Lezione farmaci Park.. - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Approcci terapeutici per il
trattamento del Morbo di Parkinson
Malattia di Parkinson
Malattia di Parkinson ‘idiopatica’:
Quadro Clinico:
– Esordio insidioso
– Decorso cronico progressivo
– Combinazione di:
bradicinesia, rigidità
muscolare, tremore a riposo,
compromissione dell’equilibrio
– Altri segni:
James Parkinson (1817)
“An Essay on the Shaking Palsy”
alterazioni posturali e sintomi
non motori
Oltre la SNpc la malattia colpisce anche altre strutture (es. tronco encefalico,
ippocampo e corteccia cerebrale) – probabilmente alla base di manifestazioni
non motorie (disturbi del sonno, depressione, ipotensione, compromissione
mnesica), trattate non tanto bene rispetto a m. motorie
Se non curato, il Parkinson progredisce in 5-10 anni fino ad uno stato di
acinesia rigida in cui il paziente e’ incapace di avere cura di se’ (morte spesso
per polmonite ab ingestis o embolia polmonare)
L’eziologia della patologia è ancora sconosciuta.
Fattori
genetici
Fattori
ambientali
Invecchiamento
del SNC
Neurodegenerazione
Teoria dei Radicali Liberi
Traumi
Genetic Parkinsonisms (10-15%)
PARK1:
PARK2:
PARK3:
PARK4:
PARK5:
PARK6:
PARK7:
PARK8:
PARK9:
PARK10:
PARK11:
PARK12:
PARK13:
PARK14:
PARK15:
AD
AR
AD, 2p13
AD Iowa kindred
AD?
AR
AR
AD
AR
non-Mendelian, 1p32
AD
non-Mendelian, Xq
non-Mendelian
AR
AR
α-synuclein (mut.)
parkin
α-synuclein (gene dupl./tripl.)
UCH-L1
PINK1
DJ-1
LRRK2, dardarin
ATP13A2
GIGYF2
OMI/HtrA2
PLA2G6
FBXO7
Lesage and Brice, Human Molecular Genetics 2009
Meccanismi patogenetici convergenti
Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)
MPTP
In 1976 a graduate student, Barry Kidston, incorrectly synthesized the
opioid MPPP and injected the product. He began displaying classic
parkinsonian symptoms within 3 days. Two years later, he died from a
cocaine overdose and autopsy showed characteristic loss of DA
neurons in the substantia nigra.
MPTP
MPPP
MPTP
•
In 1976 a graduate student, Barry Kidston, incorrectly synthesized the
opioid MPPP and injected the product. He began displaying classic
parkinsonian symptoms within 3 days. Two years later, he died from a
cocaine overdose and autopsy showed characteristic loss of DA
neurons in the substantia nigra
• In 1982, MPPP was manufactured illicitly in Santa Clara County, CA
and distributed as a synthetic heroin. Soon after, a surge of clinical
cases began to appear, some as young as 19 years old, displaying
idiopathic, end-stage parkinsonian symptoms. These cases were
ultimately linked to use of MPPP batches tainted with a byproduct of
MPTP.
Langston, J. W.; Palfreman, J. (May 1995). The Case of the Frozen Addicts.
MPTP – Real People
Mice were intoxicated with MPTP and tissues were immunostained for TH. (a)
Illustration of the effect of MPTP on TH immunostaining in both the mouse SNpc and
striatum at 7 d after injection. In a saline-injected control, there is a dense TH-positive
network of cell bodies and fibers in the SNpc and terminals in the striatum. After the
MPTP injections, there is a dramatic reduction in TH immunoreactivity at the levels of
the SNpc and the striatum. Ventral midbrain sections are counterstained with Nissl
(blue) for anatomical reference. Panel (b) shows the loss of SNpc neurons in MPTPdosed mice counted by stereology, and panel (c) shows the loss of striatal fibers in
MPTP-dosed mice assessed by optical density
Nature Protocols 2, 141 - 151 (2007)
http://www.swmed.edu/stars/images/neurodisslides/Slide26.JPG
PET Scan Reveals Loss of
Dopamine Receptors in the Brain
Injecting patients with
18F-dopamine allows
quantification of
dopaminergic
receptors in the brain.
PD patients have a
great diminishment of
receptors in the brain
(as a results of DA
neuron death).
PD Brain
http://www.swmed.edu/stars/images/neurodisslides/Slide29.JPG
Parkinson’s Disease.: Lewy body (LB)
Distribuzione dei recettori dopaminergici
D1
- striato
- neocorteccia
D5
- ippocampo
- ipotalamo
Recettori della famiglia D1
(“eccitatori”)
D2
D3
D4
- striato
- tubercolo olf.
- SNpc
- accumbens n.
- midollo
- pituitaria
- ipotalamo
- cervello centrale
- corteccia frontale
Recettori della famiglia D2
(“inibitori”)
Strategie Terapeutiche
Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 20
Strategie Terapeutiche
Strategie Terapeutiche
TERAPIA SINTOMATOLOGICA
TERAPIA NEUROPROTETTIVA (selegilina e rasagilina; pramipexolo e ropinirolo)
TERAPIA CHIRURGICA (anziani con effetti collaterali importanti da levodopa)
TERAPIA CON CELLULE STAMINALI (che differenziano in cellule dopaminergiche)
TERAPIA GENICA (vettori lentivirali esprimenti GAD, DD o neurturina)
ALTRI PRESIDI TERAPEUTICI (terapia dietetica, esercizio fisico, psicoterapia)
Farmaci antiparkinson: CLASSIFICAZIONE
1. Farmaci Dopaminergici
1.1 Agonisti del recettore della dopamina
1.2 Levodopa
1.3 Inibitori della monoaminossidasi B (MAO-B)
1.4 Inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT)
1.5 Amantadina
2. Antagonisti Muscarinici o Farmaci Anticolinergici
I farmaci migliorano la sintomatologia e la qualita’ della vita nella malattia di
Parkinson idiopatica, ma vi e’ limitata evidenza che contrastino la
sottostante degenerazione neuronale
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
Profarmaco rapidamente assorbito da tratto G.I.
(picco ematico tra 0.5 e 2 h) – emivita 1-3 h
Assorbimento influenzato da velocita’ di
svuotamento dello stomaco, pH gastrico, cibo
Giunta nel cervello, la L-dopa viene captata dalle terminazioni dopaminergiche dove, per
azione di uno specifico carrier per gli amminoacidi aromatici, penetra nei neuroni e viene
trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi.
H
COOH
NH2
NH2
L-DOPA
decarbossilasi
OH
HO
L-DOPA
OH
HO
dopamina
Carbidopa
Benserazide
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
Profarmaco rapidamente assorbito da tratto G.I.
(picco ematico tra 0.5 e 2 h) – emivita 1-3 h
Assorbimento influenzato da velocita’ di
svuotamento dello stomaco, pH gastrico, cibo
La L-DOPA non arresta la progressione della malattia, ma suo utilizzo riduce
la percentuale di mortalita’
Percentage of patients with severe disability or death during
clinical follow-up
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
Profarmaco rapidamente assorbito da tratto G.I.
(picco ematico tra 0.5 e 2 h) – emivita 1-3 h
Assorbimento influenzato da velocita’ di
svuotamento dello stomaco, pH gastrico, cibo
La L-DOPA non arresta la progressione della malattia, ma suo utilizzo riduce
la percentuale di mortalita’
I migliori risultati con L-DOPA si hanno nei primi anni (3-4) di terapia
(miglioramento tremore, rigidita’ e bradicinesia puo’ essere completo) –
sistema dopaminergico conserva capacita’ di immagazzinare e rilasciare DA
Col tempo lo stato motorio del paziente puo’ fluttuare drammaticamente con
ciascuna dose di L-DOPA (probabilmente coinvolti perdita terminali
dopaminergici, adattamento sinaptico alle variazioni dei livelli di L-DOPA,
alterazioni recettori DA e NMDA striatali)
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
La limitazione principale del trattamento con L-DOPA e’ lo sviluppo di
discinesie e fluttuazioni motorie (specialmente dopo >4-5 anni di trattamento)
• Sviluppo strettamente correlato a dose ma variano ampiamente da paziente
a paziente
• Coreoatetosi facciale e delle estremita’ distali + comuni
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
La limitazione principale del trattamento con L-DOPA e’ lo sviluppo di
discinesie e fluttuazioni motorie (specialmente dopo >4-5 anni di trattamento)
Wearing-off
Fluttuazioni nella risposta clinica correlate ai ritmi di assunzione di L-DOPA. La
durata dei benefici sintomatici dopo ciascuna dose puo’ essere ridotta; la
motilita’ e’ migliorata per 1-2 h, ma rigidita’ e acinesia si manifestano
prontamente al termine dell’intervallo di copertura terapeutica
On-off
Fluttuazioni motorie (non correlate con i ritmi di somministrazione di L-DOPA)
dovute al rapido alternarsi di periodi “on” (miglioramento mobilita’, spesso
associato a discinesie) e periodi “off” (in cui la terapia non ha effetto; acinesia)
– piu’ frequente negli stadi avanzati di malattia
Risposta alla L-DOPA e progressione di malattia
• Risposta di lunga
durata
• Bassa incidenza di
discinesie
• Risposta di breve durata
• Elevata incidenza di
discinesie
• Risposta di durata
molto breve
• “On”-quasi sempre
associato a discinesie
“Drug holidays” (3-21 giorni) non efficace nel controllo fenomeni on-off
(beneficio contro effetti collaterali neurologici e comportamentali)
Trattare fenomeni on-off con riduzione dosaggio L-DOPA e aggiungendo
inibitore di MAO-B o di COMT; in alternativa, agonisti dopaminergici
As the Disease Progresses,
the Therapeutic Window Narrows*
Symptoms and side effects occur as the levodopa therapeutic window diminishes*
Plasma Levodopa Concentrations
Smooth, extended response
Absent or infrequent dyskinesia
Diminished duration
Increased incidence
Shorter, unpredictable response
“On” time with increased dyskinesia
of dyskinesia
Adapted from: Stocchi F, et al. Eur Neurol, 1996.
Risposta alla L-DOPA e progressione di malattia
Probabilmente coinvolti processi degenerativi/adattativi a carico dei terminali
dopaminergci
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
La limitazione principale del trattamento con L-DOPA e’ lo sviluppo di
discinesie e fluttuazioni motorie (specialmente dopo >4-5 anni di trattamento)
Aumento dose/frequenza somministrazione puo’ migliorare temporaneamente il
quadro sintomatologico, ma spesso porta alla comparsa di discinesie
Discinesie e fluttuazioni motorie probabilmente associate a:
• progressione degenerazione neuroni dopaminergici (L-DOPA coinvolta?)
• stimolazione pulsatile dei recettori DA (legata
intermittente di L-DOPA); anche dose L-DOPA
a
somministrazione
Quando i livelli di L-DOPA sono mantenuti costanti attraverso infusone e.v., le
discinesie e le fluttuazioni sono molto ridotte e il miglioramento clinico e’
mantenuto per alcuni giorni dopo ritorno a L-DOPA per os
Anche somministrazione L-DOPA per via intraduodenale puo’ essere utile
Duodopa®
Gel intestinale contenente L-DOPA/carbidopa
(20mg/5mg in 1 ml)
Trattamento del morbo di Parkinson in stadio
avanzato rispondente a levodopa, con gravi
fluttuazioni motorie e iper/discinesia, quando le
combinazioni
disponibili
di
medicinali
antiparkinsoniani
non
hanno
dato
risultati
soddisfacenti.
È richiesto un esito positivo del test della risposta
clinica a Duodopa, somministrata attraverso un
sondino
naso-duodenale
provvisorio,
prima
dell’inserimento di un sondino permanente.
LEVODOPA
l-3,4-diidrossifenilalanina
Formulazioni di L-DOPA a rilascio modificato forniscono un apporto piu’
continuo del farmaco ai neuroni; spesso preferite dai pazienti con sintomi da
lievi a moderati che non sono andati incontro a discinesie da L-DOPA
(formulazioni convenzionali) – attenzione a differente biodisponibilita’
Effetti collaterali:
Interazioni:
wearing off; on-off
Vit. B6 – aumenta metabolismo L-DOPA extracerebrale
discinesie
MAO-I non selettivi – crisi ipertensive
turbe psichiche (+ frequenti se L-DOPA associata a carbidopa)
Sedazione, sonno ad esordio improvviso
nausea, vomito, anoressia (ridotti se L-DOPA frazionata o somm. durante pasti;
meno frequenti se L-DOPA associata a carbidopa)
ipotensione ortostatica (ipertensione se dosi elevate o somministrata con MAO-I
non specifici, simpaticomimetici)
aritmie (meno frequenti se L-DOPA associata a carbidopa)
midriasi (puo’ indurre glaucoma acuto)
colorazione rossastra delle urine e di altri fluidi corporei
Antipsicotici atipici (clozapina, quetiapina) in caso di allucinazioni e confusioni – no
antipsicotici convenzionali (fenotiazione)
L-DOPA (precursore di melanina) da evitare in pazienti con storia di melanoma o lesioni
cutanee sospette
AGONISTI DOPAMINERGICI
Stimolano i recettori per la dopamina senza alcun intervento sui neuroni della
sostanza nera. Sono attivi su D1, D2 e D3 con diverso gradi di selettivita’
• bromocriptina
• pergolide
• apomorfina
• ropinirolo
• pramipexolo
Derivati dell’ERGOT
(Segale Cornuta)
Rispetto ai derivati dell’Ergot, i nuovi
agenti (+ selettivi) hanno maggiore
tollerabilita’ (ridotti disturbi G.I.) e
velocita’ di titolazione (settimane vs mesi)
• rotigotina
Nessuna bioattivazione; nessuna interaz. con AA per trasporto
Efficacia indipendente da degenerazione neuroni dopaminergici
Suggerito effetto neuroprotettivo
In genere durata d’azione superiore a L-DOPA (8-24 h vs 6-8 h) – utili
per gestire fluttuazioni motorie e per prevenire complicanze motorie
dopamina
Apomorfina
Bromocriptina
AGONISTI DOPAMINERGICI
Stimolano i recettori per la dopamina senza alcun intervento sui neuroni della
sostanza nera. Sono attivi su D1, D2 e D3 con diverso gradi di selettivita’
• bromocriptina
• pergolide
• apomorfina
• ropinirolo
• pramipexolo
Derivati dell’ERGOT
(Segale Cornuta)
Fibrosi pleuropolmonare,
pericardica
e
retroperitoneale
Rispetto ai derivati dell’Ergot, i nuovi
agenti (+ selettivi) hanno maggiore
tollerabilita’ (ridotti disturbi G.I.) e
velocita’ di titolazione (settimane vs mesi)
• rotigotine
Possono causare nausea, dispepsia, sonnolenza, sonno improvviso,
affaticamento; effetti neuropsichiatrici e stato confusionale (+
frequenti rispetto a L-DOPA)
Possono causare edema arti inferiori dose-dipendente
Controindicati in pazienti con malattie mentali, infarto miocardio o
ulcera peptica
AGONISTI DOPAMINERGICI
“Pathological gambling (PG) and other Impulse Control Disorders (ICDs),
such as hypersexuality, compulsive eating and buying, are often reported in
Parkinson's disease (PD). The prevalence of PG is 2.2%–7% in treated PD
patients, which is higher than the background population rate. As other non
motor symptoms in PD, PG is frequently under-reported by patients and
caregivers and may be under-recognized by the treating physicians.
Factors associated with PG include male sex, younger age or younger age
at PD onset, personal or family history of substance abuse or ICD, a
personality profile characterized by impulsiveness, and treatment with
dopamine agonists (DA) more than with levodopa (l-dopa). The DA effect
seems to be a class effect and not specific for any DA”
From Parkinsonism Relat Disord. 2013 Mar 11
AGONISTI DOPAMINERGICI
Pergolide
Recentemente associata a degenerazione fibrotica delle valvole cardiache
Apomorfina
Iniezione s.c. o infusione continua; effetti dopo 10 min fino a 2 h – utilizzata come
rescue terapy nel trattamento degli episodi “off”, ma solo come seconda scelta –
profondamente
emetogenica
(necessaria
terapia
antiemetica
–
es.
con
domperidone – prima e dopo), puo’ allungare il QT, puo’ portare allucinazioni; alti
dosaggi portano a depressione respiratoria (antagonizzata con naloxone)
Ropinirolo e pramipexolo
Somministrati per os; forse dotati di effetti neuroprotettivi
Rotigotina
Disponibile solo come cerotto transdermico – assicura un apporto piu’ continuo del
farmaco
INIBITORI DELLE COMT
ENTACAPONE e TOLCAPONE
L’entacapone e il tolcapone prevengono la degradazione periferica della levodopa e
aumentano la quantità di farmaco che raggiunge il cervello
Entrambi in grado di ridurre wearing off in pazienti trattati con L-DOPA/carbidpoa
In presenza anche di MAOB-I, raddoppio di emivita della L-DOPA e aumento del 50% della risposta motoria
Il tolcapone provoca un’importante epatotossicita’
INIBITORI DELLE COMT
INIBITORI DELLE MAO
SELEGILINA
N,α-dimetil-N-(2-propinil)-feniletilamina
La Selegilina è un inibitore irreversibile della MAO-B (forma predominante nello
striato)
Puo’ essere usato anche con L-DOPA (non inibisce sua degradazione periferica)
L’inibizione del metabolismo della dopamina ritarda la formazione di radicali (effetto
neuroprotettivo, forse anche associato ad attivita’ antiapoptotica di
desmetilselegilina, un suo metabolita)
Effetti indesiderati: la selegilina può potenziare la discinesia, gli effetti collaterali
psichici e la nausea prodotta dalla levodopa, per cui può essere necessario ridurre
le dosi di quest'ultima.
Effetti indesiderati: la selegilina può indurre insonnia, stato confusionale e
allucinazioni (produzione metaboliti attivi amfetaminici)
Si usa l’enantiomero (R) e non il racemo della selegilina come inibitore selettivo delle
MAO B perché l’enantiomero (S) oltre ad essere poco attivo, viene metabolizzato a
(S)-AMFETAMINA che produce effetti collaterali di stimolazione del SNC.
Anche l’enantiomero (R) è metabolizzato a (R)-AMFETAMINA che però ha il
vantaggio di essere solo un debole stimolante del SNC.
CH3
N
CH
NH2
metabol.
CH3
(R)-SELEGILINA
CH3
(R)-AMFETAMINA
Disponibile anche come compresse orodispersibili e come cerotto transdermico –
riducono metabolismo epatico di I passaggio e limitano formazione di metaboliti
amfetaminici
RASAGILINA
La rasagilina, un potente inibitore irreversibile della MAO-B di seconda
generazione
HN
Lo studio ADAGIO (Attenuation of Desease progression with Azilect
GIven Once daily), ha provato che rasagilina è in grado di rallentare la
progressione della malattia, oltre a far fronte ai sintomi più gravi, con
grande semplicità di utilizzo (1 mg di farmaco, una sola volta al giorno) e
un’altissima tollerabilità.
Youdim et al. Nature Reviews Neuroscience 7, 295–309 (April 2006) | doi:10.1038/nrn1883
AMANTADINA
1-amino-triciclo[3,3,1,1]decano
Farmaco di marginale importanza, utilizzabile nelle forme lievi ed
iniziali o per aumentare gli effetti della levodopa nelle fasi tardive
della malattia – utilita’ di breve durata per sviluppo di tolleranza
Penetra bene
la BEE,
ha una leggera azione sia anticolinergica che
dopaminergica, e viene utilizzata specialmente in politerapia per ridurre tremore,
bradicinesia, rigidità.
L'amantadina aumenta la sintesi presinaptica e il rilascio della dopamina e ne
inibisce il re-uptake, migliorando le condizioni del paziente. È anche un debole
antagonista dei recettori NMDA dell'acido glutammico
AMANTADINA
1-amino-triciclo[3,3,1,1]decano
Ben assorbita da intestino, lunga emivita (10-15 h), escreta
immodificata (resistente alle MAO) dal rene
EFFETTI COLLATERALI
•EDEMA PERIFERICO
•SECCHEZZA DELLA BOCCA
•NERVOSISMO
•INSONNIA
•ALLUCINAZIONI
•CONVULSIONI (ALTE DOSI)
•LIVEDO RETICULARIS (VASOCOSTRIZIONE CUTANEA DA RILASCIO
LOCALE DI CATECOLAMINE)
• Aumento della sintesi di dopamina
Levodopa
Levodopa + Benserazide
Levodopa + Carbidopa
• Aumento del release di dopamina
Amantadina cloridrato
Selegilina
• Inibizione del re-uptake di dopamina
Amantadina cloridrato
• Inibizione del catabolismo di dopamina
Inibitori COMT (entacapone, tolcapone)
Inibitori MAO (selegilina,, rasagilina)
• Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)
Apomorfina
Bromocriptina
Pergolide
Pramipexolo
Ropinirolo
Rotigotina
Farmaci anticolinergici
Agiscono su recettori localizzati
all’interno del neostriato
NORMALE
= DA
PARKINSON
= Ach
TERAPIA CON
L-DOPA
NORMALE
= DA
PARKINSON
= Ach
TERAPIA CON
ANT.
MUSCARINICI
ACh
+
ANTICOLINERGICI
• INTERNEURONI
COLINERGICI
STRIATALI
ESERCITANO
UN
CONTROLLO
POSITIVO
SU
EFFERENZE GABAERGICHE DELLO
STRIATO.
+
• GLI ANTICOLINERGICI RIDUCONO IL
TONO COLINERGICO ECCITATORIO
DEGLI INTERNEURONI STRIATALI SU
EFFERENZE GABAERGICHE
• INIZIARE CON BASSE DOSI PER POI AUMENTARLE FINO A COMPARSA DI EFFETTO
TERAPEUTICO O COLLARETALI
• TUTTI HANNO ATTIVITA’ ANTIPARKINSONIANA RELATIVAMENTE MODESTA E SONO
USATI SOLO NEL TRATTAMENTO DEL PARKINSON PRECOCE O IN ASSOCIAZIONE
A TERAPIA DOPAMINERGICA
ANTICOLINERGICI
TRIESIFENIDILE
BENZATROPINA
PROCICLIDINA
DIFENIDRAMINA (anche anti-istaminico)
FARMACOCINETICA
LA MAGGIOR PARTE BEN ASSORBITI DA INTESTINO E VA INCONTRO A UN
ESTENSIVO METABOLIAMO EPATICO. LIPOFILI, PASSANO BEE. EMIVITE
VARIABILI.
EFFETTI COLLATERALI
SECCHEZZA DELLE FAUCI, CICLOPLEGIA, COSTIPAZIONE, RITENZIONE
IDRICA, DISTURBI DELLA MEMORIA, SEDAZIONE, CONFUSIONE MENTALE.
SCONSIGLIATI IN CASO DI GLAUCOMA
Classe
Meccanismo
d’azione
Indicazioni
LEVODOPA
Dopo aver passato la
barriera ematoencefalica
viene trasformata in
dopamina
Il farmaco più
più
efficace nel MdP
idiopatico; meno nei
parkinsonismi
DOPAMINODOPAMINO-AGONISTI
Stimolano direttamente i
recettori della dopamina
dei gangli basali.
Meno efficaci di LLDopa, ma anche
meno effetti
indesiderati. Bene in
associazione con LLDopa
Precoci:
Precoci: disturbi GI, ipotensione
ortostatica, turbe
neuropsichiatriche
Poi scompaiono.
INIBITORI DELLE
MAOMAO-B
↓ degradazione Dopa e
ne ↑ l’efficacia.
↓ fluttuazioni
motorie se associati
a LL-Dopa.
Rari (insonnia, ipotensione,
capogiri, disturgi GI)
Riequilibrano la
neurotrasmissione tra
Ach e Dopa nei nuclei
della base.
Efficacia discreta su
tremore e rigidità
rigidità.
Confusione mentale, ↓ memoria,
secchezza fauci, stipsi, disturbi
urinari.
AMANTADINA
Molteplice e non del
tutto caratterizzato
↑ efficacia di LLDopa
Incubi notturni, confusione
mentale, allucinazioni visive,
edema alle caviglie.
INIBITORI DELLE
COMT
Inibizione di enzimi che
metabolizzano la LL-Dopa
↑ efficacia di LLDopa
Diarrea, ↑ discinesie, ↑
transaminasi
ANTIANTI-COLINERGICI
Effetti indesiderati
Precoci:
Precoci: disturbi GI, ipotensione
ortostatica
Tardivi: fluttuazioni motorie, ononoff, wearingwearing-off,
off, compl
neuropsichiatriche
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento della malattia di Parkinson e’ solitamente evitato fino al momento in
cui i sintomi non influenzano la qualita’ della vita
Quando trattamento diventa indispensabile (e prima di terapia dopaminergica) puo’
essere utile testare efficacia di rasagilina, amantadina o farmaco antimuscarinico (in
pazienti giovani
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento della malattia di Parkinson e’ solitamente evitato fino al momento in
cui i sintomi non influenzano la qualita’ della vita
L-DOPA + inibitore DOPA decarbossilasi ampiamente utilizzati nel Parkinson
idiopatico (risposta in 70% pazienti trattati)
Crescente riluttanza verso l’impiego di L-DOPA nelle fasi precoci della malattia
La stimolazione dopaminergica intermittente causata da dosi orali di L-DOPA (breve
emivita) e, potenzialmente, lo stress ossidativo da metabolismo di L-DOPA possono
aumentare il rischio di discinesie e fluttuazioni nella risposta
Il rischio di discinesie e fluttuazioni nella risposta con L-DOPA in fase avanzata e’ ridotto
se durante stadi precoci utilizzato un farmaco alternativo (agonista dopaminergico) a LDOPA – per questo agonista dopaminergico preferito per trattamento iniziale,
specialmente nei pazienti + giovani
Nei pazienti anziani (>65 anni) o con disturbi cognitivi la L-DOPA preferita ad un agonista
dopaminergico a causa di una minore propensione a indurre stato confusionale e ipoten.
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento della malattia di Parkinson e’ solitamente evitato fino al momento in
cui i sintomi non influenzano la qualita’ della vita
L-DOPA + inibitore DOPA decarbossilasi ampiamente utilizzati nel Parkinson
idiopatico (risposta in 70% pazienti trattati)
Crescente riluttanza verso l’impiego di L-DOPA nelle fasi precoci della malattia
Complicazioni
motorie
(wearing-off,
on-off,
delayed
on,
no
on)
possono
manifestarsi anche all’inizio del trattamento con L-DOPA
Ridurre dosaggio L-DOPA e aggiungere un altro farmaco per mantenere + stabili le
concentrazioni plasmatiche di L-DOPA. Es.: L-DOPA/DDI + inibitore MAO-B o
entacapone; in alternativa, agonista dopaminergico
Una preparazione commerciale chiamata Stalevo consiste in un’associazione di LDOPA, carbidopa ed entacapone. L’impiego di questa formulazione semplifica il
regime di erogazione dei singoli farmaci e ha minori costi
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento della malattia di Parkinson e’ solitamente evitato fino al momento in
cui i sintomi non influenzano la qualita’ della vita
L-DOPA + inibitore DOPA decarbossilasi ampiamente utilizzati nel Parkinson
idiopatico (risposta in 70% pazienti trattati)
Crescente riluttanza verso l’impiego di L-DOPA nelle fasi precoci della malattia
Complicazioni
motorie
(wearing-off,
on-off,
delayed
on,
no
on)
possono
manifestarsi anche all’inizio del trattamento con L-DOPA
Ridurre dosaggio L-DOPA e aggiungere un altro farmaco per mantenere + stabili le
concentrazioni plasmatiche di L-DOPA. Es.: L-DOPA/DDI + inibitore MAO-B o
entacapone; in alternativa, agonista dopaminergico
L’infusione di gel di L-DOPA all’interno del digiuno mediante gastrostomia migliora
funzione motoria negli stadi tardivi della malattia
Durante il trattamento farmacologico del Parkinson puo’ essere necessario
controllare la sintomatologia indotta (es. ipotensione posturale, vomito, psicosi)
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento chirurgico e’ talvolta consigliato nella malattia di Parkinson in fase
avanzata e non adeguatamente controllato da approccio farmacologico –
talamotomia, pallidotomia, impianto di stimolatore cerebrale profondo (DBS)
Deep Brain Stimulation
Deep Brain Stimulation
Surgical procedure where a
electrical stimulator is implanted in
the chest and wires run under the
skin supply current to an electrode
implanted in the dysfunctional area.
For PD these electrodes are
implanted in targeted areas in the
brain that control movement.
Generally, these targets are the
subthalamic nucleus and globus
pallidus.
Alleviation of symptoms are
immediate on turning on the
stimulator and are reversible when
turned off.
Il paziente deve essere sano, non deve presentare nessuna altra patologia
importante, meglio se di età inferiore ai 60/65 anni.
Il paziente non deve mostrare, sostanzialmente, sintomi di depressione né
deterioramento cognitivo.
Il paziente deve essere motivato all'intervento. Le condizioni del candidato
ideale sono quelle tipiche della fase scompensata della malattia. Deve,
cioè, presentare essenzialmente lunghi periodi di “off“ (blocco motorio) e
brevi periodi di “on” (buona motilità). Questi brevi periodi di “on” sono
spesso resi più difficili dalla presenza di movimenti involontari.
Infine, la risonanza magnetica deve essere negativa, non devono essere
presenti importanti alterazioni di tipo vascolare o atrofico.
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento chirurgico e’ talvolta consigliato nella malattia di Parkinson in fase
avanzata e non adeguatamente controllato da approccio farmacologico –
talamotomia, pallidotomia, impianto di stimolatore cerebrale profondo (DBS)
Nuove prospettive di trattamento
•Trapianto di tessuto di substantia nigra fetale – benefici sintomatici
variabili e/o non evidenti, comparsa di discinesie non controllate.
•Terapia genica – infusione nei gangli della base di vettori adenovirali
esprimenti:
- glutammico decarbossilasi (STN)
- decarbossilasi degli AA aromatici (putamen)
- neurturina (fattore di crescita che aumenta sopravvivenza di neuroni
dopaminergici) (putamen)
Buona sicurezza e dati preliminari ne indicano anche l’efficacia
Decarbossilasi
neurturina
acido glutammico
Dopa
decarbossilasi
Dopaminergic neurons undergo apoptosis under oxidative stress in Parkinson's
disease patients. Retinoic acid and neurotrophic factors can potentially prevent this
from occuring
Gestione clinica del Parkinson
Il trattamento chirurgico e’ talvolta consigliato nella malattia di Parkinson in fase
avanzata e non adeguatamente controllato da approccio farmacologico –
talamotomia, pallidotomia, impianto di stimolatore cerebrale profondo (DBS)
Trattamento sintomi non motori
• Pazienti con declino cognitivo possono rispondere a rivastigmina, donepezil o
memantina
• Pazienti con disturbi dell’umore possono rispondere a antidepressivi o ansiolitici
• Pazienti con eccessiva sonnolenza diurna possono essere trattati con modafinil
MORBO DI ALZHEIMER
Caratterizzata da atrofia cerebrale con perdita di neuroni colinergici
soprattutto a livello dell’ippocampo e dei gangli della base
Caratteristiche morfologiche:
placche amiloidi
aggregati neurofibrillari (prot. TAU)
Deficit
colinergico
dovuto
a
atrofia
e
degenerazione di neuroni colinergici sottocorticali,
(ad es. nucleo basale di Meynert)
Patogenesi del Morbo di
Alzheimer
Cholinergic Changes in AD
The most prominent neurotransmitter
abnormalities are cholinergic
– Reduced activity of choline acetyltransferase
(synthesis of acetylcholine)1
Reduced number of cholinergic neurons in
late AD (particularly in basal forebrain)2
Selective loss of nicotinic receptor
subtypes in hippocampus and cortex1,3
1. Bartus RT et al. Science. 1982;217:408-414. 2. Whitehouse PJ et al. Science. 1982;215:1237-1239.
3. Guan ZZ et al. J Neurochem. 2000;74:237-243.
AD and the Brain
Preclinical AD
• Signs of AD are first noticed in
the entorhinal cortex, then
proceed to the hippocampus.
• Affected regions begin to
shrink as nerve cells die.
• Changes can begin 10-20
years before symptoms
appear.
• Memory loss is the first sign of
AD.
Slide 20
AD and the Brain
Mild to Moderate AD
• AD spreads through the brain.
The cerebral cortex begins to
shrink as more and more
neurons stop working and die.
• Mild AD signs can include
memory loss, confusion, trouble
handling money, poor judgment,
mood changes, and increased
anxiety.
• Moderate AD signs can include
increased memory loss and
confusion, problems
recognizing people, difficulty
with language and thoughts,
restlessness, agitation,
wandering, and repetitive
Slide 21
statements.
AD and the Brain
Severe AD
• In severe AD, extreme
shrinkage occurs in the brain.
Patients are completely
dependent on others for care.
• Symptoms can include weight
loss, seizures, skin infections,
groaning, moaning, or grunting,
increased sleeping, loss of
bladder and bowel control.
• Death usually occurs from
aspiration pneumonia or other
infections. Caregivers can turn
to a hospice for help and
palliative care.
Slide 22
Benefits of Treatment of AD With
Acetylcholinesterase Inhibitors
AChEIs may improve, maintain, or slow the decline of
cognitive, behavioral, and functional performance in
patients with mild-to-moderate AD
Delay of treatment leads to loss of potential benefit
AChEIs may delay nursing home placement over 20
months, and potentially much more when started early.
AChEIs have demonstrated consistent efficacy and
safety in maintaining cognitive function, as measured by
ADAS-cog in patients with mild-to-moderate AD for up to
1 year – relative to placebo!!
– Donepezil1
38 weeks
– Rivastigmine2
38–42 weeks
– Galantamine3
52 weeks (25-30% better)
1. Rogers SL et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2000;10:195-203. 2. Farlow M et al. Eur Neurol. 2000;44:236-241.
3. Raskind MA et al. Neurology. 2000;54:2261-2268.
Exelon (rivastigmine) Improves Cognitive Function:
†
ADAS-Cog mean change from baseline
6–12 mg/day Exelon
1–4 mg/day Exelon
®
®
Placebo
Improvement
2
Mean change in
ADAS-Cog score
1
*
*
*
18
26
Weeks
0
–1
12
–2
*
4.94
*
–3
–4
–5
Worsening
†B352
OC study analysis; *p<0.05 vs placebo
Corey-Bloom J et al, for the ENA 713 B352 Study Group. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1:55-65.
(Galantamine)
Usato nell’Alzheimer anche memantina (blocca i recettori
NMDA)