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Gli oppiacei i i nell trattamento del dolore cronico non--oncologico non Vittorio Guardamagna UCPTD A.O. G.SALVINI Garbagnate M.se Dir. Prof. F.Zucco Quale scelta farmacologica per il dolore cronico? VA/DoD CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR THE MANAGEMENT OF OPIOID THERAPY FOR CHRONIC PAIN Department of Veterans Affairs Department pa of o Defense s OMS, IASP, FEDERDOLORE, EFSN Quale scelta farmacologica per il dolore cronico? RACCOMANDAZIONI (European (European League Against Rheumatism, 2003; American Pain Society, 2005; British Pain Society, 2005): 2005): Gli analgesici oppioidi consentono un efficace e sicuro trattamento del dolore CRONICO NON ONCOLOGICO, e debbono essere considerati, eventualmente in associazione ai FANS, nel DOLORE SEVERO in tutti i casi in cui gli antinfiammatori non steroidei: – sono controindicati – non sono tollerati – non garantiscono un sufficiente controllo del dolore Dolore Severo NRS >= 7 VAS Scale di valutazione 0 NRS 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10 CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA Tale classificazione è importante nella scelta del trattamento: Dolore nocicettivo somatico (acuto, continuo, pulsante….) Dolore nocicettivo viscerale (mal localizzato, crampiforme, profondo) Dolore neuropatico (urente, parossistico, tipo scossa elettrica) Dolore misto Dolore nocicettivo: attivazione dei nocicettori a livello delle strutture somatiche e viscerali. Dolore neuropatico: da alterazione nelle afferenze somatosensoriali causata da un danno nel SNC o SNP. Si associa ad d alterazioni lt i i della d ll sensibilità: ibilità parestesie, t i allodinia ll di i ed d iperalgesia. i l i PRINCIPI DI TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DOLORE ONCOLOGICO Per bocca: bocca: semplice somministrazione Ad ore fisse: fisse: prevenire l’insorgenza l insorgenza del dolore Secondo la scala OMS: OMS: semplice nella sua attuazione e facile nella sua diffusione (?) Individualizzata Individualizzata:: dosaggi, tipo di farmaci, vie di somministrazione,…. somministrazione Scala analgesica g a tre g gradini prevede l’utilizzo di: Farmaci non oppioidi per il trattamento del dolore lieve/moderato Farmaci oppioidi distinti per il dolore lieve/moderato e per il dolore moderato/severo Farmaci adiuvanti: anticonvulsivanti anticonvulsivanti, corticosteroidi, antidepressivi, ansiolitici Farmaci per il trattamento e/o la prevenzione degli effetti collaterali più comuni indotti dalla terapia p antalgica g La Normativa Legge n 12, 8 Febbraio 2001: “Norme per agevolare l’impiego di ricettazione dei farmaci analgesici oppiacei nella p del dolore” terapia La Normativa DM 4 aprile 2003 • Ricettario per la terapia del dolore (ricetta autocopiante in tre copie valida sull’intero territorio nazionale)) • Prescrizione senza obbligo di utilizzare le “tutte l tt ” per dosi, lettere” d i via i e ttempii di somministrazione i i t i e quantità di confezioni • Eliminazione dell’obbligo di indicare l’indirizzo di residenza del paziente p IL RICETTARIO Oppiodi: ricettario a ricalco fino a due di i preparatiti diversi Oppure due dosaggi differenti dello stesso farmaco Dosaggio di cura non superiore a 30 giorni PRESCRIVERE GLI OPPIACEI GRDVTR67B27F205Z NOME COGNOME INDIRIZZO DUE DUE TDL Oxycontin cpr venti mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei compresse, due confezioni, quantitativo per ventotto giorni i i Oxycontin cpr quaranta mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei compresse, due confezioni, quantitativo qua t tat o per pe ventotto e totto g giorni o TIMBRO, FIRMA 07012009 La Normativa DM 4 aprile 2003 • Eliminazione dell’obbligo g di conservare la copia della autoricettazione per 6 mesi • Ritiro del ricettario: presso la propria ASL La Normativa N t 03 AIFA Nota Tramadolo a carico del SSN per pazienti affetti da dolore lieve e moderato in corso di patologia neoplastica o degenerativa Codeina-paracetamolo: classe A senza nota Codeinalimitativa La Normativa Regione Lombardia Nota 24.07.08 Codifica Operativa TDL 01 Prescrizione dei farmaci f per terapia del dolore severo in corso di p patologia g neoplastica o degenerativa per trattamento non superiore a 30 giorni PRESCRIVERE GLI OPPIACEI GRDVTR67B27F205Z NOME COGNOME INDIRIZZO TDL01 Oxycontin cpr venti mg, una compressa ogni dodici ore, totale cinquantasei DUE compresse, compresse due confezioni confezioni, quantitativo per ventotto giorni TIMBRO FIRMA 29112008 tramadolo codeina buprenorfina fentanyl morfina metadone idromorfone ossicodone propossifene Gli oppioidi e i loro recettori R Recettori tt i d degli li oppioidi: i idi ¾ ¾ ¾ ¾ recettori μ (suddivisi in μ1 e μ2) recettori κ (suddivisi in κ1, κ2, e κ3) recettori tt i δ (suddivisi ( ddi i i in i δ1 e δ2) recettori σ ANALGESICI OPPIOIDI Agonisti Agonisti:: ¾Morfina ¾Codeina ¾Meperidina ¾Metadone ¾Tramadolo ¾Fentanyl ¾Ossicodone Agonisti parziali: ¾Buprenorfina Agonistig antagonisti: ¾Pentazocina Antagonisti: ¾ Naloxone II gradino scala OMS: oppiacei i i „deboli“ d b li“ ¾ Codeina ¾ Tramadolo ¾ Buprenorfina ¾ Propossifene CODEINA Metabolismo epatico:10% viene dimetilata a morfina Dosi abituali di somministrazione: 30 60 mg per os ognii 4 30-60 4-6 6 ore (10 mg sufficienti a determinare attività antitussigena) CODEINA “Effetto-tetto”: 360 mg Associazione Paracetamolo 500 mg – C d i 30 mg (C Codeina (Co-efferalgan®, ff l ® Tachidol®), somministrata fino ad un masssimo di 6 cp/die: buon sinergismo. TRAMADOLO Duplice meccanismo d’azione: d azione: – Debole attività agonistica oppioide (µ e limitatamente δ e k) – Inibizione I ibi i reuptake t k noradrenalina d li e serotonina t i (analogo agli antidepressivi triciclici) Utile per il controllo del dolore neuropatico, oltre lt che h nocicettivo i tti TRAMADOLO “Eff tt t tt ” 400-600mg “Effetto-tetto”: 400 600 Minor incidenza di stipsi e di depressione respiratoria I commercio: i CONTRAMAL TRADONAL In CONTRAMAL,TRADONAL, FORTRADOL, PRONTALGIN, TRALODIE ADAMON, TRALODIE, ADAMON TRAFLASH BUPRENORFINA • Agonista parziale µ e K: 25 25-50 50 volte più potente della morfina • A dosaggi terapeutici non è evidente l’effetto-tetto: dosaggi > 4 mg/die • Può essere usato nei pz con insufficienza renale (eliminazione biliare) Buprenorfina p p per via transdermica Dimensioni del cerotto (cm2 ) 25 Dose/die (mg) TRANSTEC 35 37 TRANSTEC 52.5 50 Dose rilasciata in mcg/h 0.8 mg 35 mcg/h 1.2 mg 52.5 mcg/h 1.6 mg 70 mcg/h g TRANSTEC 70 III gradino scala OMS: oppiacei „maggiori“ Morfina Ossicodone Fentanil Id Idromorfone f Metadone MORFINA Metabolismo epatico: p due metaboliti – M-3-G ((60-70%)) non ha l’azione farmacologica g degli oppioidi, è responsabile di effetti collaterali centrali: mioclono, convulsioni, allucinazioni – M-6-G (5-12%) oppioide a tutti gli effetti ( (analgesia l i ed d effetti ff tti collaterali), ll t li) potenza t 4 volte lt superiore a quella della morfina. MORFINA Eliminazione renale (p (possibili accumuli nei pz con insufficienza renale!!) Dose terapeutica: notevole variabilità i bilità iindividuale di id l ((polimorfismo li fi genetico, entità e tipologia del dolore, farmaci precedentemente assunti, età del soggetto, funzionalità renale) MORFINA IIniziando i i d un ttrattamento tt t con morfina fi orale l ad immediato rilascio si può partire con una dose pari a 5-10 mg ogni 4 ore salendo con incrementi di dose del 2550%, valutando continuamente efficacia ed effetti collaterali Non “effetto-tetto” effetto-tetto MORFINA Morfina cloridrato: fiale da 10 e 20 mg Morfina solfato SR ((MS-Contin o Skenan o Ticinan): discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg per somministrazioni ogni g 8-12 ore Morfina solfato IR (ORAMORPH): soluzione orale (8 gtt=10 gtt 10 mg, in flaconcini da 20 e 100 mg), sciroppo (1 ml=2 mg, in flaconi da 100 ml e da 250 ml); confezioni predosate UDV (unique dosage volume) OSSICODONE Elevata efficacia anche nel controllo del dolore neuropatico p ((Watson,, 2003), ), meno efficacemente controllato dagli oppioidi rispetto al dolore nocicettivo ((Watson,, 2003;; Cherny, y, 1994). Gli anziani non necessitano dosi speciali OSSICODONE - OXY CONTIN ® Collocato accanto alla morfina con livello di evidenza A A. Rilascio controllato per os Profilo di assorbimento bifasico: – 1. Componente a rapido assorbimento (38% della dose): 30-40 minuti – 2. Componente lenta ((62% della dose): p ) 6h p p -> rapido inizio e copertura continua delle 12 ore OSSICODONE - OXY CONTIN ® I commercio: In i 5, 10, 20, 40 e 80 mg 5 e 10 mg ricettabili su ricettario regionale 20, 40 e 80 mg ricettario a ricalco Rapporto consigliato: 2:1 in switch morfina>ossicodone 1:1 in switch ossicodone-> morfina Ossicodone cloridrato O i d l id t rilascio rapido + t l paracetamolo Analgesia sinergica Cp da 5 mg, 10 mg e 20 mg P PARAC CETAM MOLO O OSSICODONE - DEPALGOS ® •Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-dipendenti p •Riduzione della sensibilizzazione nocicettiva centrale •Azione specifica sulla ciclossigenasi del SNC e SNP Dose giornaliera totale suddivisa in 4 somministrazioni… FENTANYL Agonista sintetizzato nel 1960 ed p utilizzato in anestesia ampiamente Elevata lipofilia: garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute Vie di somministrazione: im, epidurale, p spinale, transdermica e transmucosale IL SISTEMA TRANSMUCOSALE OTFC INDICAZIONE TERAPEUTICA “ACTIQ è iindicato di t per il trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già à in terapia di mantenimento con un oppioide pp p per il dolore cronico da cancro “ OTFC è farmaco di prima scelta nel trattamento del DEI Evidenza A IL SISTEMA TRANSMUCOSALE OTFC 25% OT rapido assorbimento (natura lipofila) 50% Biodisponibilità Totale 25% GI = Lento assorbimento Fentanyl passa la barriera ematoencefalica in 3 3-5 5 minuti IL SISTEMA TDS Conc. alta nel cerotto Conc. Bassa nel s.c. e nei vasi Somministrazione Transdermica Dopo la prima dose, raggiungimento livello terapeutico p in 1/3 h ((media 13 h)) I livelli plasmatici continuano a salire sino allo steady steady--state Se rimosso: concentrazioni plasmatiche p decadono lentamente Somministrazione Transdermica Assorbito lentamente Rilasciato in modo continuo Concentrazioni ematiche relativamente costanti Minori effetti collaterali legati a “effetto bolo” MA non indicato per esacerbazioni del dolore e per dolori irregolari IDROMORFONE - JURNISTA ® Agonista, minor effetti collaterali di morfina Agonista Tecnologia Push-Pull: rilascio controllato nelle ll 24 ore Monosomministrazione giornaliera g Cpr 8, 16, 32 mg Scarse esperienze METADONE I di Indicazioni: i i Dolore cronico severo (anche non neoplastico) Dolore neuropatico o misto Funzionalità renale compromessa Rotazione degli oppioidi Basso costo In commercio: Metadone cloridrato o Eptadone METADONE Via orale; non effetto effetto-tetto tetto Iniziare con 5 mg ogni 8 ore mantenimento 20-30 mg/24 ore (soggetti naive agli oppioidi) Tolleranza<morfina Interazione con: antiepilettici e rifampicina-> crisi di astinenza Rischio di accumulo E GLI EFFETTI COLLATERALI ?? A BREVE TERMINE NAUSEA STIPSI SEDAZIONE PRURITO RITENZIONE URINARIA A LUNGO TERMINE •Tolleranza T ll •Dipendenza fisica/assuefazione •Dipendenza psichica • Disfunzione organica (gastrointestinale, riproduttiva, i d tti genitourinaria, it i i ventilatoria) til t i ) • Deterioramento neuropsicologico e cognitivo • Uso U per dil diletto tt ∙ ∙ ∙ ∙ Efficacia discutibile per dolore non nocicettivo I Iperalgesia l i Esternalizzazione del luogo di controllo Effetto non dimostrato sullo stato funzionale del paziente Modificata da Portenoy TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA Somministrazione cronica di oppiacei: alterazione dell’espressione p di proteine G - desensitizzazione recettoriale ed aumento eccessivo dell’attività di adenilato ciclasi Base della sindrome da astinenza da interruzione brusca della somministrazione o da somministrazione di un antagonista recettoriale TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA La stimolazione della liberazione di dopamina nel sistema limbico è la causa probabile dell’effetto di rinforzo delle p esperienze positive da parte degli oppioidi Questi effetti portano facilmente ad abuso di queste q este sostan sostanze e TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA Sintomi di astinenza: • disforia • agitazione • nausea, vomito • dolori e crampi muscolari • insonnia • diarrea di • sudorazione TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA In p presenza di dolore g gli oppioidi pp tendono a dare meno assuefazione e dipendenza In caso di sviluppo di tolleranza ad un farmaco è possibile passare ad un altro farmaco poiché la tolleranza crociata a li ello dei recettori μ non è completa livello completa. E LA DIPENDENZA PSICHICA? – Non è il dolore che determina il desiderio o il bisogno di assumere un oppiaceo, ma l’aspettativa di modificare l’umore o lo stato cognitivo: Occorre una predisposizione della personalità, condizioni neurobiologiche, genetiche e psicosociali particolari. – Incidenza: 7/24 000! 000! (Friedmann, JPSM 1990) Oppioidi & sistema immunitario U studio Uno t di h ha valutato l t t l’l’effetto ff tt di diverse di molecole su parametri immunologici Le modifiche della formula di struttura hanno d t determinato i t un aumento t dell’attività d ll’ tti ità antinocicettiva in confronto con la molecola originaria (es (es. idromorfone vs vs. morfina) morfina), ma hanno anche completamente bloccato l’effetto immunosoppressivo Sacerdote P. et al. Br J Pharmacol. 1997 Jun;121(4):834-40. Il più famoso mito i sugli gli oppioidi… oppioidi …è la depressione respiratoria… E’ la complicanza peggiore degli oppioidi, ma è molto rara. Depressione p respiratoria Non si manifesta se gli oppioidi sono usati correttamente C C’è è un antitodo: il naloxone (Narcan) Depressione p respiratoria Iperdosaggio: l’attività dei diversi centri del respiro viene influenzata in maniera progressiva, l’interessamento della corteccia avviene prima d l ttronco cerebrale. del b l P Prima i che h i lilivelli lli di oppioidi divengano sufficientemente elevati da inibire il centro del respiro respiro, il pz sviluppa uno stato stuporoso e di scarsa reattività. Attenzione a quando la causa del dolore viene rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben tollerato può risultare sedativo !!!!!! ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI / SWITCH QUANDO? • effetti collaterali intollerabili • analgesia insufficiente • entrambi • problemi somministrazione, compliance Ashby 98, Portenoy 99 ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI PERCHE’? migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità in relazione all’esistenza di una tolleranza crociata i t incompleta i l t tra t i diversi di i oppioidi i idi (De Stoutz et al al, 1995; Bruera et al al, 1996; Barnett Barnett, 2001) 2001). ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI COME ? da un oppioide agonista ad un altro oppioide agonista g si deve valutare la dose a cui inserire il nuovo oppioide: EQUIANALGESIA Dosi equianalgesiche di oppiacei per os e transdermici Nel passare da oppiacei minori a oppiacei maggiori, è consigliato iniziare la terapia con il nuovo oppiaceo seguendo il dosaggio raccomandato per i pazienti naïve. Le dosi di tramadolo NON dovrebbero essere considerate equianalgesiche alle dosi di agonisti i ti puri. i (19) 1. Clinical Practice Guidelines -Opioid Therapy for Chronic Pain, US Department of Veteran Affairs (accessibile da www.guideline.gov). Rotazione: In conclusione... conclusione La deglili oppiodi L rotazione t i d i di rappresenta t una opzione quando l‘analgesia è insoddisfacente o gli effetti secondari sono inaccettabili Favorita dal crescente numero di sostanze disponibili: individualizzazione Evidenza della rotazione ancora debole COLLABORARE… COLLABORARE …
