Corso Educazionale Parkinson

Morbo di Parkinson e
malattie extrapiramidali
F. Maggioni
Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali
La più comune malattia extrapiramidale: Morbo di Parkinson
Meno frequenti Parkinsonismi:
- Malattia dei corpi del Lewy
- Degenerazione cortico basale
- Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)
- Atrofia multisistemica (MSA)
- Malattia di Fahr
- Malattia di Hallevorden-Spatz
- Morbo di Wilson
Coree e sindromi coreiformi
- Corea di Huntington
- Corea minor Sydenam
- Corea gravidica
- Neuroacantocitosi
Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali
Distonie generalizzate e focali
- Distonia idiopatica generalizzata
- Distonia che risponde alla L-DOPA
- Blefarospasmo essenziale
- Distonia oromandibolare
- Distonia cervicale (torcicollo spasmodico)
- Distonie di funzione
- Distonia laringea
Ballismo
Atetosi
Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali
Morbo di Parkinson
Morbo di Parkinson
Definizione
Malattia neurodegenarativa del sistema motorio extrapiramidale a
carattere progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata
clinicamente dalla triade: RIGIDITA’, TREMORE A RIPOSO,
BRADICINESIA.
Anatomo-patologicamente caratterizzata da un processo
degenarativo cellulare delle strutture pigmentate tronco encefaliche,
con elettiva localizzazione a carico dei nuclei della sostanza nera,
istologicamente contraddistinto dalla presenza dei corpi del Lewy.
Non fatale ma incurabile.
Epidemiologia
 Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono:



– Completezza dell’identificazione dei casi;
– Accuratezza diagnostica;
– Standardizzazione dei tassi.
L’incidenza e prevalenza aumentano con l’età:
– Prevalenza superiore per età > 60 anni;
– Incidenza superiore per età > 70 anni.
3500 pazienti ogni milione di abitanti.
Costi sociali elevati, in particolare:
– Nei pazienti con fluttuazioni motorie;
– Sintomatologia non motoria.
Incidenza (Rotterdam Study)
12
10
9,5
8
0/00
6
4,9
4,3
4
3,3
2,3
1,8
2
0,5
2,6
1,4
0,9
0,3
0,2
0
M
55-65 anni
De Lau et al 2004
F
65-75 anni
Totale
75-85 anni
>85 anni
Prevalenza
Prevalenza
500
400
347
371
396
300
200
100
57
0
X 100.000
Cina
Mississipi
Sicilia
USA
Sopravvivenza
 Nei primi anni dopo l’introduzione della levodopa gli studi

mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e
controlli.
Studi più recenti con lungo follow-up hanno indicato:
– Rischio di morte più elevato dei controlli;
– Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli;
– Minore sopravvivenza in:
 Pazienti con età avanzata alla diagnosi;
 Elevato stadio HY;
 Mancanza di terapia con levodopa.
Epidemiologia
Epidemiologia
Epidemiologia
•
Fattori favorenti
Esposizione occupazionale ai pesticidi
Familiarità per MP
•
Fattori protettivi
Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di malattia del 41%)
Consumo di caffè
( riduzione del rischio di malattia del 31%)
1) Azione diretta del fumo sui meccanismi neurotrasmettitoriali
2) Protezione del fumo su possibili tossine neuronali
3) Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti a livello della SN
Malattia neurodegenerativa
 La malattia di Parkinson è caratterizzata da
accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi
di Lewy) che determina danno cellulare.
 La sede del danno cellulare è eterogenea e
la sintomatologia non è completamente
prevedibile.
Fisiopatologia
Degenerazione dei neuroni pigmentati nella pars
compacta della sostanza nera
Diminuzione della trasmissione dopaminergica
nigro-striatale
Sintomatologia motoria
Fisiopatologia
Sezione di mesencefalo
I corpi di Lewy
 Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano all’interno dei
neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici:
– Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche;
– Si colorano positivamente per ubiquitina e alfa-sinucleina.
 Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si
riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative:
– Malattia di Alzheimer;
– Malattia da corpi di Lewy diffusi;
– Sclerosi laterale amiotrofica.
 In una certa percentuale sono presenti in autopsie di persone sopra gli
80 aa senza patologia extrapiramidale
Marcatori patolologici della malattia
CORPI DI LEWY (LBS)
A ubiquitina
B -sinucleina
C sovrapposiz. fluorescenze
NEJM April2003; vol.348
Il sistema proteasoma-ubiquitina
 Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le
proteine non più funzionali.
 L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione
catalizzata da tre enzimi in sequenza:
– E1: Attivatore monomeri;
– E2: Enzima coniugante i monomeri;
– E3: Ubiquitina ligasi.
 Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma:
– La proteina viene distrutta;
– L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in monomeri pronti per
una nuova reazione.
UCH-L1
(Ubiquitin C-terminal Hydrolase)
9 esoni
 212 aa
 Abbondante nel cervello
 Autosomico dominante
 I93M
 Penetranza incompleta
 Corpi di Lewy ?
Proteasoma inefficace
 Diversi fattori genetici possono alterare il
proteasoma:
– Difetti dell’alfa-sinucleina possono indurre
formazione di filamenti resistenti alla
degradazione;
– Difetti della parkina possono impedire
l’ubiquitinazione;
– Difetti dell’UCH-L1 possono impedire il recupero
dell’ubiquitina.
Patogenesi della degenerazione neuronale
STRESS OSSIDATIVO
 Radicali liberi prodotti dal metabolismo
in particolare nei neuroni
dopaminergici;
 Ridotti livelli di glutatione.
 Alti livelli di Fe (decomposizione
lipidi e perossidi).
METABOLISMO MITOCONDRIALE
 Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADHCoQ1 reduttasi (es. MTPT) → morte cellulare.
FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI
 Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi).
APOPTOSI
 Declino più rapido del normale per cause sconosciute.
Genetica della malattia di Parkinson:
conclusioni
 La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi
della malattia:
I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma
sono fattori chiave nella patogenesi della malattia.
 Le mutazioni:
– Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina,
DJ-1);
– Generano proteine resistenti al proteasoma (alfa-sinucleina);
– Sono componenti della via stessa (UCH-L1).
FATTORI GENETICI
PARK1
PARK2
PARK7
DISFUNZIONE
DEL
SISTEMA
UBIQUITINA –
PROTEASOMA
DISFUNZIONI
GENETICAMENTE
DETERMINATE DEI
MECCANISMI DI
DETOSSIFICAZIONE
FATTORI AMBIENTALI
MUTAZIONI
GENETICHE
MITOCONDRIALI
ACCUMULO DI
α-SYNUCLEINA
RO
S
METALLI
TOSSINE
MITOCONDRIALI
DISFUNZIONE
MITOCONDRIALE
PROTOFIBRILLE
ALTERAZIONE
MEMBRANE
FIBRILLE
MATURE
CORPI DI
LEWY
RILASCIO DI
DOPAMINA
DALLE
VESCICOLE
SINAPTICHE
MORTE
CELLULARE
La diagnosi di malattia di Parkinson (MP)
 La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata


su criteri di probabilità:
– Anamnesi ed esame obiettivo neurologico;
– Valutazione del decorso clinico.
La diagnosi di MP definita è istopatologica.
Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire
dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici:
– Neuroimmagini;
– Neurofisiologia;
– Biochimica e genetica.
Anamnesi
 Nell’anamnesi è importante indagare con attenzione

l’esordio della sintomatologia:
– Sintomo all’esordio;
– Sede anatomica (se possibile);
– Età all’esordio;
– L’esordio della malattia è precedente a quanto riferito
dal paziente;
– Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto
precoci.
E’ inoltre importante indagare:
– La possibile familiarità per disturbi del movimento;
– La possibile esposizione a tossici o farmaci prima
dell’esordio della sintomatologia.
TREMORE ESSENZIALE
Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequente
• Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare)
• Non risposta all’ L-Dopa E/O Amorfina
• Alta frequenza di Familiarità
• Decorso non (o poco) evolutivo
• Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB
• Positività al test con l’alcool
TREMORE ESSENZIALE
TREMORE ESSENZIALE
ALTRI TREMORI
• Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri
sintomi della malattia
• Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi
cerebellari
• Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della
malattia
• Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle
posture. Anamnesi
Caratteristiche addizionali
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Instabilità posturale
Distonia assiale (camptocormia)
Cifosi del tronco
Ipomimia facciale superiore ed inferiore
Marcia a piccoli passi
Episodi di freezing
Seborrea del cuoio capelluto
Disautonomia
• Costipazione
• Ipotensione ortostatica
• Impotenza
• Urgenza urinaria
Disartria
Disfagia
Dolore nel lato d’esordio
Disturbi cognitivi
Sintomi precoci aspecifici
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Astenia, affaticabilità
Depressione
Mialgie, artralgie
Rigidità, tensione muscolare
Senso di tremore interno
Parestesie, disestesie
Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassa
Incespicare dopo una passeggiata
Allungamento del tempo per normali attività
(farsi la barba, mangiare)
Micrografia
Disturbi del sonno
Dermatite seborroica
Calo della percezione degli odori
Disturbi neurovegetativi
Paralisi sopranucleare progressiva
Scala UPDRS
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Sezione I: stato mentale dei pazienti (4 item)
Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 item)
Sezione III: valutazione motoria (14 item)
Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11
item)
Sezione II e III:
usate per valutare l’efficacia terapeutica di un trattamento
Fahn et al, 1987
Scala H-Y
Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità
Hoehn e Yahr, 1967
DIAGNOSI STRUMENTALE
TAC/RMN
M.P.
P.S.P
M.S.A.
Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari)
atrofia mesencefalica con segni di gliosi talora precoci
S.N.D.
D.O.P.C.
C.B.D.
M.H.S.
Iperintensità putamen e pallido
(raramente precoci)
atrofia cerebellare, iperintensità T2tronco
Atrofia cerebrale fronto-parietale “ASIMMETRICA”
Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S. Nigra
PET/SPECT
Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il
grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in
fase precoce
•SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato
•SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali
•SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico
• E.M.G
Possibili alternazioni neuropatiche in M.S.A.
Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici)
• P.E.M.
M.P normale (talora superconduzione)
M.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casi
• P.E.S.
Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P che
parkinsonismi atipici
• Test autonomici: alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari;
genito – urinarie
+++ M.S.A. ( anche precoci)
+ - - M.P. (tardive)
rare P.S.P e parkinsonismi secondari
• Funzione olfattiva: compromessa: M.P.
lievemente compressa: M.S.A.
normale: P.S.P C.B.D.
TERAPIA
TERAPIA
FARMACI DISPONIBILI
- Levodopa
- Dopamino agonisti
- Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina
- Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo
- Inibitori delle MAO: selegiline, rasagilina
- Amantadina
- Anticolinergici
- COMT inibitori: Entacapone
- Apomorfina
TERAPIA
LEVODOPA
• Sviluppo terminato negli anni ’60; divenne
rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia
della malattia
• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo
attraverso l’intestino e per superare la barriera
emato-encefalica
• Rapida decarbossilazione in periferia se non si
utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi
(carbidopa, benserazide)
• Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale,
discinesie, fluttuazioni motorie
TERAPIA
• Vantaggi
- Efficace a tutti gli stadi della malattia
• Problemi
- Effetto ottimale dura solo pochi anni
- Il trattamento prolungato causa:
* Discinesie di picco e di fine-dose
* Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off
TERAPIA
Metabolismo della L-Dopa e Dopamina
TERAPIA
Dopamino agonisti
TERAPIA
Dopamino agonisti
Derivati dell’ergot
bromocriptina, agonista D2, antagonista parziale D1
•lisuride, agonista D2, antagonista D1•
pergolide, agonista D1/D2
•ropinirolo, agonista D2, scarsa attività D1
•pramipexolo, agonista D2, scarsa attività D1
•Vantaggi su levodopa:
•non necessitano di attivazione metabolica, emivita più lunga (8-24h)
mancanza di stress ossidativo
TERAPIA
Nel 1969 Schwab osservò un paziente parkinsoniano
migliorato a seguito di prescrizione come antinfluenzale di
200 mg/die di amantadina. Questa singola osservazione è
stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito
a somministrazione orale, l’amantadina mostra un picco
d’assorbimento dopo 2–6 ore, l’emivita plasmatica è quasi
di 24 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale.
TERAPIA
Inibitori delle MAO-B
Studi controllati hanno valutato l’efficacia della selegilina come
aggiunta alla terapia con L-dopa nella MP avanzata con risultati
contraddittori: in alcuni, si osservò una riduzione del wearing off, in
altri, nessun effetto significativo, se non una riduzione
del 20% circa delle dosi di L-dopa
Tra gli effetti collaterali spesso segnalati: insonnia, confusione,
allucinazioni, ipotensione ortostatica e aumento delle discinesie.
TERAPIA
Inibitori delle COMT
Entacapone
Inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile, con breve emivita
plasmatica (1,5 ore) e breve durata del blocco enzimatico. Il farmaco
aumenta l’emivita di eliminazione plasmatica della L-dopa senza
aumentare il picco di assorbimento (Cmax) e riduce i livelli plasmatici di
3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il
carrier a livello della barriera emato-encefalica.
Alcuni studi in aperto hanno evidenziato che l’effetto di aumento
dell’emivita plasmatica della L-dopa si associa ad un’aumentata durata
d’azione della L-dopa stessa con riduzione del wearing off .
Nessun effetto collaterale di rilievo è stato rilevato ad eccezione talora di
un aumento delle discinesie e di una innocua colorazione arancio delle
urine.
TERAPIA
APOMORFINA
La LIMPE ha considerato efficace nella fase molto
avanzata di terapia la somministrazione in infusione continua del
farmaco, con un risparmio delle dosi di Levodopa fino al 45% o
addirittura una sua sostituzione totale. La NICE pone una
raccomandazione di classe “B” per i pazienti con gravi fluttuazioni
ed “OFF” poco responsivi al farmaco orale, le difficoltà nella
gestione del presidio fanno sì che solo selezionati Pz ne possano
usufruire.
TERAPIA
APOMORFINA
Farmaco dopaminoagonista non ergolinico,D1-D2 agonista, è il
farmaco più vicino fisiologicamente alla Levodopa, storicamente poco
utilizzato, anche se gli effetti antiparkinsoniani erano noti dall’ inizio
del secolo scorso, per la breve emivita (solo 30 minuti!) e la comparsa di
effetto emetico alla dose minima efficace per il PK, di 2 mg in bolo. Non
somministrabile oralmente per la totale degradazione al primo passaggio
epatico.
• Più recentemente, data la possibilità di utilizzare “pompe” computerizzate ad
infusione continua che ne permettono un rilascio standardizzato nel tempo,
questo farmaco ha trovato applicazione nel trattamento delle fluttuazioni
motorie. Ottima la risposta clinica. Le dosi variano da 3 mg ad 8 mg l’ora. Non
viene consigliato il superamento giornaliero di 100 mg.
• Utilizzabile anche come “ bolo” in emergenza “OFF”, occorre comunque la
co-somministrazione di DOMPERIDONE per contrastare il vomito.
(APOFIN STYLO)
TERAPIA
STRATEGIE TERAPEUTICHE
STRATEGIE TERAPEUTICHE
POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE
POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE
DOPAGEL: ( DUODOPA) Dopo posizionamento di PEG si
procede ad infusione continua di un preparato gelificato di LDopa sempre tramite pompa computerizzata, i livelli ematici di
farmaco consentirebbero ottimale equilibrio delle performances
motorie (solo menzionato nelle Linee guida per rarità casereports) Molto costoso.
POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE
ALTRE STRATEGIE
• TRATTAMENTO FISIOKINESITERAPICO
Ottiene un’ evidenza “B”: soprattutto
recentemente posta l’attenzione sulla
prevenzione delle complicanze
(disfagia,linguaggio,scialorrea,respirazione
e postura alterata) e l’utilizzo di strategie
mirate (musicoterapia, miglioramento dello
stile di vita, ottimizzazione degli ausilii)
COMPLICANZE
COMPLICANZE
Freezing
Il termine descrive l’inabilità di iniziare l’andatura e l’interruzione della d
deambulazione, quando il paziente viene distratto, attraversa passaggi
stretti o si gira. Il freezing della marcia è la forma più frequente e può
Manifestarsi all’inizio e/o durante la stessa, nel cambiamento di direzione
o allorché s’incontri un ostacolo. Il paziente riferisce di sentire i piedi
come “incollati” al terreno: il fenomeno è improvviso e sempre transitorio,
ma può giungere a determinare il blocco completo della deambulazione.
Talora, invece, una volta in marcia, il cammino diviene inarrestabile per
una liberazione paradossa degli automatismi del cammino: è il fenomeno
della ipercinesia paradossa (festinazione), che compare in genere in
Concomitanza di particolari stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più
avanzate anche la scrittura e la voce possono essere colpite da
alterazioni tipo freezing.
COMPLICANZE
Fluttuazioni motorie
Il termine fluttuazioni motorie è stato coniato per la prima
volta nel 1974 per descrivere l’improvvisa perdita di
beneficio della L-dopa (on) e la conseguente ricomparsa
della sintomatologia parkinsoniana (off). Comprende una
serie di fenomeni associati quali il deterioramento di fine
dose o wearing-off e gli on-off improvvisi o random onoff.
Il deterioramento di fine dose è senza dubbio più
comune ed è scandito dalle variazioni dei livelli plasmatici
di L-dopa. La ricomparsa dei sintomi parkinsoniani è in
questo caso lenta e l’assunzione di una dose di L-dopa
comporta il ripristino di condizioni di buona motilità.
Più gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi. Si
tratta di periodi di acinesia assolutamente imprevedibili,
non correlati con l’assunzione del farmaco e che possono
risolversi spontanamente in un periodo variabile di tempo
COMPLICANZE
Movimenti involontari
Il termine definisce l’insieme delle ipercinesie tipicamente
associate al trattamento a lungo-termine con L-dopa. La
maggior parte dei movimenti involontari ha il carattere di
discinesia e si presenta quando la concentrazione di
Dopamina e/o DA-agonista è tale da indurre un’eccessiva
attivazione dei recettori dopaminergici striatali.
Questo tipo di discinesia è definita “discinesia di picco” ed
ha un carattere prevalentemente coreico o coreo-atetosico.
Talvolta però la discinesia può accompagnarsi anche, nella
fase di massima stimolazione del farmaco, alla distonia di
un arto o di segmenti muscolari del capo.
COMPLICANZE
Le discinesie possono anche assumere carattere “difasico”
e comparire all’inizio e alla fine del periodo di efficacia
della L-dopa. Quelle di inizio dose hanno caratterattere
coreico, mentre quelle di fine dose sono prevalentemente
distoniche.
Altri movimenti involontari compaiono quando la
Concentrazione di dopamina è particolarmente bassa, ad
Esempioal mattino presto. In questi casi sono soprattutto le
distonie a prevalere: sono definite “distonia di fase off” e
“distonia del mattino presto” (early morning dystonia). Le
distonie di fase off sono durature contrazioni muscolari,
generalmente di una parte limitata del corpo (quella del
mattino presto interessa, ad esempio, soprattutto il piede);
sono spesso dolorose e limitano notevolmente le attività
del paziente.
FARMACI CONTROINDICATI
Terapia chirurgica
 Grave quadro clinico di malattia.
 Forte motivazione personale.
 Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi
psichici e di deterioramento cognitivo.
 Età non superiore ai 70 anni.
Terapia chirurgica
Terapia chirurgica del PK avanzato, inibizione tramite elettrodo
stimolatore a frequenze idonee del nucleo subtalamico o del globo
pallido interno (individuati come “TARGETS” maggiormente efficaci).
Batteria nel sottocute impiantata a livello sopraclavicolare, come un
PM. Ottiene una raccomandazione “D” per la NICE in pazienti con
gravissime fluttuazioni motorie non risolvibili col solo trattamento
farmacologico, occorre una risposta ottimale alla DOPA ( “ON”
assolutamente buono) ha dimostrato efficacia nel ridurre le fasi di
“OFF” e le discinesie, consente un netto risparmio di L- Dopa,
complicanze psichiche controverse.
DEEP BRAIN STIMULATION
Vantaggi
DBS
I parametri di stimolazione possono essere aggiustati per
ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti collaterali
Non preclude altre terapie che necessitano dell’integrità dei
gangli della base
Non necessita di lesioni distruttive delle strutture cerebrali
Svantaggi
Possibilità di complicazioni
Costi elevati.
Durata limitata della batteria.