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Epossidazione enantioselettiva
•
•
•
Un’ossidazione asimmetrica molto più generale e di ampia applicazione è
quella di alcheni a epossidi. Gli epossidi sono variamente utilizzati nella
sintesi e gli alcheni necessari come reagenti di partenza possono essere
ottenuti facilmente sia da fonti commerciali che da procedimenti sintetici
consolidati.
L’importanza degli epossidi nella sintesi è dovuta largamente alla loro
tendenza a dare reazioni di apertura ad opera di nucleofili, la quale quasi
sempre avviene con alta stereoselettività e spesso con alta regioselettività.
La serie di nucleofili efficaci è ampia e, contrariamente alla sostituzione
nucleofila su carboni secondari e terziari, l’apertura degli epossidi raramente
è complicata dall’eliminazione.
Gli epossidi sono abitualmente ottenuti per epossidazione di un alchene, di
solito per reazione con un peracido organico, cosicchè l’uso di un peracido
chirale consente un’epossidazione asimmetrica. Tuttavia, lo stereocentro è
piuttosto lontano dal centro di reazione ed al momento non vi è alcun
peracido chirale, facilmente reperibile, che consente un’epossidazione di
alcheni con esiti prevedibili ed altamente enantioselettiva.
Epossidazione di Sharpless
•
Il metodo di gran lunga più versatile e più usato di epossidazione
enantioselettiva di alcheni è quello di Sharpless.
R2
Ti(OPri)4, ButOOH
R3
O
OH
D-(-)-dialchil tartrato, CH2Cl2, -20°C
R
1
OH
R2
R3
CO2R
RO2C
OH
R1
OH
R2
i
R3
t
Ti(OPr )4, Bu OOH
O
L-(+)-dialchil tartrato, CH2Cl2, -20°C
Tartrati abitualmente dietil (DET) o diisopropil (DIPT) esteri.
'Condizioni catalitiche' usano da 5 a 10% di tartrato e
Ti(OPri)4, con un rapporto tartrato: Ti(OPri)4 da 1.1:1 a 1.2:1
OH
1
R
•
•
•
•
•
I reagenti utilizzati in questa ossidazione, terz-butil idroperossido
(ossidante), titanio tetraisopropossido (acido di Lewis) e un diestere di
acido (+)- o (-)-tartarico (la 'fonte di chiralità‘) sono di facile disponibilità
e utilizzazione.
L’epossidazione di Sharpless è generale per alcoli allilici (gli alcheni ‘isolati‘
non sono ossidati), dagli esiti molto prevedibili e spesso altamente
enantioselettiva.
La selettività per alcoli allilici rende la reazione chemoselettiva nel senso
che soltanto un doppio legame che è adiacente al carbonio che porta il
gruppo idrossi viene epossidato. Altri doppi legami presenti nel substrato
non sono ossidati.
Un ultimo vantaggio di questa ossidazione sta nel fatto che nella maggior
parte dei casi è possibile effettuare la reazioni in condizioni catalitiche.
Riassumendo, la metodologia di Sharpless è un’ossidazione generale,
altamente chemoselettiva, enantioselettiva che usa un sistema
asimmetrico catalitico derivato da componenti facilmente reperibili e di
facile realizzazione. Non deve quindi sorprendere che tale ossidazione
abbia avuto un grande impatto sulla sintesi organica asimmetrica.
•
•
L’ossidazione di un alcol allilico prochirale, o un alcol allilico in cui la chiralità è
relativamente lontana dal doppio legame che subisce l’epossidazione, è la
versione più generale di questa reazione: sarà riferita come ‘epossidazione
asimmetrica di Sharpless‘.
Una grande varietà di alcoli allilici variamente sostituiti è stata usata in questa
reazione.
R2
R2
2
R3
(+)-Tartrato
R
R1
R3
(-)-Tartrato
O
O
OH
R
3
OH
OH
R1
R1
O
OH
ArONa
OH
(-)-DIPT
O
OH
i
Ti(OPr )4
ButOOH
OH
NO2
e.e. 88-92%
Et3N
m-NO2C6H4SO2Cl
O
O
S
O2
•
L’uso di quantità soltanto piccole di tartrato e isopropossido di titanio (IV) in
‘condizioni catalitiche‘ presenta diversi vantaggi pratici. I più importanti di
questi sono che il procedimento di isolamento, molto semplificato, consente la
preparazione di epossidi solubili in acqua ed è possibile derivatizzare o aprire
l’epossi alcol in situ.
(-)-Tartrato
OH
(+)-Tartrato
• L’ossigeno è trasferito da sopra il piano se è stato usato un (-)-estere
tartarico, e da sotto con il tartrato enantiomerico. Questo modello di
previsione, che risulta essere estremamente affidabile, è uno dei
punti di forza dell’epossidazione asimmetrica di Sharpless. Ci sono
oltre 300 esempi in accordo con questo modello.
•
L’epossidazione di Sharpless di alcoli allilici che portano un sostituente al C-1 è anche
una reazione molto utile, sebbene la situazione sia qui complicata dal fatto che quasi
tutti tali alcoli sono chirali.
R2
Reazione più lenta
(-)-Tartrato
R3
O
R1
1
OH
R
1
R
OH
H
R2
(+)-Tartrato
Reazione più veloce
R3
O
OH
R1
R2
R1
R3
1
R
2
OH
R2
R
Reazione più veloce
(-)-Tartrato
R3
O
R1
1
OH
R
3
H
OH
R
(+)-Tartrato
R2
Reazione più lenta
R3
O
OH
R1
R
4
• La specie epossidante cataliticamente attiva è sufficientemente
discriminante per poter essere usata nella risoluzione cinetica di
alcoli racemici di questo tipo; ancora una volta il semplice modello può
essere usato per prevedere quale enantiomero del substrato reagirà
più rapidamente con i catalizzatori dell’epossidazione enantiomerica.
• Una previsione basata sul modello mostrato è che dei quattro
possibili epossidi 1-4, i due isomeri sin (1 e 4) dovrebbero formarsi
in quantità minori rispetto ai corrispondenti isomeri anti (2 e 3). La
reazione è diastereoselettiva oltre che enantioselettiva.
•
•
Per un dato enantiomero del tartrato uno degli enantiomeri dell’alcol allilico
racemico reagirà più velocemente. Nel caso di (-)-tartrati, l’epossido 3 si
formerà rapidamente dall’isomero mostrato mentre l’altro enantiomero del
substrato reagirà lentamente.
Se è presente solo la quantità di ossidante (terz-butil idroperossido)
sufficiente per consumare tutto l’enantiomero che reagisce più velocemente
e la differenza di velocità è sufficientemente alta (un rapporto di velocità
di circa 25:1 è di solito sufficiente), la reazione si fermerà una volta che un
enantiomero ha reagito, lasciando l’enantiomero dell’alcol allilico che
reagisce più lentamente inalterato.
R
2
R
3
(+)-Tartrato
R2
R2
R3
R3
O
OH
R1
R
R
OH
1
R
R
R
R2
OH
1
2
R3
(-)-Tartrato
R2
R2
R3
R3
O
R
OH
1
R1
1
OH
OH
R1
R
R
R
3
•
•
•
L’eccesso enantiomerico di entrambi, l’epossido e l’alcol allilico non reagito,
dipenderà dalla velocità relativa dell’epossidazione e dalla percentuale di
reazione, che tra le altre cose dipende dalla struttura del substrato.
Come poteva essere previsto, la risoluzione cinetica di Sharpless è in qualche
modo più dipendente dal substrato rispetto all’epossidazione asimmetrica di
alcoli prochirali.
I diversi alcoli allilici reagiscono per dare epossidi con alti eccessi
enantiomerici.
R'
R'
OH
R
OH
R'
R
OH
OH
R
R
•
Un esempio interessante di risoluzione cinetica di Sharpless è quello
dell’alcol 5. Entrambi i doppi legami potrebbero essere epossidati, ma il più
nucleofilo dei due reagisce più rapidamente. L’epossido 6 si forma con un alto
eccesso enantiomerico ed in buona resa (la resa più alta è del 50% come in
tutte le risoluzioni).
Me
Me
OH
(±)-5
(-)-DIPT, Ti(OPri)4, ButOOH
O
OH
6
Resa 35%; e.e. > 95%
•
•
•
•
La grande importanza degli epossidi nella sintesi organica è dovuta alla loro
apertura selettiva con nucleofili.
Per illustrare i punti salienti e quale controllo è possibile verranno
considerate le reazioni di un tipo particolare di alcol aciclico, il trans-2,3epossi 7.
L’apertura dell’epossido di solito segue un meccanismo SN2: gruppi elettronattrattori adiacenti al carbonio della sostituzione provocano una diminuzione
della velocità. L’effetto elettron-attrattore del gruppo idrossi del C-1
rallenta l’attacco al C-2. Pertanto, l’apertura dell’epossido al C-3 è favorita
da un punto di vista elettronico, ma la regioselettività è sensibile anche agli
effetti sterici. Quando le dimensioni del sostituente al C-3 aumentano, la
proporzione dell’attacco a questa posizione diminuisce.
La 'semplice' apertura di questi epossidi è un bilancio di effetti sterici ed
elettronici.
OH
N3
3
1
R
O
2
OH
R
3
2
OH
7
1
1
NaN3
C-3 apertura
OH
R
3
2
N3
C-2 apertura
OH
Tabella 1. Regioselettività nell’apertura di 7.
•
R
C-3: C-2
C7H15
Cicloesile
BnOCH2
But
3.5:1
1.7:1
1:1
solo C-2
La tendenza a dare apertura d’epossido al C-3 in sistemi quali 7 può
aumentare per modificazioni del sostituente al C-1 o cambiando le
condizioni di reazione. Per es., se il gruppo idrossi primario al C-1 è
ossidato ad acido carbossilico e trasformato in un’ammide quale 8, la
percentuale di apertura al C-3 aumenta.
N3
O
3
C7H15
O
1
2
1. RuO4
OH
2. Bn2NH,DCC
N3-
3
C7H15
2
O
NBn2
C7H15
3
O
2
NBn2
OH
8
C-3:C-2 = 10:1
•
Questo approccio è stato seguito in una breve sintesi di bestatina, un
inibitore enzimatico naturale con attività antitumorale. Sebbene questo
approccio, che comprende la trasformazione in epossiammidi, possa essere
utile nel direzionare l’attacco nucleofilo al C-3, esso non rappresenta una
soluzione generale poiché la regioselettività dipende dal tipo di nucleofilo: i
tiolati attaccano preferenzialmente il C-2.
O
O
H
N
'Coupling' peptidico
CO2H
O
OH
OH
H
N
N3
O
Ph
CO2Me
Ph
Ph
Mg(N3)2
Pri
H
N
H2N
Pri
Pri
CO2Me
O
Ph
CO2H
Bestatina
•
•
Se le condizioni di reazione dell’apertura dell’epossido sono modificate
includendo isopropossido di titanio (IV), l’attacco nucleofilo al C-3 può essere
enormemente esaltato. Si pensa sia coinvolto un complesso intermedio il quale
subisce apertura per dare preferenzialmente un chelato di titanio a 5
termini.
Questa modificazione ha successo con 2,3-epossi alcoli ed acidi, ma è limitata
nel senso che il nucleofilo deve essere praticamente non reattivo verso
l’isopropossido di titanio (IV).
Nuc-H
3
C7H15
O
1
2
1. Ti(OPri)4
OH
Nuc-H
C7H15
Nuc
O
C7H15
2
3
O
O
O
Ti
(OPri)2
Nuc-H = (allil)2NH, PriOH, PhCO2H, tutti a 100:1
Nuc-H = Me3SiCN, 14:1; Nuc-H = Me3SiN3, 100:1
Nuc-H = R-NH2, 88:12-94:6
Ti
(OPri)2
Nuc
1
C7H15
3
2
OH
OH
•
A dispetto della tendenza elettronica contro l’apertura dei 2,3-epossi alcoli,
è possibile introdurre alcuni nucleofili in questa posizione legando il
nucleofilo al gruppo idrossi del C-1. Questo può essere fatto sia
'temporaneamente‘ come nel caso di Red-Al (Na[MeOCH2CH2O]2AlH2),
oppure ‘permanentemente‘ come mostrato per le ciclizzazioni del
carbammato.
OH
3
1
Na(R'2AlH2)
R
O
OH
2
3
1
1
C7H15
O
(R'= MeOCH2CH2O)
R
O
2
Al
H
3
2
OH
R'
R'
PhNCO
OH
OH
1
R
3
3
2
O
R
O
PhN
O
1
1
BF3 OEt2
O
2
R
3
2
O
O
O
NHPh
O
•
E’ possibile effettuare la sostituzione del gruppo idrossi del C-1 in opportune
condizioni. Questo è ottenuto conducendo la reazione nelle condizioni di trasposizione
(Trasposizione di Payne) all’epossido terminale.
OH
3
OH
1
R
1
C7H15
OH
2
O
OH
3
1
Nuc-H
2
R
3
2
Nuc
O
Trasposizione
di Payne
OH
OH
3
NaOH, ButSH
1
1
3
2
OH
SBut
2
O
OBn
OBn
OH
OH
3
C7H15
O
•
KOH, Et2NH
1
2
OH
1
C7H15
3
2
NEt2
OH
Queste sono condizioni di equilibrio: le relative percentuali dei due epossidi sono
determinate principalmente dalle loro strutture. Di solito l’epossido terminale è meno
stabile di quello interno ed il primo è normalmente il componente minore della miscela di
reazione. Tuttavia, poiché non vi è alcun ingombro sterico all’apertura dell’epossido
terminale al C-1, esso reagisce molto più rapidamente dell’epossido interno (maggiore).
•
•
Data la straordinaria importanza della metodologia di epossidazione di
Sharpless, non è sorprendente che un grande sforzo sia stato fatto per lo
studio degli aspetti meccanicistici di questa reazione.
La chiave di questa reazione è che in soluzione gli alcossidi di titanio (IV)
subiscono un rapido scambio di leganti con altri alcoli. Nella reazione con un
estere tartarico l’equilibrio cade a destra del chelato.
Ti(OR)4 + 2 tartrato
Ti(tartrato)2(OR)2
Ti(tartrato)2(OR)2 + 2 ROH
ButOOH
ROH
ROH
ROH
allilOH
Ti(tartrato)2(Oallil)(OR)
Ti(tartrato)2(OOBut)(OR)
ButOOH
ROH
allilOH
Ti(tartrato)2(Oallil)(OOBut)
9
Epossidazione
EpossidoOH + ButOH + 9
ButOOH
allilOH
Ti(tartrato)2(Oepossido)(OBut)
•
•
Lo scambio di leganti continua: il tert-butil idroperossido e l’alcol allilico
sostituiscono i rimanenti alcossidi (RO-). La reazione d’epossidazione allora
avviene quando il catalizzatore 9 si è 'completamente costituito‘. Dopo il
trasferimento dell’ossigeno il complesso di titanio contenente l’epossido ed il
tert-butossido subisce ulteriore scambio di leganti fino a quando il
catalizzatore 9 non si è riformato ed è pronto per la successiva
epossidazione.
Si pensa che il catalizzatore 9 sia una specie dimerica in accordo con studi
cinetici e spettroscopici.
OEt
OEt
O
O
O
O
H
H
OR
O
O
RO
CO2Et
Ti
O
EtO
O
Ti
O
O
O
O
O
But
OEt
EtO
O
R
O
Ti
O
O
OEt
R
O
O
RO
Ti
O
OR
O
But
CO2Et
•
•
•
Nell’epossidazione di Sharpless il substrato deve avere un gruppo capace di
coordinazione al catalizzatore, quasi sempre un gruppo idrossi: senza un tale gruppo
l’epossidazione asimmetrica non avviene.
L’epossidazione asimmetrica di alcheni ‘isolati‘, mancanti di questo tipo di sito di
coordinazione, è pure possibile ma è assai meno sviluppata dell’epossidazione di
Sharpless.
Esiste un gruppo di catalizzatori asimmetrici di grande potenzialità: questi sono
complessi del manganese (III).
R3
CHO
*
N
R
2
*
H2 N
R
R
*
NH2
OH
HO
R2
1
R2
R1
R3
R3
*
1. Mn(OAc)2, aria
2. LiCl
*
Cl
N
N
Mn
O
O
R2
R2
R1
N
3
3
OH
R2
R3
*
R1
R1
•
Una serie di tali complessi è stata preparata ed alcuni di questi danno
utili livelli di enantioselettività.
H
H
H
Cl
N
H
Cl
N
N
Mn
Mn
But
O
But
(S,S)-10
N
But
O
But
But
O
But
O
But
But
(R,R)-11
•
Elevati eccessi enantiomerici sono ottenuti con gli alcheni cis, gli alcheni
trans sono substrati non adeguati. Le reazioni sono facili da eseguire: viene
usato come ossidante stechiometrico l’ipoclorito diluito.
L
(S,S)-10 (0.02-0.15 equiv.)
S
L = Gruppo più grande
S = Gruppo più piccolo
S
L
NaOCl, CH2Cl2, pH 11.3
O
O
CN
O
Me
Me
Ph
Me
O
Resa 84%
e.e. 92%
O
O
Resa 96%
e.e. 97%
O
Resa 63%
e.e. 94%
•
Studi di selettività di substrato e l’effetto di variazione strutturale nei
leganti hanno portato ad un modello che rende conto dei risultati
stereochimici di questa reazione. Si pensa che una specie oxo del manganese
(IV) è l’ossidante e che soltanto gli alcheni cis possono avvicinarsi ad essa
nella maniera giusta. I gruppi tert-butilici ingombranti sono molto importanti
per un’alta enantioselettività ed impediscono l’approccio del substrato da
direzioni diverse da quella indicata. Si ipotizza che l’alchene si avvicini, come
indicato, con il gruppo voluminoso meglio sistemato nello spazio lontano
dall’idrogeno H* assiale.
L
S
H
H
H
H*
O
N
N
Mn
But
O
But
But
O
But
•
Qualunque sia il meccanismo dettagliato del processo, esso è estremamente
semplice e rappresenta un metodo potenzialmente molto valido di
epossidazione asimmetrica. Un semplice esempio è mostrato nella sintesi di
12, la catena laterale del taxolo, potente antileucemico ed antitumorale
naturale.
PACLITAXEL (TAXOL ®)
CO2Me
Ph
H2
Ph
CO2Me
Ph
Lindlar
CO2Me
(R,R)-11 (0.06 equiv.)
NaOCl, CH2Cl2, pH 11.3
CO2H
Ph
OH
e.e. 95-97%
NH2
NHCOPh
O
CONH2
NH3
Ph
OH
12
•
In questa sintesi i reagenti stechiometrici sono molto semplici (NaOCl,
idrogeno e ammoniaca) e l’eccesso enantiomerico è alto.
Taxus brevifolia
1958- Jonathan Hartwell iniziò una operazione di screening su piante
presso il NCI.
1962- Arhur S. Barclay raccolse vari campioni di corteccia di Taxus
brevifolia e uno di questi risultò avere attività citotossica nel 1964.
1971- Isolato per la prima volta il taxolo dal Tasso del Pacifico
(Taxus brevifolia).
1982- Completati gli studi di tossicologia sugli animali ed inizio della
sperimentazione clinica.
1984- Fase I
1985- Fase II. Effetto in pazienti affetti da melanoma e sostanziale
risposta in pazienti con cancro ovarico.
1990- Approvazione da parte della FDA. Nome commerciale
TAXOL®. Principio attivo PACLITAXEL.
Problemi di produzione.
O
R1
R2O
NH
O
OH
O
C6H5
O
OH
H
HO
O
AcO
C6H5OCO
R1 = C6H5, R2 = Ac
R1 = (CH3)3CO, R2 = H
PACLITAXEL (TAXOL®)
DOCETAXEL (TAXOTERE®)
L’ anello ossetanico a quattro termini e la complessa catena laterale
esterea sono essenziali per l’ attività antitumorale.
Il Taxolo si ritrova principalmente nella corteccia di Taxus brevifolia,
ma in quantità relativamente bassa (~ 0.01-0.02%).
RO
HO
O
OH
H
HO
C6H5OCO
O
AcO
R = Ac
R=H
BACCATINA III
10-DEACETIL BACCATINA III
Considerevolmente più alto nella corteccia è, invece, il contenuto di altri
derivati a scheletro taxanico, come la BACCATINA III (0.2%) e la 10DEACETILBACCATINA III. La 10-DEACETILBACCATINA III viene
facilmente estratta dalle foglie e dai ramoscelli di Taxus baccata ed è
generalmente presente in T. brevifolia, sebbene in quantità variabile, a
livelli molto più alti (~ 0.1%) del taxolo.
Sia la BACCATINA III che la 10-DEACETILBACCATINA III sono
stati trasformati nel taxolo attraverso una efficace via di sintesi.
Semisintesi del taxolo
C 6H 5
(Pr)3 SiO
O
AcO
OSiEt3
1. NaH, THF,
N
C6H5
O
O
2. HF/Piridina
HO
H
HO
O
AcO
C6H5 OCO
O
C 6H5
AcO
NH
O
OH
O
C 6H 5
O
OH
H
HO
O
AcO
C6H5 OCO
La 10-DEACETILBACCATINA III può essere convertita a taxolo in alte
rese accoppiando la sua forma acetilata e protetta con un N-Benzoil-βlattame.
Impieghi clinici del Paclitaxel (Taxol®)
In prima linea nel carcinoma ovarico in stadio avanzato o con
malattia residua > 1 cm dopo laparotomia iniziale in combinazione
con platino.
In seconda linea nel carcinoma ovarico metastatico quando la
terapia standard con derivati del platino non è risultata efficace.
Carcinoma mammario localizzato avanzato o metastatico quando
la terapia standard con antracicline non è possibile o non sia stata
efficace.
Carcinoma del polmone non a piccole cellule in pazienti che non
possono essere sottoposti ad intervento chirurgico e/o a terapia
radiante.
Impieghi clinici del Docetaxel (Taxotere®)
Con Doxorubicina è indicato per il trattamento dei tumori della
mammella localmente avanzati o metastatici che non hanno
ricevuto una precedente terapia citotossica comprendente un’
antraciclina o un agente alchilante.
Trattamento del tumore non a piccole cellule del polmone
localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un
precedente trattamento chemioterapico. In combinazione con
cisplatino è indicato per il trattamento dei tumori non a piccole
cellule del polmone inoperabili, localmente avanzati o metastatici
che non hanno ricevuto chemioterapia.
Meccanismo d’ azione
Antimitotico, si lega ai microtubuli, promuove il loro assemblaggio
irreversibile dalla tubulina impedendone la depolimerizzazione
durante la divisione cellulare. Iperstabilizza la struttura dei
microtubuli.
Il risultante anormale equilibrio tubulina-microtubulo distrugge l’
apparato del fuso mitotico e blocca la proliferazione cellulare.
Meccanismo d’ azione diverso da altri antibiotici quali
VINCRISTINA o VINBLASTINA che si legano alla proteina
tubulina nel fuso mitotico prevenendo polimerizzazione e
assemblaggio nei microtubuli.
Effetti collaterali
Nausea e vomito
Perdita di appetito, variazione del gusto
Assotigliamento dei capelli
Dolore alle giunture delle braccia e delle gambe della durata di 23 gg.
Variazione del colore delle unghie
Effetti collaterali più seri quali emorragia, dolore/arrossamento
/gonfiore al sito di iniezione, febbre, brividi di freddo, tosse, mal
di gola, difficoltà ad inghiottire, vertigini, difficoltà nel respiro,
rash cutanei. Alcuni di questi effetti vengono associati all’
eccipiente usato, Cremophor EL, olio di ricino poliossietilato. Si
somministra Desametasone prima dell’ inizio del trattamento con
Paclitaxel per mitigare alcuni degli effetti collaterali.
Sintesi degli antidepressivi Tomoxetina
e Fluoxetina.
Sintesi dell’indinavir
Diidrossilazione asimmetrica
•
•
E’ disponibile una serie di catalizzatori che porta a dioli cis da vari alcheni
in elevato eccesso enantiomerico. La classe di leganti è basata su derivati
della diidrochinidina 13 e diidrochinina 14.
Questi due sistemi catalizzatori danno opposta induzione asimmetrica.
Sebbene
diastereomeri,
essi
sono
spesso
indicati
come
‘pseudoenantiomeri‘.
Et
Et
N
N
OR
RO
H
H
MeO
OMe
N
13
Derivati
della diidrochinidina (DHQD)
N
14
Derivati
della diidrochinina (DHQ)
•
Sebbene vari derivati
siano efficaci, molto
usati sono i leganti
ftalazinici (DHQD)2PHAL 15 e (DHQ)2PHAL
16.
Questi
leganti si preparano
facilmente
da
diidrochinidina
e
diidrochinina
per
reazione
con
1,4dicloroftalazina.
Et
Et
N
N
N
N
O
O
H
H
MeO
OMe
N
N
15
(DHQD)2-PHAL
Et
Et
N
N
N
N
O
O
H
H
OMe
MeO
N
N
16
(DHQ)2-PHAL
•
In presenza di osmiato di potassio, potassio carbonato, metan
solfonammide (per alcheni non terminali) e ferricianuro potassico come
ossidante stechiometrico, svariati alcheni subiscono diidrossilazione
enantioselettiva. L’osmiato di potassio genera tetrossido di osmio in situ.
Il suo complesso con il legante è responsabile della osmilazione
enantioselettiva dell’alchene. L’idrolisi del risultante osmiato è accelerata
dalla metan solfonammide: si forma il diolo e una specie ridotta di osmio
che viene riossidata dall’ossidante stechiometrico.
R2
R2
R2
R3
R1
OH
OH
(DHQD)2-PHAL
K2CO3, OsO4,
K3Fe(CN)6,
MeSO2NH2
R3
R1
(DHQ)2-PHAL
R3
R1
K2CO3, OsO4,
K3Fe(CN)6,
MeSO2NH2
OH
OH
•
•
Nonostante i molti sforzi, un meccanismo dettagliato ancora non è stato
trovato, ma sulla base dei risultati ottenuti nella diidrossilazione
asimmetrica di molti alcheni è stato sviluppato un semplice modello di
previsione.
Gli alcheni trans sono substrati di gran lunga migliori degli alcheni cis.
S
M
(DHQD)2-PHAL
L
H
OH
OH
OH
OH
Ingombro sterico da
parte del catalizzatore
S
M
Ingombro sterico da
parte del catalizzatore
L
OH
S
OH
(DHQ)2-PHAL
M
L
H
OH
OH
•
La diidrossilazione asimmetrica di esteri β,γ- e γ,δ-insaturi rappresenta un
metodo semplice di preparazione di lattoni; in entrambi i casi si forma
soltanto il γ-lattone. Questo approccio è stato seguito in una sintesi totale
asimmetrica del prodotto naturale (-)-muricatacina.
OH
(DHQ)2-PHAL
MeO2C
C6H13
diidrossilazione
O
C6H13
O
e.e. 95%
C12H25
EtO2C
O
(DHQD)2-PHAL
C12H25
O
OH
diidrossilazione
e.e. 96%
(-)-Muricatacina
•
E’ possibile la diidrossilazione asimmetrica selettiva di enini coniugati, dieni e
trieni. In generale, un alchene è ossidato con preferenza rispetto ad un alchino
ed in un poliene è il doppio legame più ricco di elettroni il principale o il solo sito
di reazione.
•
•
Questo metodo di diidrossilazione asimmetrica, poiché molto semplice da
effettuare, altamente enantioselettivo e dagli esiti prevedibili, è destinato
ad avere un grande impatto nel settore della sintesi organica
enantioselettiva.
Gli stessi dioli 1,2 sono gruppi funzionali versatili e di facile elaborazione: il
loro potenziale nella sintesi aumenta enormemente con la trasformazione in
epossidi e solfati ciclici, che reagiscono con i nucleofili come gli epossidi.
Me
MeO
OH
R2
R1
Me
O
MeC(OMe)3
O
PPTS
AcX°
O
O
Me3SiX
R1
OH
R1
R2
OAc/SiMe3
X
R2
R1
•
R2
O
K2CO3, MeOH
R1
R1
X
R2
R2
OAc/SiMe3
Si forma spesso una miscela di acetossi alogenuri, ma questo non è un problema
dal momento che entrambi ciclizzano allo stesso enantiomero dell’epossido.
S
Relazione tra struttura e attività (SAR)
La CPT non può essere usata come farmaco tal quale a causa della sua
bassa solubilità ed instabilità a pH fisiologico (pH~7.4).
Nel sangue umano l’ equilibrio tra la forma lattonica 1 (attiva) e la forma
carbossilica 1a (inattiva) è spostata verso la forma aperta, la quale si
lega con la siero albumina umana (HSA). L’ affinità di 1a per la HSA è
stimata essere 100 volte superiore a quella della forma lattonica 1,
perciò quando la CPT è somministrata per IV, più del 95% del farmaco si
trasforma nella forma inattiva.
Esplica il suo effetto antitumorale
inibendo l’ enzima topoisomerasi di tipo
I, che in definitiva porta ad una
rottura del DNA cellulare non
riparabile e ad apoptosi.
Tumore ovarico resistente al cisplatino, tumore del cervice uterino e
come seconda linea per la cura del
tumore delle cellule piccole del
polmone.
Somministrato per IV e per os.
Gli effetti collaterali più comuni
sono:
Alopecia,
nausea,
vomito,
temporanea riduzione della produzione
di cellule ematiche da parte del midollo
osseo, anemia, stanchezza diffusa e
suscettibilità alle infezioni.
TOPOTECAN
(Hycamtin®)
Irinotecan è attivato per idrolisi a
SN-38, un inibitore della topoisomerasi I. Questo è inattivato per
glucuronidazione. La inibizione della
topo I da parte di SN-38 porta alla
inibizione
della
replicazione
e
trascrizione del DNA.
IRINOTECAN
(Camptosar®)
Trattamento del tumore del colon
retto in associazione con il 5-FU.
Somministrato per IV.
Gli effetti collaterali più comuni
sono:
Alopecia,
nausea,
vomito,
temporanea riduzione della produzione
di cellule ematiche da parte del midollo
osseo, anemia, stanchezza diffusa.
Grave diarrea.
SN-38
Analoghi della CPT clinicamente rilevanti
Sintesi di GI147211C (Lurtotecan)
Schema retrosintetico