Anestestici locali
Gocce contenenti cocaina erano spesso somministrate agli infanti per
alleviare il disagio dovuto alla comparsa dei denti (effetti dovuti all’azione
di anestetico locale della cocaina)
Anestetici locali
L’anestesia locale si manifesta come perdita della
sensibilita’ in una determinata regione corporea senza
perdita della coscienza o compromissione del controllo
centrale di funzioni vitali
In contatto con un tronco nervoso gli anestetici locali
possono indurre paralisi sia sensoriale che motoria
nell’area innervata (fibre ed ogni punto del neurone)
Temporaneo blocco dei potenziali d’azione responsabili
della conduzione nervosa senza alcun danno evidente
Anestetici locali
cocaina
Anestetici locali: formula
generale
Classes: The rule of “i”
• Amides
Lidocaine
Bupivacaine
Levobupivacaine
Ropivacaine
Mepivacaine
Etidocaine
Prilocaine
• Esters
Procaine
Chloroprocaine
Tetracaine
Benzocaine
Cocaine
If the local anesthetic has two “i”s in its
name, it’s an amide
Lidocaine
Prilocaine
Bupivacaine
Articaine
Mepivacaine
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Condiziona la distribuzione del farmaco nel sito d’azione e la
sua affinita’ per il recettore
Piu’ lipofilo e’ un anestetico locale, piu’ potente e duratura e’
la sua azione
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Piu’ basso e’ il peso molecolare, piu’ rapida e’ la
dissociazione dell’anestetico locale dal suo recettore
A. locali: relazioni
struttura/attivita’
Lipofilia e peso molecolare sono due caratteristiche
chimico-fisiche che determinano l’attivita’ degli
anestetici locali
Il tipo di legame intermedio influenza la durata d’azione
(legame estereo idrolizzato piu’ rapidamente da esterasi
plasmatiche rispetto a metabolismo epatico piu’ lento
richiesto per legame amidico)
Anestetici locali sono basi deboli (pKa tra 8 e 9) – solo
quota non dissociata e’ in grado di penetrare nelle fibre
nervose e di raggiungere cosi’ il sito d’azione
EFFETTO DEL PH
Gli AL sono basi deboli
Log forma ionizzata = pKa-pH
forma non ionizzata
Questa dipendenza dal pH puo’ essere clinicamente importante, perche’ i
tessuti infiammati sono spesso acidi e, quindi, sono in qualche modo resistenti
agli anestetici locali
Le preparazioni commerciali in cui e’ aggiunta adrenalina hanno un pH più’
acido (pH 2-3, altrimenti adrenalina instabile) a causa della presenza di agenti
antiossidanti (bisolfito di sodio, che puo’ scatenare allergie).
Anestetici locali: meccanismo
d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
Legame degli AL a diversi stati
del canale del Na+
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al
sito di legame all’interno del poro solo quando il canale e’ aperto
Membrana assonale
Na+
Na+
Esterno
Na+
Canale
aperto
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
AH+
AH+
H+
Canale
aperto
AH+
Na+
AH+
H+
Esterno
A
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
AH+
AH+
A
A
H+
Canale
aperto
AH+
Na+
H+
A
Esterno
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
H+
Via idrofilica
dipendenza)
AH+
Na+
AH+
AH+
A
A
H+
A
Esterno
Canale
aperto
(uso-
Canale
chiuso
Interno
AH+ = anestetico protonato
Membrana assonale
A = anestetico non protonato
A
E’ soprattutto la
forma ionizzata a
legarsi al canale
Na+
A
A
AH+
AH+
H+
Via idrofobica (non
uso-dipendenza)
AH+
Na+
AH+
AH+
A
A
H+
A
Esterno
Canale
aperto
Canale
chiuso
Interno
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Nella forma ionizzata gli anestetici locali hanno libero accesso al
sito di legame all’interno del poro solo quando il canale e’ aperto
Si legano preferenzialmente al canale nello stato inattivo (questo
spiega perche’ il blocco e’ maggiore quanto + la cellula o il nervo e’
stimolato o quanto + il potenziale di membrana e’ depolarizzato)
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
La frazione non-ionizzata (liposolubile) dell’a. l. e' responsabile della
diffusione del farmaco attraverso il tessuto connettivo e le
membrane cellulari, in particolare quella assonica, mentre la
frazione ionizzata (idrosolubile) e' quella attiva farmacologicamente.
A. locali: meccanismo d’azione
Agiscono sui canali del Na+ voltaggio-dipendenti
•
Aumento soglia e diminuzione velocita’ di insorgenza
di potenziale d’azione
•
Rallentamento conduzione impulso fino a blocco
conduzione nervosa
Il sito di legame per a.l. e’ localizzato nella parte interna
del canale del sodio voltaggio-dipendente
Concentrazioni elevate di Ca2+ in sede extracellulare
antagonizzano in parte l’azione di a. locali
Alle concentrazioni impiegate per a. spinale, gli a. locali
inibiscono recettori per sostanza P, NMDA e AMPA
Anestetici locali
Nella maggior parte dei pazienti il trattamento con
anestetici locali causa
Scomparsa del dolore
Scomparsa sensibilita’ alla temperatura
Scomparsa sensibilita’ al tatto
Scomparsa sensibilita’ alla pressione
Scomparsa sensibilita’ della funzione motoria
I diversi tipi di fibre nervose differiscono per la
sensibilita’ al blocco da a. locale, ma non e’ ancora
chiaro del tutto il motivo alla base
Diametro e mielinizzazione
Piccole fibre C e Aδ
δ bloccate prima di grandi fibre Aγγ, Aβ
β, Aα
α
Nei nervi mielinizzati e’ necessario che > 2-3 nodi di Ranvier successivi siano bloccati
per impedire propagazione dell’impulso (maggiore e’ il calibro, piu’ distanti sono i nodi)
I nervi mielinizzati sono piu’ sensibili al blocco da anestetico rispetto a quelli non
mielinizzati di calibro simile (fibre B vs fibre C)
Frequenza di scarica
Fibre sensitive (in particolare quelle dolorifiche) presentano un’alta frequenza di scarica
e durata potenziale d’azione relativamente lunga rispetto a quelle motorie
Posizione della fibra nel fascio assonico
Propagazione dell’impulso viene impedita nei
nervi mielinizzati quando sono bloccati 2-3 o
piu’ nodi di Ranvier consecutivi
Anestetici locali
A. locali – farmacocinetica
Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli
perinervosi
Assorbimento e distribuzione importanti non per
insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e
insorgenza effetti tossici
Dose
Sede di iniezione (es. epidurale vs nervo sciatico)
Legame farmaco-tessuti (maggiore per a. locali + liposolubili)
Flusso ematico locale (es. mucosa tracheale vs derma)
Vasodilatazione (tranne cocaina, ropivacaina, bupivacaina)
Presenza di adiuvanti (es. adrenalina, utile anche in a. spinale; HCO3-)
Proprieta’ fisico-chimiche anestetico
A. locali – adiuvanti
Le soluzioni contenenti adrenalina non dovrebbero essere iniettati in
tessuti interessati da arterie terminali (es. dita di mani e piedi,
orecchie, naso, pene) per potenziale insorgenza di cancrena
conseguente a marcata vasocostrizione; attenzione nel muscolo
scheletrico dove ci sono i β2
L'alcalinizzazione degli a. locali (basi deboli) favorisce la formazione
di base liposolubile disponibile a passare la membrana assonica. Ciò'
può' essere ottenuto con l'aggiunta di bicarbonato alla soluzione
anestetica
La CO2 diffonde liberamente attraversando l'assone e, favorendo
l'acidificazione intracellulare, facilita la formazione della forma
cationica dell'anestetico locale, che e' la forma farmacologicamente
attiva sui siti recettoriali del canale del sodio voltaggio-dipendenti
L’aggiunta di bicarbonato può determinare un aumento della
concentrazione plasmatica secondaria alla vasodilatazione dovuta
alla liberazione di CO2 e all’aumentata frazione non-ionizzata
dell’anestetico locale.
A. locali – farmacocinetica
Abitualmente iniettati nel derma e nei tessuti molli
perinervosi
Assorbimento e distribuzione importanti non per
insorgenza analgesia, ma per sua estinzione e
insorgenza effetti tossici
A. Locali si legano a alpha1-glicoproteina acida e in
parte all’albumina
A. Locali di distribuiscono in funzione
vascolarizzazione (passano BEE e placenta)
della
Anestetici con legame intermedio esterico vengono
metabolizzati da esterasi plasmatiche
A. locali – farmacocinetica
Anestetici con legame intermedio amidico vengono
metabolizzati dal fegato (attenzione a pazienti con danno
epatico o ridotto gittata cardiaca)
Metaboliti escreti
eliminazione)
per
Durata dell’effetto desiderato
via
urinaria
(pH
influenza
Anestetici
Breve
Procaina, cloroprocaina
Intermedia
Lidocaina, mepivacaina, prilocaina
Lunga
Tetracaina, bupivacaina, ropivacaina
Somministrazione ripetuta di anestetici locali puo’
portare a tachifilassi (perdita progressiva capacita’
tampone sito di iniezione)
Esters
Amides
Plasma
Anestetici locali: usi clinici
Induzione analgesia durante il parto e nel periodo
postoperatorio (es. bupivacaina)
Uso topico per la cute e/o le mucose (trattamento
sintomatico di prurito anale e genitale, dermatiti da
contatto, dermatosi acute e croniche); associati anche
con glucocorticoidi o antistaminici (es. dibucaina)
Uso topico direttamente su ferite o superfici ulcerate
(anestetici poco solubili e, di conseguenza, poco
assorbiti; es. benzocaina)
Uso topico in oftalmologia (es. proparacaina)
Uso parenterale (lidocaina IV) o per os (mexiletina) in
pazienti con sindromi dolorose neuropatiche
A. locali: effetti collaterali
Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da
depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio)
Convulsive stage
CNS depression
A. locali: effetti collaterali
Stimolazione (inibizione interneuroni inibitori) seguita da
depressione del SNC (decesso per arresto respiratorio)
Alterazioni cardiache (riduzione eccitabilita’ elettrica,
velocita’ di conduzione, forza di contrazione) e vascolari
(dilatazione arteriolare)
Blocco giunzione neuromuscolare dovuto a blocco
recettori per l’ACh
Reazioni di ipersensibilita’ (soprattutto con anestetici
locali di tipo estereo metabolizzati a derivati del PABA)
Prilocaina puo’ determinare metaemoglobinemia (suo
metabolita o-toluidina e’ un ossidante; uso ascorbato o
blu di met.)
Reazioni avverse
METAEMOGLOBINEMIA
Deriva dal metabolismo dell’anello aromatico della
prilocaina a o-toluidina;
Si presenta a una dose di 8 mg/kg (trattata con blu
di metilene);
La prilocaina controindicata in ostetricia.
