dipendenza)
AH+
Na+
AH+
AH+
A
A
H+
A
Esterno
Canale
aperto
(uso-
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
H+
Via idrofobica (non
uso-dipendenza)
AH+
Na+
AH+
AH+
A
A
H+
A
Esterno
Canale
aperto
Canale
chiuso
Interno
Hille, J Gen Physiol 1977;69:497-515
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al
sito di legame all’interno del poro solo quando il canale e’ aperto
Si legano preferenzialmente al canale nello stato inattivo (questo
spiega perche’ il blocco e’ maggiore quanto + la cellula o il nervo e’
stimolato o quanto + il potenziale di membrana e’ depolarizzato)
Inibizione tonico e fasica
(uso-dipendente)
Blocco
Blocco tonico
tonico
Stimolazione
Stimolazione aa bassa
bassa frequenza
frequenza
Blocco
Blocco fasico
fasico
Stimolazione
Stimolazione ad
ad alta
alta frequenza
frequenza
La dipendenza del blocco fasico dalla
frequenza dipende dalla velocità con
cui l’AL si dissocia dal proprio sito di
legame sul canale.
Hanck et al. J Gen Physiol 1994;103:19-43
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell’a. l. e' responsabile della
diffusione del farmaco attraverso il tessuto connettivo e le
membrane cellulari, in particolare quella assonica, mentre la
frazione ionizzata (idrosolubile) e' quella attiva farmacologicamente.
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Concentrazioni elevate di Ca2+ in sede extracellulare
antagonizzano in parte l’azione di a. locali
Alle concentrazioni impiegate per a. spinale, gli a. locali
inibiscono recettori per sostanza P, NMDA e AMPA
Anestetici locali
Nella maggior parte dei pazienti il trattamento con
anestetici locali causa
Scomparsa del dolore
Scomparsa sensibilita’ alla temperatura
Scomparsa sensibilita’ al tatto
Scomparsa sensibilita’ alla pressione
Scomparsa sensibilita’ della funzione motoria
I diversi tipi di fibre nervose differiscono per la
sensibilita’ al blocco da a. locale, ma non e’ ancora
chiaro del tutto il motivo alla base
Diametro e mielinizzazione
Piccole fibre C e Aδ
δ bloccate prima di grandi fibre Aγγ, Aβ
β, Aα
α
Nei nervi mielinizzati e’ necessario che > 2-3 nodi di Ranvier successivi siano bloccati
per impedire propagazione dell’impulso (maggiore e’ il calibro, piu’ distanti sono i nodi)
I nervi mielinizzati sono piu’ sensibili al blocco da anestetico rispetto a quelli non
mielinizzati di pari calibro (fibre A vs fibre C)
Frequenza di scarica
Fibre dolorifiche presentano un’alta frequenza di scarica e durata potenziale d’azione
relativamente lunga rispetto a quelle motorie
Posizione della fibra nel fascio assonico
Propagazione dell’impulso viene impedita nei
nervi mielinizzati quando sono bloccati 2-3 o
piu’ nodi di Ranvier consecutivi
AL
AL
Anestetici locali
A. locali – farmacocinetica
Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli
perinervosi
Assorbimento e distribuzione importanti non per
insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e
insorgenza effetti tossici
Dose
Sede di iniezione (es. epidurale vs nervo sciatico)
Legame farmaco-tessuti (maggiore per a. locali + liposolubili)
Flusso ematico locale (es. mucosa tracheale vs derma)
Vasodilatazione (tranne cocaina, ropivacaina, bupivacaina)
Presenza di adiuvanti (es. adrenalina, utile anche in a. spinale; HCO3-)
Proprieta’ fisico-chimiche anestetico
A. locali – adiuvanti
Le soluzioni contenenti adrenalina non dovrebbero essere iniettati in
tessuti interessati da arterie terminali (es. dita di mani e piedi,
orecchie, naso, pene) per potenziale insorgenza di cancrena
conseguente a marcata vasocostrizione; attenzione nel muscolo
scheletrico dove ci sono i β2
L'alcalinizzazione degli a. locali (basi deboli) favorisce la formazione
di base liposolubile disponibile a passare la membrana assonica. Ciò'
può' essere ottenuto con l'aggiunta di bicarbonato alla soluzione
anestetica
La CO2 diffonde liberamente attraversando l'assone e, favorendo
l'acidificazione intracellulare, facilita la formazione della forma
cationica dell'anestetico locale, che e' la forma farmacologicamente
attiva sui siti recettoriali del canale del sodio voltaggio-dipendenti
L’aggiunta di bicarbonato può determinare un aumento della
concentrazione plasmatica secondaria alla vasodilatazione dovuta
alla liberazione di CO2 e all’aumentata frazione non-ionizzata
dell’anestetico locale.
A. locali – farmacocinetica
Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli
perinervosi
Assorbimento e distribuzione importanti non per
insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e
insorgenza effetti tossici
A. Locali si legano a alpha1-glicoproteina acida e in
parte all’albumina
A. Locali di distribuiscono in funzione
vascolarizzazione (passano BEE e placenta)
della
Anestetici con legame intermedio esterico vengono
metabolizzati da esterasi plasmatiche
A. locali – farmacocinetica
Anestetici con legame intermedio amidico vengono
metabolizzati dal fegato (attenzione a pazienti con danno
epatico o ridotto gittata cardiaca)
Metaboliti escreti
eliminazione)
per
Durata dell’effetto desiderato
via
urinaria
(pH
influenza
Anestetici
Breve
Procaina, cloroprocaina
Intermedia
Lidocaina, mepivacaina, prilocaina
Lunga
Tetracaina, bupivacaina, ropivacaina
Somministrazione ripetuta di anestetici locali puo’
portare a tachifilassi (perdita progressiva capacita’
tampone sito di iniezione)
Esters
Amides
Plasma
Anestetici locali: usi clinici
Induzione analgesia durante il parto e nel periodo
postoperatorio (es. bupivacaina)
Uso topico per la cute e/o le mucose (trattamento
sintomatico di prurito anale e genitale, dermatiti da
contatto, dermatosi acute e croniche); associati anche
con glucocorticoidi o antistaminici (es. dibucaina)
Uso topico direttamente su ferite o superfici ulcerate
(anestetici poco solubili e, di conseguenza, poco
assorbiti; es. benzocaina)
Uso topico in oftalmologia (es. proparacaina)
Uso parenterale (lidocaina IV) o per os (mexiletina) in
pazienti con sindromi dolorose neuropatiche
A. locali: effetti collaterali
Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da
depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio)
Convulsive stage
CNS depression
A. locali: effetti collaterali
Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da
depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio)
Alterazioni cardiache (riduzione eccitabilita’ elettrica,
velocita’ di conduzione, forza di contrazione) e vascolari
(dilatazione arteriolare)
Blocco giunzione neuromuscolare dovuto a blocco
recettori per l’ACh
Reazioni di ipersensibilita’ (soprattutto con anestetici
locali di tipo estereo metabolizzati a derivati del PABA)
Prilocaina puo’ determinare metaemoglobinemia (suo
metabolita o-toluidina e’ un ossidante; uso ascorbato o
blu di met.)
Reazioni avverse
METAEMOGLOBINEMIA
Deriva dal metabolismo dell’anello aromatico della
prilocaina a o-toluidina;
Si presenta a una dose di 8 mg/kg (trattata con blu
di metilene);
La prilocaina controindicata in ostetricia.
A. locali: effetti collaterali
In anestesia ostetrica tenere presente delle differenze tra
pKa anestetico e pH sangue neonatale
Procaine
Ester Linkage
N
O
N
O
Slow onset, short duration, largely abandoned. Found in numerous drug mixtures
(e.g., Penicillin), apparently to decrease pain on injection.
Procaine
Procaine can be metabolized into PABA
(interference with sulphamides action)
O
O
Note structural similarity to
procaine
Procaine
N
PABA
Benzocaine
Ester Linkage
O
N
O
Only used topically. Associated with methemoglobinemia, particular as an
mucosal spray.
Tetracaine
O
N
O
N
Ester Linkage
High potency and long action.
Slow diffusion in tissues. Often found in topical preparations. Mostly used in
anesthesia for spinal blockade.
Cocaine
N
O
O
O
O
Ester Linkage
Causes vasoconstriction (as do ropivacaine, bupivacaine, and levobupivacaine).
No reason to use. Use 4% lidocaine mixed with 10 mg phenylephrine instead.
Lidocaine
O
N
N
Amide Linkage
Also used as anthiarrhytmic drug. Metabolized into monoethilglycin xilidide and
glycin xilidide (still active as local anesthetics) by CYP in the liver
Bupivacaine
N
*
N
O
S Bupivacaine
N
N
*
O
R Bupivacaine
Potent anesthetic with long action; motor block smaller than analgesia; causes
vasoconstriction; cardiotoxicity probably due to its slow dissociation from the
sodium channel
levobupivacaine, Equipotent, but less cardiotoxic than bupivacaine
Etidocaine
N
N
O
Similar to bupivacaine as far as concerns potency, action and cardiotoxicity
Less selectivity on Adelta and C fibers over motor fiber than bupivacaine
Ropivacaine
N
*
N
S
bupivacaine
O
N
Only available as pure S isomer
Causes vasoconstriction
Less motor block than bupivacaine
Otherwise, equipotent anesthesia, but
less cardiotoxic
*
N
O
