Terapia con L-DOPA

Cap. 13
ANTIPARKINSONIANI
(Lucidi)
Il morbo di Parkinson o paralisi agitante è una malattia cronico-progressiva che
colpisce in età avanzata (1% popolazione). E' di origine neurodegenerativa come M.
di Alzheimer, coree (di Untington e di Sydenham) … accumunate tutte da disturbi
dei movimenti. Principalmente colpiti risultano i neuroni dopaminergici della
substantia nigra e del sistema extrapiramidale ( mvimenti soggetti ad automatismi)
Tipiche manifestazioni che appaiono in progressione e con intensità progressiva
sono:
bradicinesia, rigidità della muscolatura, fino ad acinesia; tremore a riposo, difficoltà
di parola, sbilanciamento posturale con tipico ripiegamento in avanti,
rallentamento pensiero (depressione, ansia, ebetismo, fissità dello sguardo,
faccia unta ...)
L'eziologia è tuttora ignota. Così non esistono indicatori biologici o esami in grado
di identificare la predisposizione e lo stato della malattia: sintomi evidenti del
morbo appaiono solo quando la maggior parte (80-90%) dei neuroni dopaminergici
sono stati già distrutti. La terapia è tuttora sintomatica, riducendo le manifestazioni e
rallentandone l'evoluzione.
PROVE
DEL RUOLO DELLA DOPAMINA:
La sindrome extrapiramidale, caratterizzata da scoordinamemto motorio simile a
quello del morbo di Parkinson, può essre indotta da:
 neurolettici fenotiazinici e butirrofenoni, cioè antagonisti della dopamina
 reserpinici, che provocano deplezione di dopamina
 colinergici centrali, tremorina e oxotremorina, con squilibrio del tra stimolo
dopaminergico (inibitorio) e colinergico (eccitatorio)
 da neurotossine di origine ambientale tipo MPTP (vedi più avanti)
BASI BIOCHIMICHE:
Sbilanciamento dell’ equilibrio " dopaminergico 
attività dopaminergica.
colinergico " per ridotta
EZIOLOGIA E IPOTESI NEUROTOSSICA
Scartata la possibilità che il Morbo sia principalmente di origine ereditaria, lo studio
si è diretto verso fattori ambientali e infezioni virali. Una potente neurotossina è
stata trovata come prodotto di alterazione di esteri inversi della meperidina (prodine)
ad attività morfinosimile 1: N-metil-4-phenil-1,2,5,6-tetraidropiridina (MPTP), che
1
Nel 1977 uno studente di 23 anni che faceva uso di prodinemanifestò improvvisamente una acuta
si forma per idrolisi acida e successiva disidratazione della N-metil-4-propionossi-4phenilpiperidina (MPPP), secondo il seguente schema:
L' MPTP si trasforma poi nella neurotossina attiva (MPP+) ad opera della MAO-B,
che attraverso due ossidrilazioni seguite da disidratazione promuove
l'aromatizzazione dell'anello piperidinico.
Il sale di piperidinio viene assorbito attivamente (mediante carrier) dai neuroni
catecolinergici, ove produce danno irreversibile che porta alla loro distruzione.
Metanfetamina, ecstasi ed alcuni inquinanti ambientali (come pesticidi) presentano
simili proprietà tossiche sui neuroni dopaminergici.
Terapia Anticolinergica
Storicamente i primi farmaci utili come antiparkinsoniani sono stati gli
anticolinergici. Questi però in aggiunta ai potenti effetti parasimpaticolitici
periferici, producevano numerosi effetti secondari dovuti all'abbassamento del tono
colinergico centrale. Attualmente la terapia con anticolinergici muscarinici è quasi
abbandonata per i numerosi e seri effetti secondari:
 depressione, allucinazioni, sonnolenza, atassia: a livello centrale
 secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria, disturbi visivi,
vasodilatazione, tachicardia ...: a livello periferico
Nell'antichità era già noto l'uso dello iosciamo (contenente iosciamina, antipodo
ottico devogiro dell'atropina) e per un secolo, a partire dal 1850, sono stato gli unici
mezzi per curare il Morbo. Per migliorane l'efficacia a livello centrale così da ridurre
i dosaggi e gli effetti vegetativi era necessario preparare dei derivati a più alta
lipofilia e maggior resistenza al metabolismo. E' stato cosi sintetizzata la
benzatropina, dove, oltre ad un anello aromatico in più, la labile funzione esterea
presente nell'atropina è sostituita da una funzione eterea molto più resistente
all'idrolisi.
CH 3
H3C
N
CH 3
N
OH
H
O
Iosciamina [tropanolo D-(-)-tropato]
CH3 SO3H
HO
H
O
O
N
O
O
Benzatropina
Atropina [tropanolo S-(+)-tropato]
Un notevole miglioramento si ottenne modificando ulteriomente la benzatropina per
ottenere derivati, come il triesilfenidile, con effetti periferici ancora più ridotto:
nizialmente curato con anticolinergici
Per lungo tempo solo con atropininici
Successivamente con anticolinergici centrali più specifici
Poi con Anti-H1 provvisti di attività anticolinergica centrale
Infine , compreso il ruolo della dopamina, con dopaminergici
Anti_H1: meglio tollerati
Riducono efficacemente il tremore (associazione con L-Dopa)
Terapia Dopaminergica (Fig. 13.5)
1.
2.
3.
4.
5.
stimolo della sintesi di dopamina nel SNC
stimolo dei recettori dopaminergici con agonisti
favorire la liberazione di dopamina dai depositi presinaptici
ridurre il riassorbimento di dopamina
inibire la biodemolizione di dopamina
Terapia con L-DOPA
3 – 6 g / die
L-Dopa + 10% inibitore Dopadecarbossilasi: 100 – 250 mg /die
Effetti collaterali: simpaticomimetici: aumento della pressione
Disturbi gastrici e induzione di vomiti (stimolo di CTZ)
Associazione L-Dopa + MAO-B inibitore centrale:
selegilina : N,-dimetil-N-(2-propinil)-feniletilamina
Un potente inibitore della dopamina--idrossilasi: !!! completamente inattivo
Stimol. di liberazione di DA
Amantadina: 1-amino-triciclo[3,3,1,1]decano
Attiva la pompa del reuptake della DA
Base più forte della DA ma resistente alle MAO:
Penetra bebe la BEE
100-200 mg / die in associazione con L-Dopa
Stimolazione diretta dei recettori DAergici
Bromocriptina : alcaloide dell’ Ergot
Apomorfina e N-propil-nor.apomorfina : ottenuto da morfina
Vantaggio su L-Dopa:
attività indipendente da degenerazione nigro striatale
Miorilassanti Centrali
Antispastici : depressione riflessi spinali polisinaptici
Farmacologia simile a sedativo ipnotici, ma maggiore selettività per la corda
spinale e quindi minor effetto sedativo
Ora sostituiti da diazepam, sedativi e analgesici
Classici : struttura diolica libera o protetta da funzione carbammica
Mefenesina o 3-(o-toluilossi)-1,2-propandiolo: uno dei più attivi e sicuri
Azione ultrabreve
Meprobamato : elevata componente sedativa
MIORILASSANTE
AD AZIONE PERIFERICA: DANTROLENE
(5-p-nitrofenil.furfuriliden.amino)idantoina
Produce mio-rilassamento inibendo il rilascio di Ca2+ dal reticolo
sarcoplasmatico : antispastico, combatte anche l’ ipertermia muscolare.
Effetti secondari: depressione SNC con euforia, vertigini, sonnolenza
Tolleranza per gli effetti secondari, ma non per i miorilassanti