MACROLIDI
Macrolattoni a 12-16 termini a cui sono legati amminozuccheri e zuccheri.
Sono prodotti da Streptomyces
CH3
O
8
H3C
H3C
OR1
CH3
HO
O
O
CH3
N
RO
CH3
Desosammina
HO
13 3
H3C
H5C2
O
1
CH3
H
CH3
O
OCH3
O
CH3
O
OH
CH3
ERITRONOLIDE
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Cladinosio
MECCANISMO DI AZIONE DEI MACROLIDI
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MECCANISMO DI AZIONE
Si lega alla Subunità 50S
Inibisce il trasferimento del t-RNA da un sito all’altro del ribosoma
Formazione di legami idrogeno tra gli ossigeni degli zuccheri e l’azoto
dell’adenina dell’RNA ribosomiale nei complessi macrolide-ribosoma
Un lato dell’anello lattonico di questi antibiotici è idrofobico, mentre
l’altro è idrofilo. Tutti questi macrolidi si legano al ribosoma con il
lato idrofobico del loro anello lattonico rivolto verso la zona idrofoba
del ribosoma creando molti legami di Van der Waals, mentre il lato
idrofilo è esposto alla soluzione
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SPETTRO D’AZIONE
Buona attività sui Gram + (stafilococchi, streptococchi, Clostridium)
Sui Gram – azione limitata (Neisseria, H. influenzae, L. pneumophila, B.
pertussis, Campylobacter)
Attivi su Chlamydia, Mycoplasma, MAC, Rickettsia (ridotta attività)
AZIONE BATTERIOSTATICA
RESISTENZA
Ridotta Affinità del Bersaglio da parte delle proteine ribosomiali della
subunità 50 S
Efflusso: sistemi multidrug (Gram +)
Alterazione del bersaglio: metilasi plasmidica o da trasposoni capace di
metilare due residui di adenina dell’RNA ribosomiale 23 S. Codificate da
erm A, B, C (Fenotipo MLSB)
Idrolisi mediata da esterasiLez(Enterobacteriaceae)
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ERITROMICINA
CH3
O
H3C
OH
H3C
CH3
HO
O
O
CH3
N
HO
CH3
ERITROMICINA
Da Streptomyces erythreus
HO
H3C
H5C2
CH3
H
O
CH3
O
OCH3
O
CH3
O
OH
CH3
SOMMINISTRAZIONE: l’eritromicina base è acido labile. Per i.m.
(sconsigliata) o i.v. è poco solubile in acqua
Si somministra per o.s. come stearato, estolato o come etilsuccinato
oppure come compresse gastroresistenti
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Eritromicina stearato
Eritromicina estolato
Eritromicina etilsuccinato
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DISTRIBUZIONE TISSUTALE: elevata soprattutto a livello polmonare
t1/2 = 1.5-2.5 h
METABOLISMO e ELIMINAZIONE: demetilazione ed ossidazione della
funzione aminica terziaria formando nitrosoalcani
Eliminazione prevalentemente biliare
IMPIEGO TERAPEUTICO
Infezioni sostenute da streptococchi resistenti ai β-lattamici e alle
tetracicline
È un farmaco di scelta per le infezioni da Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia (anche in gravidanza) e Bordetella pertussis
EFFETTI COLLATERALI
L’eritromicina è generalmente ben tollerata
L’eritromicina estolato può causare epatite colestatica
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CLARITROMICINA (Biaxin®)
CH3
O
H3C
OCH3
H3C
6
HO
CH3
O
O
CH3
N
HO
CH3
HO
H3C
H5C2
CH3
H
O
CH3
OCH3
O
O
CH3
O
OH
CH3
Rispetto all’eritromicina presenta l’OH in 6 metilato:
Maggiore stabilità agli acidi
Maggiore attività su Gram positivi
Maggiore penetrazione cellulare
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SPETTRO D’AZIONE
Maggiore attività su stafilococchi, streptococchi
Minore attività su Neisseria e H. influenzae
Attivo su H. pylori
Buona attività su M. avium intracellulare, M. leprae e alcuni protozoi
(Plasmodium)
SOMMINISTRAZIONE
Ben assorbita per o.s.
DISTRIBUZIONE TISSUTALE elevata in tutti i distretti
t1/2 = 3-7 h
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
14-idrossiclaritromicina (principale metabolita, più potente della
claritromicina)
La claritromicina subisce anche N-demetilazione ossidativa
Eliminazione renale
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IMPIEGO TERAPEUTICO
Infezioni sostenute da stafilococchi e streptococchi resistenti ai βlattamici e alle tetracicline
È un farmaco di scelta per le infezioni da Helicobacter pylori (in
associazine con amoxicillina e lansoprazolo), Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia, MAC (rifabutina + etambutolo + claritromicina)
EFFETTI COLLATERALI
La Claritromicina è generalmente ben tollerata
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AZITROMICINA (Zitromax®)
CH3
H3C
N
H3C
10
H3C
OH
CH3
HO
O
O
CH3
N
HO
CH3
HO
H3C
H5C2
CH3
H
O
CH3
OCH3
O
O
CH3
O
OH
CH3
Macrolattone a 15 atomi di semisintesi
Rispetto all’eritromicina, il C=O in 9 è stato sostituito con il gruppo:
H3C
NH
Maggiore stabilità agli acidi
Maggiore attività su Gram negativi
Maggiore penetrazione cellulare
CH2
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SPETTRO D’AZIONE
Rispetto all’eritromicina minore attività su Gram +
Maggiore attività su H. influenzae e Capmpylobacter spp
Elevata attività su, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, L.
pneumophila, N. gonorrhoeae, Clamydia
Attiva su M. avium intracellulare
IMPIEGO TERAPEUTICO
Infezioni delle basse e alte vie respiratorie sostenute da Moraxella
catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila,
Otiti medie
Uretriti non gonococciche anche in gravidanza (da Chlamydia trachomatis)
Enteriti da Capmpylobacter spp
Infezioni da M. avium intracellulare (con rifabutina, Zitromax Avium®)
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SOMMINISTRAZIONE
Ben assorbita per o.s. Disponibile anche per i.v.
DISTRIBUZIONE TISSUTALE è la più alta tra tutti i macrolidi
t1/2 = 40-68 h
METABOLISMO ED ELIMINAZIONE
Ridotta metabolizzazione: N- e O-demetilazione, idrossilazione della
desosamina e dell'anello agliconico
Eliminazione principalmente biliare
EFFETTI COLLATERALI
L’Azitromicina è generalmente ben tollerata
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SPIRAMICINA (ROVAMICINA®)
Micamirosio
Micarosio
Isolata da Streptomyces ambofaciens
Macrolide a 16 atomi il cui ciclo è caratterizzato dalla presenza di due
doppi legami coniugati e da un sostituente aldeidico in posizione 6; il
macrociclo è legato in posizione 5 ad un disaccaride formato da un
aminozucchero e da uno zucchero neutro.
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MECCANISMO DI AZIONE
Come eritromicina ma con maggiore formazione di legami di idrogeno sul
ribosoma per la presenza della furosamina
SPETTRO D’AZIONE
Come eritromicina ma possiede MIC più elevate
Impiegata negli ascessi dentali e nella toxoplasmosi su donne in
gravidanza
SOMMINISTRAZIONE
Ben assorbita per o.s. come compresse
DISTRIBUZIONE TISSUTALE maggiore della eritromicina
t1/2 = 4.5 h
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CHETOLIDI
N
N
N
CH3
O
NH
H3C
OCH3
H3C
CH3
N
O
N
RO
O
O
CH3
CH3
O
H3C
H 5 C2
O
CH3
O
CH3
O
TELITROMICINA (KETEK®, 2001)
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CORRELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA’
GRUPPO IN C-11-C-12
•Aumento dell’attività di legame sui ribosomi
•Aumento della potenza antibatterica
•Superamento della resistenza da metilasi MLSB e da efflusso
•Migliore penetrazione intracellulare
•Miglioramento della farmacocinetica
•Migliore tollerabilità
FUNZIONE 3-CHETO
•Stabilità in ambiente acido
•Superamento della resistenza da metilasi MLSB
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SPETTRO D’AZIONE
MIC più basse rispetto ai macrolidi
Spettro paragonabile a quello dei macrolidi
Elevata attività su, Stafilococchi, Streptococchi, Haemophilus
Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila,
Clamydia
Attiva su ceppi di S. pneumoniae erm-positivi ma non di S. aureus e
S. pyogenes erm-positivi
IMPIEGO TERAPEUTICO
Infezioni delle vie respiratorie:
Esacerbazione acute della bronchite cronica
Sinusite batterica acuta
Polmonite acquisita in comunità (S. pneumoniae MDR)
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SOMMINISTRAZIONE
Unicamente per o.s.
DISTRIBUZIONE TISSUTALE
Elevata. Buona penetrazione endocellulare
t1/2 = 10 h (unica dose giornaliera)
METABOLISMO
Circa il 37% della Telitromicina viene metabolizzata nel fegato
mentre il 13% viene eliminato con le urine in forma immodificata
EFFETTI COLLATERALI
La Telitromicina è generalmente ben tollerata (possibile colite
pseudomembranosa,raramente nausea e vomito)
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