Terapia farmacologica del morbo di Parkinson Morbo di Parkinson Quadro clinico • Esordio insidioso • Decorso cronico progressivo • Sintomi principali: tremore, rigidità, bradicinesia, alterazione della postura e della deambulazione • Sintomi secondari: disturbi autonomici (ipotensione ortostatica, scialorrea, stipsi, sudorazione), sintomi cognitivi (demenza), sintomi affettivi (depressione) Strategie terapeutiche nel morbo di Parkinson • Trattamento sintomatico - farmacologico - chirurgico • Terapia preventiva (neuroprotezione) - nessuna strategia terapeutica con efficacia certa Trattamento sintomatico • farmacologico Terapia farmacologica nel morbo di Parkinson • Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica - Levodopa + inibitori periferici della dopa-decarbossilasi - Agonisti recettoriali dopaminergici - Inibitori delle MAO-B - Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi - Amantadina • Farmaci anticolinergici Farmaci che aumentano la trasmissione dopaminergica LEVODOPA Caratteristiche farmacologiche • rapidamente assorbita dall’intestino tenue (duodeno e digiuno) • emivita plasmatica 1-3 ore • a livello periferico la levodopa viene metabolizzata ad opera della dopadecarbossilasi con formazione di dopamina (che non passa la barriera ) e della COMT con formazione di 3-ossi-metildopa. I principali metaboliti nel SNC sono l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA) • solo una piccola frazione di levodopa (1-3%) penetra nel cervello in forma immodificata • se somministrata con un inibitore periferico della dopa-decarbossilasi si avrà - prolungamento dell’emivita plasmatica - aumento della biodisponibilità - maggiore ingresso di levodopa nel SNC Caratteristiche farmacocinetiche delle diverse formulazioni di L-dopa Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) L-dopa 30-60 0.6-0.9 99 L-dopa + IDD 30-120 1-3 99 L-dopa + carbidopa CR 120-180 4-5 70 L-dopa + benserazide HBS 120-240 6-8 60 20-60 0.2-0.6 99 Formulazione L-dopa metilestere (melevodopa) LEVODOPA Effetti indesiderati (1) • Gastrointestinali - nausea, vomito, anoressia • Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie • Neurologici - discinesie • Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia LEVODOPA Effetti indesiderati (2) • Fluttuazioni motorie - fenomeno del wearing off o acinesia di fine dose - fenomeno on-off - fenomeno del freezing • Movimenti involontari - discinesie - distonie Trattamento fluttuazioni motorie e movimenti involontari: - aumento delle singole dosi o frazionamento della dose di L-dopa - formulazioni a lento rilascio - inibitori MAO-B - inibitori COMT - dopaminoagonisti LEVODOPA Uso clinico • efficace su tutti i sintomi ed in particolare sulla bradicinesia • gli effetti benefici tendono a ridursi dopo 2-3 anni • nel giro di 4-5 anni molti pazienti presentano discinesie e fluttuazioni motorie • può essere necessaria l’associazione con dopaminoagonisti, inibitori MAO-B o inibitori COMT • non arresta l’evoluzione del processo degenerativo Stadi del declino della risposta alla levodopa • Il paziente non avverte beneficio dopo le singole dosi • Perdita di efficacia nel pomeriggio e difficoltà a girarsi nel letto la notte • Acinesia al risveglio talora con distonia del piede • Fluttuazioni di tipo prevedibile (“wearing-off”); durata dell’effetto più breve (da 12-24 ore a 4-5 ore poi 2-3); comparsa di discinesie nelle fasi di mobilità • Fluttuazioni prevedibili (“on-off”) poi imprevedibili con “off” improvvisi, “no-on”, discinesie-distonie AGONISTI DOPAMINERGICI • Bromocriptina - agonista recettori D2 e debole antagonista recettori D1 • Pergolide - agonista recettori D1 e D2 • Cabergolina • Apomorfina (per via sottocutanea) • Pramipexolo • Ropinorolo Caratteristiche farmacocinetiche dei dopaminoagonisti Tmax (minuti) T1/2 (ore) Biodisponibilità (%) Ergolinici Bromocriptina Cabergolina Pergolide 80 120-240 60-120 6 65 15-27 8 60 20 Non ergolinici Apomorfina Pramipexolo Ropinorolo 10 60-180 90 0.5 8-12 3-10 90 90 50 Farmaco AGONISTI DOPAMINERGICI Effetti indesiderati • • • • • Gastrointestinali Cardiovascolari Neurologici Psichici Ergotismo (fibrosi retroperitoneale e polmonare, valvulopatie cardiache) con i derivati dell’ergot bromocriptina, cabergolina e pergolide) Uso clinico • Pazienti con malattia in fase avanzata • Pazienti con fluttuazioni motorie • In associazione alla levodopa utilizzando dosi inferiori INIBITORI DELLE MAO-B Selegilina e Rasagilina • inibitori selettivi della MAO-B che metabolizza la dopamina • possibile azione neuroprotettiva: inibendo il metabolismo della dopamina riducono la formazione di radicali liberi • effetti indesiderati: ansia, insonnia, sintomi gastrointestinali INIBITORI DELLE COMT • Entacapone - inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile - aumenta l’emivita plasmatica della L-dopa - riduce la formazione di 3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica - somministrato in associazione a L-dopa • Tolcapone - rischio di epatotossicità Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa + IDD con entacapone Inibizione duplice DDC e COMT - Aumento emivita plasmatica levodopa - Prolungamento dell’effetto di ogni dose del 10-20% AMANTADINA • favorisce il rilascio di dopamina e ne blocca la ricaptazione • meno potente della levodopa e con effetto di minore durata • effetti indesiderati: disturbi psichici, “livedo reticularis”, edema Farmaci anticolinergici ANTICOLINERGICI • Biperiden, Orfenadrina, Triesifenidile - utilizzati soprattutto nei primi stadi della malattia, efficaci sul tremore e sulla scialorrea - utilizzati nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici - sconsigliati negli anziani, presentano effetti collaterali di tipo anticolinergico a livello centrale e periferico Principi di terapia farmacologica del M. di Parkinson Quando iniziare la terapia farmacologica? Basato su: • Problemi nel rendimento lavorativo • Capacità di vita familiare, sociale e finanziaria • Capacità di gestire le attività quotidiane • Disturbi di equilibrio e deambulazione Trattamento iniziale della malattia di Parkinson Vantaggi dei Dopaminoagonisti • Lunga emivita e conseguente stimolazione dopaminergica continua • Minore frequenza di discinesie/fluttuazioni motorie • Possibili effetti neuroprotettivi Vantaggi di Levodopa + IDD • • • • Maggiore efficacia sui sintomi motori Rapido raggiungimento di una dose efficace Minore frequenza di sonnolenza e allucinazioni Minore costo Trattamento iniziale della malattia di Parkinson M. di Parkinson ad esordio precoce (<50 anni) • • • Monoterapia con dopaminoagonisti Associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio con dopaminoagonisti In presenza di tremore resistente alla terapia possibile uso di anticolinergici M. di Parkinson (50-70 anni) • • • Monoterapia con dopaminoagonisti Monoterapia con L-dopa (basso dosaggio) Associazione L-dopa/dopaminoagonisti M. di Parkinson (>70 anni) • • Monoterapia con L-dopa Associazione L-dopa/dopaminoagonisti Strategie terapeutiche nella malattia di Parkinson avanzata Stimolazione dopaminergica continua • Levodopa - Formulazioni rapide (melevodopa) o ritardo - Inibitori COMT - Infusione duodenale continua • Dopaminoagonisti - Agonisti a lunga emivita: cabergolina, pramipexolo, ropinorolo - Apomorfina (infusione continua sottocute) Perfusione continua di L-dopa nel duodeno attraverso una gastrotomia percutanea mediante una pompa portatile Miglioramento notevole delle fluttuazioni motorie e delle discinesie Trattamento molto costoso da riservare a pazienti selezionati Indicazioni alla terapia infusionale sottocute continua con apomorfina • Pz. con fluttuazioni/discinesie e con scarso controllo con terapia orale • Elevata motivazione • Supporto familiare o del caregiver • Pz. candidati alla terapia chirurgica Trattamento sintomatico • chirurgico Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson • neurochirurgia stereotassica: talamotomia, pallidotomia • stimolazione elettrica profonda • trapianto di cellule nervose Trattamento chirurgico del morbo di Parkinson Quando è indicato? • In fase avanzata di malattia quando la terapia medica non è più in grado di controllare le complicanze motorie in modo accettabile • Quando non vi è alcun dubbio sulla diagnosi di m. di Parkinson idiopatica • Pazienti in buone condizioni generali, di età non avanzata (<70 anni) e motivati Terapia preventiva • neuroprotezione TERAPIA NEUROPROTETTIVA Neuroprotezione Intervento terapeutico finalizzato a rallentare o a bloccare la progressione della degenerazione neuronale, che non necessariamente rimuove le cause della malattia, ma interviene sui meccanismi patogenetici della morte neuronale, modificando la storia naturale della malattia Farmaci proposti per la terapia neuroprotettiva della M. di Parkinson • Dopaminoagonisti • Inibitori MAO-B (Selegilina e Rasagilina) • Fattori neurotrofici (GDNF) • Vitamina E Effetto neuroprotettivo dei dopaminoagonisti Evidenze precliniche • Riducono il release ed il turnover della dopamina attraverso l’attivazione dell’autorecettore dopaminergico e quindi la formazione di radicali liberi • Diretto effetto di scavenging dei radicali liberi con soppressione della perossidazione lipidica Azione neuroprotettiva degli inibitori delle MAO-B Formazione di radicali liberi