Terapia del dolore in oncologia
Classi farmacologiche e interazioni con farmaci di uso
comune
Dr. Gianluigi Lunardi
UC Oncologia Medica
Ospedale Sacro Cuore Don Calabria
Negrar
Interazioni tra farmaci
Le interazioni tra farmaci si verificano quando un farmaco dato a un
paziente interferisce con gli effetti di un altro farmaco
somministrato contemporaneamente.
E' stato evidenziato che il rischio di interazioni tra farmaci cresce
proporzionalmente al numero di sostanze date in contemporanea.
In generale, si distinguono le interazioni:
"fisico-chimiche"
"farmacocinetiche”
"farmacodinamiche”
Interazioni farmacodinamiche
I farmaci oppioidi hanno una azione diretta sul sistema nervoso
centrale e, per questo motivo, si deve tenere conto di qualsiasi
associazione con farmaci ad azione neurologica
depressiva/sedativa:
in particolare:
farmaci ipnotico/sedativi
ansiolitici
anestetici
antistaminici sedativi
miorilassanti
antidepressivi
barbiturici
antipsicotici
neurolettici
antitussivi morfinici e morfino-simili
Interazioni farmacocinetiche
I farmaci oppioidi vengono metabolizzati attraverso due differenti sistemi:
- le trasformazioni, definite di fase 1 (ossidazione, riduzione, idrolisi,
demetilazione), mediate dal sistema enzimatico del citocromo P450
- le reazioni di fase 2 (coniugazione), tra le quali il processo di
glucuronazione è il principale.
Queste fasi hanno l'obiettivo di produrre cataboliti più facilmente solubili
in mezzo acquoso (nelle urine e nella bile) per poter essere più facilmente
eliminati.
Relativamente ai farmaci oppioidi,
tramadolo, fentanyl e metadone subiscono solo metabolizzazione di fase 1;
tapentadolo, morfina e idromorfone solo di fase 2;
codeina, buprenorfina e ossicodone entrambe le fasi.
Enzimi del metabolismo di fase I
Metabolismo di fase I
Metabolismo di fase II
Induzione e inibizione della UGT2B7 (processi di glucuronazione)
La glucuronazione è il processo metabolico che permette di coniugare sostanze
chimiche con acido glucuronico per facilitarne l'escrezione.
L'enzima implicato è la UDP-glucuronil-transferasi nei suoi vari sottotipi tra cui, in
particolare, la UGT2B7 che trasforma la morfina nei suoi metaboliti.
Attività degli Enzimi metabolici dipende da diversi fattori
Metabolismo dei farmaci oppioidi
Oppioide
MORFINA
CODEINA
TRAMADOLO
FENTANYL
Vie metaboliche
Metaboliti
Attività dei metaboliti
m-3-g
non oppioide (neurotossicità)
m-6-g
oppioide (elevata potenza)
glucuronazione
c-6-g
oppioide (bassa potenza)
CYP3A4
metabolita inattivo
CYP2D6
morfina (10%)
oppioide (elevata potenza)
CYP2D6
O-demetil-tramadolo
oppioide (a potenza >
tramadolo)
CYP3A4
CYP3A4
metaboliti
metaboliti
inattivo
inattivo
CYP3A4
norbuprenorfina
oppioide (bassa potenza)
glucuronazione
norbuprenorfina glucuronata oppioide (bassa potenza)
glucuronazione
BUPRENORFINA
OSSICODONE
CYP2D6
norossicodone
oppioide (bassa potenza)
ossimorfone (poi
glucuronizzato)
oppioide (elevata potenza)
METADONE
CYP3A4 e CYP2D6
metaboliti inattivi
IDROMORFONE
glucuronazione
i-3-g
non oppioide (neurotossicità)
TAPENTADOLO
glucuronazione
metaboliti
inattivi
CYP2D6
Induzione di CYP2D6
Oppioide
Codeina
Tramadolo
Ossicodone
Metadone
Comporta...
accelerare la metabolizzazione in morfina, per
cui risulta un effetto aumentato
aumentare la metabolizzazione in O-demetiltramadolo (+ potente del tramadolo stesso), per
cui risulta un effetto complessivo aumentato
aumentare la metabolizzazione in ossimorfone
(+ potente dell’ossicodone stesso), per cui
risulta un effetto complessivo aumentato
aumentare il metabolismo del metadone (che
produce cataboliti inattivi), per cui ne deriva
un effetto diminuito e di una durata d'azione
ridotta (minor efficacia analgesica)
Inibizione di CYP2D6
Oppioide
Codeina
Comporta…
rallentare la metabolizzazione in morfina, per
cui risulta un effetto clinico molto ridotto
Tramadolo
un aumento della concentrazione plasmatica
di tramadolo con rischio di eventi avversi,
inclusa la sindrome serotoninergica
Ossicodone
rallentare la metabolizzazione soprattutto in
ossimorfone (+ potente dell'ossicodone
stesso)
Metadone
rallentare il metabolismo del metadone (che
produce cataboliti inattivi), per cui ne deriva
un effetto aumentato e prolungato con
rischio di tossicità e di accumulo
CYP3A4
Induzione di CYP3A4
Oppioide
Comporta...
Fentanyl
accelerare il metabolismo da cui risulta un calo
dell'azione analgesica
Metadone
accelerare il metabolismo da cui risulta un calo
dell'azione analgesica
Buprenorfina
Tramadolo
una rapida metabolizzazione di parte della buprenorfina
in norbuprenorfina, che ha ridotta azione oppioide. La
parte rimanente di buprenorfina viene glucuronizzata.
un calo più rapido della componente plasmatica di
tramadolo metabolizzata da CYP3A4, che produce
metaboliti inattivi. Inalterato il destino della quota di
tramadolo metabolizzata da CYP2D6 (che origina il
metabolita attivo più potente del tramadolo stesse).
Inibizione di CYP3A4
Oppioide
Comporta...
Fentanyl
mantenere a lungo elevata la concentrazione
plasmatica di fentanyl
Metadone
mantenere a lungo elevata la concentrazione
plasmatica di metadone
Buprenorfina
mantenere a lungo elevata la concentrazione
plasmatica di buprenorfina
Tramadolo
un aumento della concentrazione plasmatica di
tramadolo con rischio di eventi avversi, inclusa
la sindrome serotoninergica
Inibizione di UGT2B7
Inibizione di UGT2B7
Inibizione di UGT2B7
Somministrazione di Morfina
• minor trasformazione della morfina nei suoi
cataboliti, con più elevati e persistenti livelli
plasmatici della molecola base
• trasformazione molto ridotta in m-6-g che,
notoriamente, ha effetto analgesico molto superiore
alla morfina stessa
• ridotta, ma in modo contenuto, trasformazione in
m-3-g che produce soprattutto effetti neurotossici
di tipo eccitatorio
Fattori che ulteriormente possono influenzare le interazioni
Genetica
Ambiente vissuto
Stile di vita
Età
Insufficienza epatica/renale
Numero di farmaci assunti
Dosaggio dell’oppioide utilizzato
Scheda tecnica Targin
A concentrazioni terapeutiche, Targin non dovrebbe causare interazioni
clinicamente rilevanti con altre sostanze attive somministrate contemporaneamente
e che sono metabolizzate tramite gli isomeri citocromiali CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9/19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.
Scheda tecnica OxyContin
L’ossicodone è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e parzialmente
dal CYP2D6. L’attivazione di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta
dalla contemporanea somministrazione di diversi farmaci o da elementi della dieta.
Gli inibitori di CYP3A4 come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es.
claritromicina, eritromicina e telitromicina), gli antifungini azolici (per es.
ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo e posaconazolo), gli inibitori delle proteasi
(per es. boceprevir, ritonavir, indinavir, nelfinavir e saquinavir), la cimetidina e il
succo di pompelmo possono causare una riduzione della clearance di ossicodone da
cui può derivare un aumento della sua concentrazione plasmatica. Pertanto, la dose
di ossicodone può necessitare di essere modificata di conseguenza.
I medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina e la chinidina
possono provocare una riduzione della clearance di ossicodone che potrebbe portare
ad un aumento della sua concentrazione plasmatica.
