TUMORE DI
WILMS
IN ETA’ PEDIATRICA
Dott.ssa Elisabetta Muccioli
DEFINIZIONE
Tumore di Wilms o nefroblastoma
Neoplasia embrionale mista dei reni composta da 3
elementi: blasti, epitelio, stroma
Eziologia
Neoplasia renale più frequente in età pediatrica
Alterazioni genetiche : delezione gene su cromosoma 11 oppure
alterazione del gene oncosoppressore p53
Sporadica, nel1-2% dei casi famigliarità positiva e predisposizione
ereditaria come carattere autosomico dominante
Italia 70 nuovi casi ogni anno
Sopravvivenza 80-90%
Fattori prognostici più importanti: stadio e caratteristiche
istologiche
Dott.ssa Elisabetta Muccioli
EPIDEMIOLOGIA
Età prevalente tra 2 e 5 anni
Età
media Tumore di WIlms unilaterale: 3 anni
6% delle neoplasie pediatriche
Secondo tumore addominale più frequente
dell’infanzia
Mono o bilaterale
Bilaterale
nel 7% dei casi
Associato a sindrome o anomalie genitourinarie
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GENETICA
Alterazioni genetiche
delezione gene su cromosoma 11
Nel 20% dei casi di tumore di Wilms alterazione del gene WT1
a livello di 11p13: codificante per fattore di trascrizione a dita di
zinco fondamentale per lo sviluppo del rene
oppure alterazione del gene oncosoppressore p53
Incidenza
Sporadica
Nel1-2% dei casi famigliarità positiva
La predisposizione famigliare si individua ad alterazioni
presenti su cromosomi 19q e 17q, erediatata come carattere
autosomico dominante
Età minore alla diagnosi
Aumentata frequenza di patologia bilaterale
Spesso associati resti nefrogenici
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Sindromi e anomalie congenite
S. WAGR
S. di Denys-Drash
ipospadie/pseudoermafrodismo maschile, insufficienza renale precoce
per sclerosi mesangiale, aumentato rischio di sviluppare TW
Portatori di mutazione missense del gene WT1
S. di Beckwith-Wiedemann
TW, aniridia, malformazioni genitourinarie (criptorchidismo, ovaie a
banderelle, utero bicorne, genitali ambigui), ritardo mentale
Delezione costituzionale del cromosoma 11p13 dove sono localizzati
WT1 e PAX6 (gene dell’anidria)
macroglossia, emiipertrofia, visceromegalia, rischio di TW del 3-5%
Alterazioni 11p15.5 su cui risiede gene ipotizzato WT2
Altre patologie
aniridia sporadica, emipertrofia, anomalie genito-urinarie, sd Pearlman,
Sd Sotos, neurofibromatosi, malattia di von Willebrand
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Anomalie genitourinarie
che si trovano spesso con tumore di Wilms
Ipoplasia, fusione ed ectopia renale
Duplicazioni dei collettori
Ipospadia
Criptorchidismo
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PATOGENESI
Classificazione in due forme
FAVOREVOLE
Comune
Blasti,
epitelio e stroma privi di ectopie e anaplasie
SFAVOREVOLE
Nuclei
di maggiori dimensioni, ipercromici con figure
mitotiche multipolari
Aree di anaplasia focali o diffuse indicano alta probabilità
di recidiva o decesso
Maggiore in età più grandi e razza non bianca, raro < 2 anni
Linfonodi sede di metastasi sono la sede migliore per individuare
l’anaplasia
NB Sarcoma a celluleDott.ssa
chiareElisabetta
è un sottotipo
metastatizza all’osso
Muccioli
CLINICA
Massa addominale asintomatica di diametro variabile, spesso
rilevate dai genitori durante il bagnetto o in corso di esame
clinico di routine
Dimensioni variabili, in genere sono fisse e omogenee, solo
occasionalmente superano la linea mediana
50% dolore addominale e/o vomito
25% ematuria
60% ipertensione arteriosa : causata da ischemia renale a
causa della compressione che la neoplasia esercita
sull’arteria renale
se grave può indurre a insufficienza cardiaca
Raro anemia per sanguinamento del parenchima renale o
pelvico
Quando tumore cresce nelle vene renali o in vena cava è
possibile embolizzazione nel cuore o nei polmoni con gravi
conseguenze
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Qualsiasi massa addominale in un bambino
dovrebbe essere considerata maligna
fino a che le immagini radiologiche e gli
esami di laboratorio non definiscono la sua
vera natura
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DIAGNOSI
ES LABORATORIO
Emocromo
Fx renale: azotemia, creatiniemia, elettroliti, fosforo
sierico,
VES
Fx epatica: AST, ALT, gamma-GT, bilirubinemia, fosfatasi
alcalina
PT, PTT, fibrinogeno, LDH, uricemia, emogasanalisi
venosa
Esame urine completo + proteinuria, sodiuria, potassiuria,
fosfaturia, beta2microglobulinuria, microalbuminuria,
creatininuria
Acido omo-vanilmandelico, vanil-mandelico, enolasi
neurono-specifica
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DIAGNOSI
Rx addome
Ecografia addome
ES STRUMENTALI
Identifica la sede, estensione ai vasi (vena cava e vena renale)
TAC
Diagnosi differenziale con neuroblastoma
Evidenza precisa dell’anatomia: origine intra-renale della massa
Eventuale coinvolgimento dei vasi
Lo stato del rene controlaterale: posso valutare la sua
funzionalità dopo iniezione di mdc in previsione di una
nefrectomia
(Massa renale delimitata da una pseudo-capsula,
parenchima renale normale compresso dalla massa)
Rx Torace : metastasi polmonari
Se dolore persistente alle ossa o tumore istologicamente
sfavorevole : Rx osso, eventuale esame midollo osseo
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Se dopo esecuzione di accertamenti è
ancora presente un dubbio diagnostico …
Biopsia renale
Exeresi renale
Per garantire lo studio istologico della lesione
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Se tumore rabdoide maligno fare anche
TC o RM encefalo
Se dubbi di metastasi, verificare polmone
è sufficiente Rx Torace
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PROGNOSI
In base allo stadio, all’istologia, alla risposta terapeutica
Prognosi peggiore se dimensione >500gr, stadio
avanzato III e IV, sottotipo istologico sfavorevole
Stadio I e II hanno probabilità di guarigione >90%
Qualsiasi ricaduta causa un peggioramento della
prognosi
Recidive e metastasi si possono verificare nei primi 2
anni dalla diagnosi; successivamente il follow-up si
dirada in modo progressivo negli anni
Follow-up
Eco addome, rx torace, pressione sanguigna, prelievo ematico
per fx renale, proteinuria
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STADIAZIONE
Stadio I Tumore confinato al rene ed asportato completamente
Stadio
II
Tumore che si estende alla capsula o oltre il rene, ma che è
asportato completamente
Stadio
III
Tumore che si estende oltre il rene, non è asportato
completamente, e/o
interessamento neoplastico peritoneale diffuso (solo
addome, non disseminazione ematogena) per rottura del
tumore o per infiltrazione del peritoneo, e/o
interessamento dei linfonodi drenanti ilari, periaortici,ecc..
Stadio
IV
Presenza di metastasi ematogene, freq polmonari, raro
epatiche, scheletriche
Stadio
V
Tumore bilaterale
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TERAPIA
Controversie!!
Asportazione chirurgica del rene affetto
Al
momento dell’intervento chirurgico ispezionare
adeguatamente anche l’altro rene per escludere
presenza bilaterale, ed il fegato per possibili
metastasi, linfonodi retroperitoneali, la vena renale
Chemioterapia post-chirurgica
Radioterapia in associazione solo per pazienti a
stadio avanzato
Terapia pre-operatoria
nei
pz con neoplasia bilaterale in modo da ridurre la
massa e permettere un’asportazione chirurgica il più
possibile conservativa per mantenere il tessuto renale
Nei pz con vena cava inferiore non pervia
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CHEMIOTERAPIA Linee Guida
Se isto favorevole
Stadio I
Vincristina + actinomicina D
Stadio II
Vincristina + actinomicina D
Stadio III
Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia
Stadio IV
Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + Radioterapia
in tutte sedi di tumore, soprattutto polmonare/se epatico
resezione chirurgica
Stadio V
Terapia pre-operatoria
Se isto sfavorevole
Vincristina + actinomicina D + doxorubicina + ciclofosfamide + Radioterapia in tutti i
siti di neoplasia noti
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EFFETTI COLLATERALI
CT
ACUTI
Nausea,
vomito, mielosoppressione con infezioni
sovraimposte
Ulcere orali
Stipsi e dolore addominale
CRONICI
App
gastrointestinale: ostruzione per volvoli o
aderenze; raro enteriti-malassorbimento
Fegato: insufficienza epatica da pato veno-occlusiva
Cuore: insufficienza cardiaca congestizia
App Scheletrico: cifoscoliosi
App Riproduttivo: alterazioni mammarie; se su
uterobasso peso alla nascita di futuri figli; se
ovaieridotta fertilità e menopausa precoce
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RT
Dose cumulativa 200-300 mg/m2
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TUMORE DI WILMS INOPERABILE
Chemioterapia definita in base al criterio
istologico
Obiettivo: riduzione delle dimensioni
Prognosi favorevole dopo trattamento CT,
chirurgico, RT percentuale di
sopravvivenza > 50%
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TUMORE DI WILMS BILATERALE
CT con obiettivo di diminuire dimensioni e poi
asportarlo chirurgicamente
Chirurgia:
Nefrectomia
tot da un lato + parziale del
controlaterale
Oppure Nefrectomia totale
Dopo chirurgia CT e spesso RT
Sopravvivenza 60-85%
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CHEMIOTERAPIA DI SALVATAGGIO
Varie e possibili associazioni di CT
Migliore approccio
Approccio
multidisciplinare con Chirurgia, CT,
RT
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AIEOP
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AIEOP
Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma rappresenta a tutt'oggi un esempio dei progressi raggiunti nella cura
delle neoplasie pediatriche. L'elaborazione di approcci multidisciplinari con chemio-radioterapia pre e/o postchirurgica nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo
sopravvivenze dell'80-90%.
EPIDEMIOLOGIA
Il TW nel 75% dei casi insorge prima dei 5 anni d'età, con un'incidenza annua di 7 casi/milione. Nel 5% dei
bambini può essere bilaterale. Malformazioni congenite isolate (quali emipertrofia, aniridia, anomalie genitourinarie) o raggruppabili in sindromi definite (Beckwith-Wiedeman, Denys-Drash, WAGR) possono associarsi
al nefroblastoma.
EZIOLOGIA
I fattori eziologici non sono noti, tuttavia l'associazione tra TW e sindromi malformative suggerisce
l'importanza di fattori genetici nell'eziopatogenesi del nefroblastoma. Mutazioni del gene oncosoppressore
WT1, situato sul braccio corto del cromosoma 11 (11p13), sono presenti nel 10% dei casi testati.
ISTOPATOLOGIA
Sono stati identificati quadri istologici correlati ad una prognosi meno favorevole, caratterizzati dalla
presenza di anaplasia, nonché forme di neoplasia renale ora distinte dal nefroblastoma, quali il sarcoma a
cellule chiare e il tumore rabdoide.
QUADRO
CLINICO
La presentazione clinica prevalente è la massa addominale con dolore e incremento volumetrico
dell'addome. Altri possibili segni sono ematuria macroscopica ed ipertensione arteriosa.
INDAGINI
DIAGNOSTICHE
L'ecografica dell'addome, completata dalla TAC di torace e addome, costituiscono le indagini radiologiche
elettive per l'orientamento diagnostico e per una valutazione prechirurgica. Gli esami di laboratorio sono
quelli di routine.
STADIAZIONE
È molto importante l'accuratezza nella definizione dello stadio (cioè dell'estensione del tumore a livello del
rene e di altre strutture o organi limitrofi o a distanza) che modula le scelte terapeutiche. Lo stadio è definito
dal patologo con un adeguato studio morfologico del pezzo operatorio secondo criteri predefiniti (studio
capsula renale, grasso peri-renale, bacinetto, linfonodi, etc.).
STORIA
NATURALE
La neoplasia, generalmente confinata all'organo di origine, può talvolta superarne i limiti anatomici e
infiltrare i tessuti circostanti. Metastasi a distanza possono essere evidenti già alla diagnosi nel 10% dei casi,
coinvolgendo principalmente i polmoni.
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STRATEGIA TERAPEUTICA
L'intervento chirurgico di nefrectomia con eventuale dissezione dei linfonodi regionali e para-aortici
omolaterali al tumore costituisce il momento terapeutico più importante. Una chirurgia
conservativa del rene è indicata solamente nelle situazioni di bilateralità della neoplasia. Il tempo
ideale in cui effettuare la nefrectomia è a tutt'oggi oggetto di dibattito. I ricercatori nordamericani
ed il gruppo italiano A.I.E.O.P. prediligono la chirurgia come primo atto terapeutico e
successivamente, in base alla "reale" stadiazione chirurgica, la chemioterapia complementare. Il
gruppo europeo della SIOP (Società Internazionale di Oncologia Pediatrica) ha invece condotto una
serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che consente un
approccio chirurgico più agevole. I risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di
fatto sovrapponibili. Il trattamento farmacologico riveste comunque un ruolo importante. I farmaci
più attivi sono actinomicina-D, vincristina e adriamicina. Nei pazienti non responsivi a questi
farmaci, ifosfamide e VP16 si sono dimostrati efficaci nell'indurre la remissione. Il ruolo della
radioterapia è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia più
avanzata. Le conclusioni cui sono giunti gli studi multicentrici nordamericani per quanto riguarda la
chemioterapia complementare alla chirurgia sono le seguenti: nei bambini con stadio I e II ed
istologia favorevole l'associazione vincristina + actinomicina D costituisce il trattamento di scelta,
per periodi di 2-6 mesi in relazione allo stadio; nei pazienti classificati allo stadio III l'aggiunta di
adriamicina e della radioterapia ha permesso di migliorare la sopravvivenza. Situazioni terapeutiche
particolari, che richiedono trattamenti più aggressivi o personalizzati sono rappresentate
rispettivamente dal nefroblastoma al IV (metastasi a distanza) o V stadio (neoplasie bilaterali) e
dai tumori con istologia sfavorevole. Non esistono attualmente dati conclusivi circa il vantaggio di
una chemioterapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia a dosaggi convenzionali in quest'ultimo
gruppo di pazienti.
RISULTATI
I quadri istologici sfavorevoli e la presenza di metastasi linfonodali o ematogene condizionano una prognosi più
cauta. A partire dagli anni '80 in Italia sono stati condotti dai centri A.I.E.O.P. due ampi studi cooperativi,
ottenendo le seguenti probabilità di sopravvivenza a lungo termine: 82% considerando tutti gli stadi di malattia
nel primo studio, 88% nel secondo, con sopravvivenze superiori al 95% negli stadi I-II. In caso di istologia
sfavorevole la possibilità di guarigione è intorno al 60%. Le strategie di trattamento future saranno mirate ad
incrementare la sopravvivenza nelle forme a prognosi meno favorevole; parallelamente sono in corso studi volti
a ridurre il peso terapeutico negli stadi iniziali, per minimizzare le complicanze iatrogeniche acute e tardive.
Dott.ssa Elisabetta Muccioli
