FUNGHI o MICETI Caratteristiche generali

FUNGHI o MICETI
Caratteristiche generali
Regno Animale
viventi
Regno Vegetale
organismi fototrofi
Regno dei Funghi: organismi eterotrofi con parete cellulare e nucleo
- sono organismi eucarioti
- possono essere unicellulari o pluricellulari
- presentano parete cellulare contenente chitina o cellulosa
- si possono sviluppare per allungamento delle ife o per formazione di
spore
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Principali differenze tra cellula fungina e cellula di
mammifero
entrambe sono eucariote
le cellule fungine hanno la parete cellulare
le membrane cellulari dei funghi e dei mammiferi contengono diversi steroli
D
C
A
B
CH3
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
H3C
HO
Colesterolo
H3C
CH3
HO
ergosterolo
CH3
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CH3
Struttura della parete cellulare fungina
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FUNGHI
L’aumento dell’incidenza delle infezioni invasive fungine è causato da:
Incremento dei ceppi resistenti
AIDS
Utilizzo di agenti immunomodulatori nei trapianti d’organo
Utilizzo di antitumorali
Terapie a lungo termine a base di corticosteroidi
Uso indiscriminato di antibiotici
Procedure mediche invasive
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Funghi filamentosi
Funghi sporigeni
Funghi che causano anche micosi interne
Dermatofiti
Funghi patogeni per l’uomo
Famiglia
Malattia, organi infetti
Diffusione
Trichophyton
Dermatofiti (tinea): epiderma (zone coperte da
peli, spazi intermedi delle dita, unghie)
molto frequente, ubiquitaria
Aspergillus fumigatus
(muffa)
Aspergillosi: epiderma, bronchi, polmoni,
metastasi ematogena
rara, ubiquitaria
Ordine dei Mucorales
(muffe)
Zigomicosi (mucornomicosi): cavità del seno
nasale, SNC, vasi sanguigni
microrganismi del terreno pericolosi
negli immunodepressi
Candida
(lievito)
Candidiasi: mucose (vagina, bocca, tratto G.I.),
raramente bronchi, polmoni, metastasi
ematogena (conducono spesso ad endocarditi)
come mucomicosi frequente,
ubiquitaria
Cryptococcus neooformans
(lievito)
Criptococcosi: polmoni, metastasi ematogene
(conducono spesso a meningoencefalite)
rara, ubiquitaria
Coccidioides immitis
(dimorfo)
Coccidiomicosi: polmoni, metastasi ematogene
Histoplasma capsulatum
(dimorfo)
Istoplasmosi: polmoni, raramente metastasi
ematogene
Paracoccidioides brasiliensis
(dimorfo)
Blastomicosi sudamericana: mucosa (bocca),
polmoni, metastasi ematogene
endemica (Brasile)
Blastomyces dermatitides
(dimorfo)
Blastomicosi nordamericana: epiderma,
mucosa (bocca), polmoni, metastasi
ematogene
endemica (oriente e centro-occidente
USA)
Microsporum
Epidermophyton
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endemica (sud-ovest USA, centro-sud
America)
Farmaci antifungini
1.
Farmaci che agiscono
sull’ergosterolo di membrana
2.
1.
Farmaci che non agiscono sulla
membrana o sulla parete
Farmaci che agiscono sulla parete
cellulare
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Farmaci polienici
Azoli
Farmaci allilamminici
Morfoline
Flucitosina
Griseofulvina
Echinocandine
Nikkomicine
Pradimicine
Biosintesi dell’ergosterolo
CH3
H3C
CH3
H3C
squalene epossidasi
CH3
CH3
H3C
H3C
ALLILAMMINE
CH3
CH3
CH3
CH3
squalene
CH3
CH3
H3C
HO
H3C
CH3
9
8
14
CH3
CH3
H3C
lanosterolo
CH3
CH3
14 α- demetilasi
CYP450
AZOLI
4 CH3
CH3
CH3
CH3
1
squalene epossido
CH3
O
CH3
CH3
∆14-reduttasi
HO
H3C
MORFOLINE
CH3
CH2
H3C
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
9
8
HO
H3C
CH3
∆8,∆9-isomerasi
MORFOLINE
CH3
ergosterolo
HO
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FARMACI ANTIFUNGINI ATTIVI SULL’ERGOSTEROLO DI
MEMBRANA
Antibiotici polienici
Lattoni macrociclici con regione idrofilica e lipofilica distinte
Prodotti principalmente da specie del genere Streptomyces
MECCANISMO DI AZIONE: si inseriscono nelle membrane alterandone la funzionalità
RESISTENZA: Rara: sostituzione del bersaglio
OH
TOSSICITA’: fortemente
OH
H3C
O
OH
nefrotossico
HO
CH3
O
OH
OH
HO
OH
O
COOH
H3C
O
O
NISTATINA
H3C
HO
OH
O
CH3
OH
NH2
OH
OH
OH
O
OH
OH
HO
OH
O
COOH
H3C
O
O
AMFOTERICINA B
OH
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NH2
CH3
CH3
OH
Nistatina
OH
H3C
HO
OH
O
CH3
OH
O
OH
OH
HO
OH
O
COOH
H3C
O
O
NISTATINA
OH
NH2
CH3
OH
Isolato nel 1951 da Streptomyces noursei
macrolide 4 doppi legami coniugati
uso topico nelle candidosi
somministrazione cutanea, vaginale, orale
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Amfotericina B
OH
H3C
HO
OH
O
CH3
OH
O
OH
OH
HO
OH
O
COOH
H3C
O
O
AMFOTERICINA B
OH
Isolato nel 1956 da
S. nodosus
NH2
CH3
OH
macrolide eptaenico
farmaco di scelta per molte infezioni fungine potenzialmente mortali (aspergillus,
candida e miceti sporigeni)
non attraversa la B.E.E.
somministrazione ev
tossicità renale, anemia ipocromica (riduzione della sintesi dell’eritropoietina)
Somministrazione:complessi con deossicolato; nuove formulazioni lipidiche per
infusione: Ambisone (liposomi), Amphotec (colesteril solfato) e Abelcet (complesso
lipidico con dimiristoilfosfatidil colina e dimiristoilfosfatidil glicerolo)
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INIBITORI DELLA SINTESI DELL’ERGOSTEROLO
Antifungini azolici
R1
R2
R1
N
N3
R
N
R2
R
IMIDAZOLI
N4
applicazioni topiche (dermatofiti, candida)
trattamento di infezioni sistemiche (os, e.v.)
rapido metabolismo di primo passaggio
N
TRIAZOLI
14
14α
α-demetilasi
O2, NADPH
HO
HO
∆ −diene
Lanosterolo
meccanismo d’azione:
inibizione dell’enzima
14 α- demetilasi
8,14
funghi
mammiferi
14
HO
HO
Ergosterolo
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Colesterolo
lanosterolo
O
X
H
3
14
Fe
Eme della 14α- demetilasi del CYP450
S
binding
binding
R
N
N
III
X
R1
binding
Fe
Cys
S
X= CH, imidazoli
X= N, triazoli
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Relazione struttura-attività degli antifungini azolici
OH
N
N
F
N
N
N
N
F
Fluconazolo
N
N
Me
OH 4
N 1 2
3
F
F
O
N
N3
N
R2
N 1 2
F
O
N
3
4
Me
O
N
N
R
F
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N
1
N
2
3
F
R
4
R1 O
F
R1 = H, CH3
R2 = H, OH
Relazione struttura-attività degli antifungini azolici
ca. 170 °
CH3
R
13
14
CH3
Lanosterolo
F
ca. 172°
CH3
4
F
4
ca. 137 °
CH3
3
H
2
O
F
1
4
ca.166 °
CH3 O
3
N3
H
H
2
O
3
N
H
R
F
2
F
CH2
Tr
O
F
CH2
Tr
1
(Tr = 1,2,4-triazolo)
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CH2
Tr
1
O
N
R
Resistenza agli azoli
Alterazione del bersaglio (mutazioni nel gene che
codifica per la 14 α- demetilasi)
Iperproduzione di 14 α- demetilasi
Presenza di pompe di efflusso
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Farmaci antifungini imidazolici
Cl
Cl
Cl
Ar
O
MICONAZOLO
Cl
Ar =
DAKTARIN
®
N
Cl
N
®
PEVARYL
ECONAZOLO
COCH3
N
N
Cl
Cl
N
N
O
Cl
O
O
N
N
CLOTRIMAZOLO
CANESTEN
KETOCONAZOLO
NIZORAL®
®
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- primo imidazolico per os
- Interferenza con il
metabolismo steroideo
- Epatotossico
Farmaci antifungini triazolici
Cl
N
N
N
Itraconazolo
N
O
Cl
N
O
N
N
CHCH2CH3
O
N
O
CH3
N
OH
N
N
N
CH2
C
CH2
F
H3C
N
N
HO
N
N
N
F
N
F
F
F
Fluconazolo
Voriconazolo
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N
Itraconazolo
O
N
Cl
N
N
N
N
N
O
N
N
N
O
CHCH2CH3
O
O
O
O
N
O
Cl
CH3
N
N
KETOCONAZOLO
Itraconazolo (Sporanox®)
os (cps, soluzione non bioequivalente) – ev
metabolismo epatico (idrossiitraconazolo)
t1/2 = 30-40 h – dosi di carico per micosi profonde
indicazioni: candidosi orofaringee ed esofagee (soluzione),
blastomicosi e istoplasmosi non minaccianti la vita, alcune forme
di aspergillosi, onicomicosi (terapia intermittente)
teratogeno ed epatotossico – interazioni tra farmaci
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CH3
Fluconazolo
OH
N
N
N
CH2
C
CH2
N
N
N
F
F
Fluconazolo (Diflucan®)
os-ev (stessa biodisponibilità)
eliminazione renale › 90%
t1/2 = 25-30 h
rapida distribuzione nei fluidi corporei; conc.nel liquor 50-90% rispetto alle
plasmatiche
indicazioni: candidosi mucocutanea e disseminata, meningiti criptococciche e
da coccidoides in paz. HIV (farmaco di scelta)
minore tossicità epatica – teratogeno
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Voriconazolo
N
OH
N
F
H3C
N
HO
N
N
N
CH2
C
N
N
N
N
F
CH2
F
N
F
Fluconazolo
F
Maggiore attività, spettro più ampio del fluconazolo
Os (cpr con lattosio, sospensione) - ev
biodisp. orale 96%
t1/2=6 h
aspergillosi invasiva e candidosi gravi e invasive resistenti al fluconazolo in
paz. immunocompromessi
raramente epatotossico – teratogeno
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INIBITORI DELLA SINTESI DELL’ERGOSTEROLO
Allilammine e altri inibitori della squalene epossidasi
stesso meccanismo d’azione
attivi contro i dermatofiti (tinea, onicomicosi)
minimi effetti indesiderati (alterazione sensibilità gustativa, disturbi G.I., raramente epatiti e rash)
la butenafina è attiva anche contro infezioni superficiali di C. albicans
CH3
CH3
N
N
CH3
H3C
CH3
Naftifina
Terbinafina (DASKIL,LAMISIL)
uso topico
uso topico, orale
(1°scelta onicomicosi)
t1/2=12 h
CH3
CH3
CH3
CH3
N
CH3
O
N
S
Butenafina
Tolnaftato
uso topico
uso topico
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CH3
INIBITORI DELLA SINTESI DELL’ERGOSTEROLO
Morfoline
•Meccanismo di azione
Inibizione della ∆ 14 reduttasi e ∆8∆9 –Isomerasi
•Usi terapeutici
Trattamento delle infezione
dermofitiche (Tinea pedis, T.
inguinalis, Candidosi)
•Somministrazione
Topica
CH3
H3C
CH3
O
N
CH3
H3C
AMOROLFINA
(Locetar®)
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CH3
FARMACI ANTIFUNGINI NON ATTIVI SULL’ERGOSTEROLO DI MEMBRANA
Flucitosina
NH2
F
Usi terapeutici: candidiasi e meningite da
N
Cryptococcus
NH
t1/2 = 4h
O
Flucitosina
80% eliminata immodificata nelle urine
Citosina
deamminasi
fungina
Resistenza (perdita permeasi necessaria
per il trasporto o diminuzione attività citosina
O
F
O
deaminasi). Si somministra con Amfotericina
F
NH
B
NH
Effetti indesiderati: depressione del
midollo osseo, rash cutanei, nausea, vomito,
diarrea, grave enterocolite
NH
O
O
HO P O
N
O
OH
5-FU
OH
5-FdUMP
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O
FARMACI ANTIFUNGINI NON ATTIVI SULL’ERGOSTEROLO DI MEMBRANA
Griseofulvina
OCH3
O H3C
O
O
H3CO
Cl
H3CO
GRISEOFULVINA
prodotta dal Penicillum griseofulvum
via di somministrazione orale e non topica
USI TERAPEUTICI: dermatomicosi (unghie, pelle, capelli e barba)
t1/2 = 24h
MECCANISMO DI AZIONE: interferisce con l’apparato microtubulare
rari effetti indesiderati (mal di testa, disturbi a livello del tratto G.I., epatotossicità)
formulazione per uso pediatrico (tinea capitis)
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FARMACI ANTIFUNGINI CHE AGISCONO SULLA PARETE CELLULARE
Echinocandine
- prodotti naturali dalla fermentazione dei funghi (1970)
- peptidi ciclici con lunghe catene laterali lipofiliche
MECCANISMO DI AZIONE: inibiscono l’enzima β-1,3-glucano sintetasi
- attivi su Candida e Aspergillus
H2N
NH
O
OH
O
N
H
HO
O
OH
O
HO
H2N
Caspofungina (CANCIDAS®)
CH3
HN
N
CH3
NH
O
NH
approvata per candidosi esofagea, candidosi
CH3
N
O
fortemente invasiva, aspergillosi invasiva che non
NH
HO
OH
risponde ai farmaci approvati
via di somministrazione ev
t1/2=9-11h. Scarsi effetti collaterali
OH
O
HO
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CH3
AGENTI ANTIMICOTICI SPERIMENTALI
Nikkomicine
- nucleoside pirimidinico unito ad una corta catena peptidica
- inibizione della chitin sintetasi del fungo con rottura osmotica della cellula
fungina
- usi terapeutici: coccidiomicosi, blastomicosi, istoplasmosi (endemici)
- azione sinergica in associazione con altri farmaci vs Candida
- formulazioni os/ev per trials coccidiomicosi
Nikkomicina Z
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