Cap. 19
ANTIPARKINSONIANI e Miorilassanti
(Testo)
Il morbo di Parkinson o paralisi agitante è una malattia cronico-progressiva che colpisce in età
avanzata (1% popolazione). E' di origine neurodegenerativa come M. di Alzheimer, coree (di
Untington e di Sydenham) , accumunate tutte da disturbi dei movimenti. Principalmente colpiti
risultano i neuroni dopaminergici della substantia nigra e del sistema extrapiramidale (
movimenti soggetti ad automatismi)
Tipiche manifestazioni che appaiono in progressione e con intensità progressiva sono:
bradicinesia, rigidità della muscolatura, fino ad acinesia; tremore a riposo, difficoltà di parola,
sbilanciamento posturale con tipico ripiegamento in avanti, rallentamento pensiero (depressione,
ansia, ebetismo, fissità dello sguardo, faccia unta ...)
L'eziologia è tuttora ignota. Così non esistono indicatori biologici o esami in grado di
identificare la predisposizione e lo stato della malattia: sintomi evidenti del morbo appaiono solo
quando la maggior parte (80-90%) dei neuroni dopaminergici sono stati già distrutti. La terapia è
tuttora sintomatica, riducendo le manifestazioni e rallentandone l'evoluzione.
PROVE DEL RUOLO DELLA DOPAMINA:
La sindrome extrapiramidale, caratterizzata da scoordinamemto motorio simile a quello del
morbo di Parkinson, può essre indotta da:
neurolettici fenotiazinici e butirrofenoni, cioè antagonisti della dopamina
reserpinici, che provocano deplezione di dopamina
colinergici centrali, tremorina e oxotremorina, con squilibrio del tra stimolo dopaminergico
(inibitorio) e colinergico (eccitatorio)
da neurotossine di origine ambientale tipo MPTP (vedi più avanti)
BASI BIOCHIMICHE:
Sbilanciamento dell’ equilibrio " dopaminergico
dopaminergica.
colinergico " per ridotta attività
EZIOLOGIA E IPOTESI NEUROTOSSICA
Scartata la possibilità che il Morbo sia principalmente di origine ereditaria, lo studio si è diretto
verso fattori ambientali e infezioni virali. Una potente neurotossina è stata trovata come prodotto
di alterazione di esteri inversi della meperidina (prodine) ad attività morfinosimile 1: N-metil-4phenil-1,2,5,6-tetraidropiridina (MPTP), che si forma per idrolisi acida e successiva
disidratazione della N-metil-4-propionossi-4-phenilpiperidina (MPPP), secondo il seguente
schema:
L' MPTP si trasforma poi nella neurotossina attiva (MPP+) ad opera della MAO-B, che attraverso
due ossidrilazioni seguite da disidratazione promuove l'aromatizzazione dell'anello piperidinico.
1
Nel 1977 uno studente di 23 anni che faceva uso di prodinemanifestò improvvisamente una acuta
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Il sale di piperidinio viene assorbito attivamente (mediante carrier) dai neuroni catecolinergici,
ove produce danno irreversibile che porta alla loro distruzione.
Metanfetamina, ecstasi ed alcuni inquinanti ambientali (come pesticidi) presentano simili
proprietà tossiche sui neuroni dopaminergici.
Terapia Anticolinergica
Storicamente i primi farmaci utili come antiparkinsoniani sono stati gli anticolinergici. Questi
però in aggiunta ai potenti effetti parasimpaticolitici periferici, producevano numerosi effetti
secondari dovuti all'abbassamento del tono colinergico centrale. Attualmente la terapia con
anticolinergici muscarinici è quasi abbandonata per i numerosi e seri effetti secondari:
depressione, allucinazioni, sonnolenza, atassia: a livello centrale
secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria, disturbi visivi, vasodilatazione,
tachicardia ...: a livello periferico
Nell'antichità era già noto l'uso dello iosciamo (contenente iosciamina, antipodo ottico levogiro
dell'atropina 2) e per un secolo, a partire dal 1850, sono stato gli unici mezzi per curare il Morbo.
Per migliorane l'efficacia a livello centrale così da ridurre i dosaggi e gli effetti vegetativi era
necessario preparare dei derivati a più alta lipofilia e maggior resistenza al metabolismo. E' stato
cosi sintetizzata la benzatropina, dove, oltre ad un anello aromatico in più, la labile funzione
esterea presente nell'atropina è sostituita da una funzione eterea molto più resistente all'idrolisi.
2
Si noti come l'unico centro chirale sia localizzato nella catena laterale dell'acido tropico, mentre il tropanolo
possedendo un piano di simmetria, che passa sull'ossigeno e sull'azoto, non possiede centri chirali
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CH 3
H3C
N
CH 3
N
OH
N
CH3 SO3H
HO
H
H
O
O
O
O
O
Iosciamina [tropanolo D-(-)-tropato]
Benzatropina
Atropina [tropanolo S-(+)-tropato]
Un notevole miglioramento si ottenne modificando ulteriomente la benzatropina per ottenere
derivati, come il triesilfenidile, con effetti periferici ancora più ridotto:
N
N
HCl
N
HO
HO
HO
(Benserezide)
(Prociclidina)
Triesifenidile
Si noti la somiglianza con la benzatropina. Uno dei due anelli aromatici è sostituito con un anello
aliciclico, la funzione eterea con la funzione alcolica (funzione isomerica) e l'azoto è sempre
racchiuso in un ciclo saturo piperidinico o pirrolico.
CH3
O
N
CH3
Difenidramina
CH3
O
CH3
CH3
N
CH3
CH3
S
N
Orfenadrina
N
CH3
Prometazina
Gli antistamici, antagonisti sul recettore H1 (vedi Cap. ), ed in particolare quelli con una più
spiccata attività anticolinergica centrale, come difenidramina, orfenadrina e prometazina, sono
stati impiegati per un certo lasso di tempo in associazione con L-DOPA per risolvere il tremore,
sul quale non agiscono i dopamino-mimetici. Tuttavia, anche se meglio tollerati dei precedenti
anticolinergici, oggigiorno non hanno grande impiego. Si noti la somiglianza con la
benzatropina, con la variante di avere l'azoto basico conforzionalmente più flessibile, perchè non
compreso in un sistema ciclico.
1.
2.
3.
4.
5.
Terapia Dopaminergica (Fig. 13.5)
stimolo della sintesi di dopamina nel SNC
stimolo dei recettori dopaminergici con agonisti
favorire la liberazione di dopamina dai depositi presinaptici
ridurre il riassorbimento di dopamina
inibire la biodemolizione di dopamina
Terapia con L-DOPA
3 – 6 g / die
L-Dopa + 10% inibitore Dopadecarbossilasi: 100 – 250 mg /die
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Effetti collaterali:
simpaticomimetici: aumento della pressione
Disturbi gastrici e induzione di vomiti (stimolo di CTZ)
Associazione L-Dopa + MAO-B inibitore centrale:
-dimetil-N-(2-propinil)-feniletilamina
Un potente inibitore della dopamina- -idrossilasi: !!! completamente inattivo
Stimol. di liberazione di DA
Amantadina: 1-amino-triciclo[3,3,1,1]decano
Attiva la pompa del reuptake della DA
Base più forte della DA ma resistente alle MAO:
Penetra bebe la BEE
100-200 mg / die in associazione con L-Dopa
Stimolazione diretta dei recettori DAergici
Bromocriptina : alcaloide dell’ Ergot
Apomorfina e N-propil-nor.apomorfina : ottenuto da morfina
Vantaggio su L-Dopa:
attività indipendente da degenerazione nigro striatale
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Miorilassanti Centrali
Antispastici : depressione riflessi spinali polisinaptici
Farmacologia simile a sedativo ipnotici, ma maggiore selettività per la corda spinale e
quindi minor effetto sedativo
Ora sostituiti da diazepam, sedativi e analgesici
Classici : struttura diolica libera o protetta da funzione carbammica
Mefenesina o 3-(o-toluilossi)-1,2-propandiolo: uno dei più attivi e sicuri
Azione ultrabreve
Meprobamato : elevata componente sedativa
MIORILASSANTE
AD AZIONE PERIFERICA:
DANTROLENE
(5-p-nitrofenil.furfuriliden.amino)idantoina
Produce mio-rilassamento inibendo il rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico :
antispastico, combatte anche l’ ipertermia muscolare.
Effetti secondari: depressione SNC con euforia, vertigini, sonnolenza
Tolleranza per gli effetti secondari, ma non per i miorilassanti
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MIORILASSANTI PERIFERICI: vedi Capitolo Sistema Colinergico
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