Gli oppiacei
i
i nell trattamento
del dolore cronico
non--oncologico
non
Vittorio Guardamagna
UCPTD A.O. G.SALVINI
Garbagnate M.se
Dir. Prof. F.Zucco
Quale scelta farmacologica per il
dolore cronico?
VA/DoD CLINICAL PRACTICE
GUIDELINE FOR
THE MANAGEMENT OF OPIOID
THERAPY FOR CHRONIC PAIN
Department of Veterans
Affairs
Department
pa
of
o Defense
s
OMS, IASP,
FEDERDOLORE, EFSN
Quale scelta farmacologica per il
dolore cronico?
RACCOMANDAZIONI (European
(European League Against
Rheumatism, 2003; American Pain Society, 2005;
British Pain Society, 2005):
2005):
Gli analgesici oppioidi consentono un efficace e
sicuro trattamento del dolore CRONICO NON
ONCOLOGICO, e debbono essere considerati,
eventualmente in associazione ai FANS, nel
DOLORE SEVERO in tutti i casi in cui gli
antinfiammatori non steroidei:
– sono controindicati
– non sono tollerati
– non garantiscono un sufficiente controllo del
dolore
Dolore Severo
NRS >= 7
VAS
Scale di valutazione
0
NRS
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
10
CLASSIFICAZIONE
PATOGENETICA
Tale classificazione è importante nella scelta del trattamento:
Dolore nocicettivo somatico (acuto, continuo, pulsante….)
Dolore nocicettivo viscerale (mal localizzato, crampiforme,
profondo)
Dolore neuropatico (urente, parossistico, tipo scossa elettrica)
Dolore misto
Dolore nocicettivo: attivazione dei nocicettori a livello delle
strutture somatiche e viscerali.
Dolore neuropatico: da alterazione nelle afferenze
somatosensoriali causata da un danno nel SNC o SNP. Si associa
ad
d alterazioni
lt
i i della
d ll sensibilità:
ibilità parestesie,
t i allodinia
ll di i ed
d iperalgesia.
i
l i
PRINCIPI DI TERAPIA
FARMACOLOGICA DEL
DOLORE ONCOLOGICO
Per bocca:
bocca: semplice somministrazione
Ad ore fisse:
fisse: prevenire l’insorgenza
l insorgenza del dolore
Secondo la scala OMS:
OMS: semplice nella sua
attuazione e facile nella sua diffusione (?)
Individualizzata
Individualizzata:: dosaggi, tipo di farmaci, vie di
somministrazione,….
somministrazione
Scala analgesica
g
a tre g
gradini
prevede l’utilizzo di:
Farmaci non oppioidi per il trattamento del
dolore lieve/moderato
Farmaci oppioidi distinti per il dolore
lieve/moderato e per il dolore
moderato/severo
Farmaci adiuvanti: anticonvulsivanti
anticonvulsivanti,
corticosteroidi, antidepressivi, ansiolitici
Farmaci per il trattamento e/o la prevenzione
degli effetti collaterali più comuni indotti dalla
terapia
p antalgica
g
La Normativa
Legge n 12, 8 Febbraio 2001:
“Norme per agevolare l’impiego
di ricettazione dei farmaci
analgesici oppiacei nella
p del dolore”
terapia
La Normativa
DM 4 aprile 2003
• Ricettario per la terapia del dolore (ricetta
autocopiante in tre copie valida sull’intero
territorio nazionale))
• Prescrizione senza obbligo di utilizzare le “tutte
l tt ” per dosi,
lettere”
d i via
i e ttempii di somministrazione
i i t i
e quantità di confezioni
• Eliminazione dell’obbligo di indicare l’indirizzo
di residenza del paziente
p
IL RICETTARIO
Oppiodi: ricettario a ricalco fino a due
di
i
preparatiti diversi
Oppure due dosaggi differenti dello
stesso farmaco
Dosaggio di cura non superiore a 30
giorni
PRESCRIVERE GLI OPPIACEI
GRDVTR67B27F205Z
NOME COGNOME
INDIRIZZO
DUE
DUE
TDL
Oxycontin cpr venti mg, una compressa ogni
dodici ore, totale cinquantasei compresse,
due confezioni, quantitativo per ventotto
giorni
i
i
Oxycontin cpr quaranta mg, una
compressa ogni dodici ore, totale
cinquantasei compresse, due confezioni,
quantitativo
qua
t tat o per
pe ventotto
e totto g
giorni
o
TIMBRO,
FIRMA
07012009
La Normativa
DM 4 aprile 2003
• Eliminazione dell’obbligo
g di conservare la
copia della autoricettazione per 6 mesi
• Ritiro del ricettario: presso la propria ASL
La Normativa
N t 03 AIFA
Nota
Tramadolo a carico del SSN per pazienti
affetti da dolore lieve e moderato in corso
di patologia neoplastica o degenerativa
Codeina-paracetamolo: classe A senza nota
Codeinalimitativa
La Normativa
Regione Lombardia Nota 24.07.08
Codifica Operativa TDL 01
Prescrizione dei farmaci
f
per terapia del
dolore severo in corso di p
patologia
g
neoplastica o degenerativa per
trattamento non superiore a 30 giorni
PRESCRIVERE GLI OPPIACEI
GRDVTR67B27F205Z
NOME COGNOME
INDIRIZZO
TDL01
Oxycontin cpr venti mg, una compressa
ogni dodici ore, totale cinquantasei
DUE compresse,
compresse due confezioni
confezioni, quantitativo
per ventotto giorni
TIMBRO
FIRMA
29112008
tramadolo
codeina
buprenorfina
fentanyl
morfina
metadone
idromorfone
ossicodone
propossifene
Gli oppioidi e i loro recettori
R
Recettori
tt i d
degli
li oppioidi:
i idi
¾
¾
¾
¾
recettori μ (suddivisi in μ1 e μ2)
recettori κ (suddivisi in κ1, κ2, e κ3)
recettori
tt i δ (suddivisi
( ddi i i in
i δ1 e δ2)
recettori σ
ANALGESICI OPPIOIDI
Agonisti
Agonisti::
¾Morfina
¾Codeina
¾Meperidina
¾Metadone
¾Tramadolo
¾Fentanyl
¾Ossicodone
Agonisti parziali:
¾Buprenorfina
Agonistig
antagonisti:
¾Pentazocina
Antagonisti:
¾ Naloxone
II gradino scala OMS:
oppiacei
i
i „deboli“
d b li“
¾ Codeina
¾ Tramadolo
¾ Buprenorfina
¾ Propossifene
CODEINA
Metabolismo epatico:10% viene dimetilata a
morfina
Dosi abituali di somministrazione:
30 60 mg per os ognii 4
30-60
4-6
6 ore
(10 mg sufficienti a determinare attività
antitussigena)
CODEINA
“Effetto-tetto”: 360 mg
Associazione Paracetamolo 500 mg –
C d i 30 mg (C
Codeina
(Co-efferalgan®,
ff l
®
Tachidol®), somministrata fino ad un
masssimo di 6 cp/die: buon sinergismo.
TRAMADOLO
Duplice meccanismo d’azione:
d azione:
– Debole attività agonistica oppioide (µ e
limitatamente δ e k)
– Inibizione
I ibi i
reuptake
t k noradrenalina
d
li e serotonina
t i
(analogo agli antidepressivi triciclici)
Utile per il controllo del dolore neuropatico,
oltre
lt che
h nocicettivo
i tti
TRAMADOLO
“Eff tt t tt ” 400-600mg
“Effetto-tetto”:
400 600
Minor incidenza di stipsi e di depressione
respiratoria
I commercio:
i CONTRAMAL
TRADONAL
In
CONTRAMAL,TRADONAL,
FORTRADOL, PRONTALGIN,
TRALODIE ADAMON,
TRALODIE,
ADAMON TRAFLASH
BUPRENORFINA
• Agonista parziale µ e K: 25
25-50
50 volte
più potente della morfina
• A dosaggi terapeutici non è evidente
l’effetto-tetto: dosaggi > 4 mg/die
• Può essere usato nei pz con
insufficienza renale (eliminazione
biliare)
Buprenorfina
p
p
per via
transdermica
Dimensioni del cerotto
(cm2 )
25
Dose/die
(mg)
TRANSTEC 35
37
TRANSTEC 52.5
50
Dose
rilasciata in mcg/h
0.8 mg
35 mcg/h
1.2 mg
52.5 mcg/h
1.6 mg
70 mcg/h
g
TRANSTEC 70
III gradino scala OMS:
oppiacei „maggiori“
Morfina
Ossicodone
Fentanil
Id
Idromorfone
f
Metadone
MORFINA
Metabolismo epatico:
p
due metaboliti
– M-3-G ((60-70%)) non ha l’azione farmacologica
g
degli oppioidi, è responsabile di effetti collaterali
centrali: mioclono, convulsioni, allucinazioni
– M-6-G (5-12%) oppioide a tutti gli effetti
(
(analgesia
l
i ed
d effetti
ff tti collaterali),
ll t li) potenza
t
4 volte
lt
superiore a quella della morfina.
MORFINA
Eliminazione renale (p
(possibili accumuli nei
pz con insufficienza renale!!)
Dose terapeutica: notevole
variabilità
i bilità iindividuale
di id l ((polimorfismo
li
fi
genetico, entità e tipologia del dolore,
farmaci precedentemente assunti, età del
soggetto, funzionalità renale)
MORFINA
IIniziando
i i d un ttrattamento
tt
t con morfina
fi orale
l
ad immediato rilascio si può partire con
una dose pari a 5-10 mg ogni 4 ore
salendo con incrementi di dose del 2550%, valutando continuamente efficacia
ed effetti collaterali
Non “effetto-tetto”
effetto-tetto
MORFINA
Morfina cloridrato: fiale da 10 e 20 mg
Morfina solfato SR ((MS-Contin o Skenan o
Ticinan): discoidi o cps da 10, 30, 60, 100 mg
per somministrazioni ogni
g 8-12 ore
Morfina solfato IR (ORAMORPH): soluzione
orale (8 gtt=10
gtt 10 mg, in flaconcini da 20 e 100
mg), sciroppo (1 ml=2 mg, in flaconi da 100 ml e
da 250 ml); confezioni predosate UDV (unique
dosage volume)
OSSICODONE
Elevata efficacia anche nel controllo del dolore
neuropatico
p
((Watson,, 2003),
), meno
efficacemente controllato dagli oppioidi rispetto
al dolore nocicettivo ((Watson,, 2003;; Cherny,
y,
1994).
Gli anziani non necessitano dosi speciali
OSSICODONE - OXY CONTIN ®
Collocato accanto alla morfina con livello di evidenza A
A.
Rilascio controllato per os
Profilo di assorbimento bifasico:
– 1. Componente a rapido assorbimento (38% della
dose): 30-40 minuti
– 2. Componente
lenta ((62% della dose):
p
) 6h
p
p
-> rapido
inizio e copertura
continua delle 12 ore
OSSICODONE - OXY CONTIN ®
I commercio:
In
i
5, 10, 20, 40 e 80 mg
5 e 10 mg ricettabili su ricettario regionale
20, 40 e 80 mg ricettario a ricalco
Rapporto consigliato: 2:1 in switch morfina>ossicodone 1:1 in switch ossicodone-> morfina
Ossicodone
cloridrato
O i d
l id t
rilascio rapido +
t
l
paracetamolo
Analgesia sinergica
Cp da 5 mg, 10 mg e
20 mg
P
PARAC
CETAM
MOLO
O
OSSICODONE - DEPALGOS ®
•Azione diretta sulle
vie bulbospinali
serotonino-dipendenti
p
•Riduzione della
sensibilizzazione
nocicettiva centrale
•Azione specifica
sulla ciclossigenasi
del SNC e SNP
Dose giornaliera totale suddivisa
in 4 somministrazioni…
FENTANYL
Agonista sintetizzato nel 1960 ed
p
utilizzato in anestesia
ampiamente
Elevata lipofilia: garantisce la cessione del
farmaco attraverso la cute
Vie di somministrazione: im, epidurale,
p
spinale, transdermica e transmucosale
IL SISTEMA TRANSMUCOSALE OTFC
INDICAZIONE TERAPEUTICA
“ACTIQ è iindicato
di t per il
trattamento dei picchi
di dolore acuto in
pazienti già
à in terapia
di mantenimento con
un oppioide
pp
p
per il
dolore cronico da
cancro “
OTFC è farmaco di prima scelta
nel trattamento del DEI
Evidenza A
IL SISTEMA TRANSMUCOSALE OTFC
25% OT
rapido assorbimento
(natura lipofila)
50% Biodisponibilità Totale
25% GI = Lento assorbimento
Fentanyl
passa la
barriera
ematoencefalica
in 3
3-5
5 minuti
IL SISTEMA TDS
Conc. alta nel
cerotto
Conc. Bassa
nel s.c. e nei
vasi
Somministrazione Transdermica
Dopo la prima dose, raggiungimento livello
terapeutico
p
in 1/3 h ((media 13 h))
I livelli plasmatici continuano a salire sino
allo steady
steady--state
Se rimosso: concentrazioni plasmatiche
p
decadono lentamente
Somministrazione Transdermica
Assorbito
lentamente
Rilasciato in modo
continuo
Concentrazioni
ematiche
relativamente costanti
Minori effetti collaterali legati a
“effetto bolo”
MA non indicato per esacerbazioni
del dolore e per dolori irregolari
IDROMORFONE - JURNISTA ®
Agonista, minor effetti collaterali di morfina
Agonista
Tecnologia Push-Pull: rilascio controllato
nelle
ll 24 ore
Monosomministrazione giornaliera
g
Cpr 8, 16, 32 mg
Scarse esperienze
METADONE
I di
Indicazioni:
i i
Dolore cronico severo (anche non neoplastico)
Dolore neuropatico o misto
Funzionalità renale compromessa
Rotazione degli oppioidi
Basso costo
In commercio: Metadone cloridrato o
Eptadone
METADONE
Via orale; non effetto
effetto-tetto
tetto
Iniziare con 5 mg ogni 8 ore mantenimento
20-30 mg/24 ore (soggetti naive agli oppioidi)
Tolleranza<morfina
Interazione con: antiepilettici e rifampicina->
crisi di astinenza
Rischio di accumulo
E GLI EFFETTI
COLLATERALI ??
A BREVE TERMINE
NAUSEA
STIPSI
SEDAZIONE
PRURITO
RITENZIONE URINARIA
A LUNGO TERMINE
•Tolleranza
T ll
•Dipendenza fisica/assuefazione
•Dipendenza psichica
• Disfunzione
organica (gastrointestinale,
riproduttiva,
i
d tti
genitourinaria,
it
i
i ventilatoria)
til t i )
• Deterioramento neuropsicologico e cognitivo
• Uso
U per dil
diletto
tt
∙
∙
∙
∙
Efficacia discutibile per dolore non nocicettivo
I
Iperalgesia
l
i
Esternalizzazione del luogo di controllo
Effetto non dimostrato sullo stato funzionale del paziente
Modificata da Portenoy
TOLLERANZA E DIPENDENZA FISICA
Somministrazione cronica di oppiacei:
alterazione dell’espressione
p
di
proteine G - desensitizzazione
recettoriale ed aumento eccessivo
dell’attività di adenilato ciclasi
Base della sindrome da astinenza da
interruzione brusca della
somministrazione o da
somministrazione di un antagonista
recettoriale
TOLLERANZA E DIPENDENZA
FISICA
La stimolazione della liberazione di
dopamina nel sistema limbico è la causa
probabile dell’effetto di rinforzo delle
p
esperienze positive da parte degli oppioidi
Questi effetti portano facilmente ad abuso
di queste
q este sostan
sostanze
e
TOLLERANZA E DIPENDENZA
FISICA
Sintomi di astinenza:
• disforia
• agitazione
• nausea, vomito
• dolori e crampi muscolari
• insonnia
• diarrea
di
• sudorazione
TOLLERANZA E DIPENDENZA
FISICA
In p
presenza di dolore g
gli oppioidi
pp
tendono
a dare meno assuefazione e dipendenza
In caso di sviluppo di tolleranza ad un
farmaco è possibile passare ad un altro
farmaco poiché la tolleranza crociata a
li ello dei recettori μ non è completa
livello
completa.
E LA DIPENDENZA PSICHICA?
– Non è il dolore che determina il desiderio o il
bisogno di assumere un oppiaceo, ma
l’aspettativa di modificare l’umore o lo stato
cognitivo: Occorre una predisposizione della
personalità, condizioni neurobiologiche,
genetiche e psicosociali particolari.
– Incidenza: 7/24 000!
000! (Friedmann, JPSM 1990)
Oppioidi & sistema immunitario
U studio
Uno
t di h
ha valutato
l t t l’l’effetto
ff tt di diverse
di
molecole su parametri immunologici
Le modifiche della formula di struttura hanno
d t
determinato
i t un aumento
t dell’attività
d ll’ tti ità
antinocicettiva in confronto con la molecola
originaria (es
(es. idromorfone vs
vs. morfina)
morfina), ma
hanno anche completamente bloccato l’effetto
immunosoppressivo
Sacerdote P. et al. Br J Pharmacol. 1997 Jun;121(4):834-40.
Il più famoso
mito
i sugli
gli
oppioidi…
oppioidi
…è la depressione
respiratoria…
E’ la complicanza peggiore degli
oppioidi, ma è molto rara.
Depressione
p
respiratoria
Non si manifesta se gli oppioidi sono
usati correttamente
C
C’è
è un antitodo: il naloxone (Narcan)
Depressione
p
respiratoria
Iperdosaggio: l’attività dei diversi centri del
respiro viene influenzata in maniera progressiva,
l’interessamento della corteccia avviene prima
d l ttronco cerebrale.
del
b l P
Prima
i
che
h i lilivelli
lli di
oppioidi divengano sufficientemente elevati da
inibire il centro del respiro
respiro, il pz sviluppa uno
stato stuporoso e di scarsa reattività.
Attenzione a quando la causa del dolore viene
rimossa, un dosaggio di oppioidi che era ben
tollerato può risultare sedativo !!!!!!
ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
/ SWITCH
QUANDO?
• effetti collaterali intollerabili
• analgesia insufficiente
• entrambi
• problemi somministrazione,
compliance
Ashby 98, Portenoy 99
ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
PERCHE’?
migliorare il rapporto analgesia/tollerabilità
in relazione all’esistenza di una tolleranza
crociata
i t incompleta
i
l t tra
t i diversi
di
i oppioidi
i idi
(De Stoutz et al
al, 1995; Bruera et al
al, 1996; Barnett
Barnett, 2001)
2001).
ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
COME ?
da un oppioide agonista ad un altro oppioide
agonista
g
si deve valutare la dose a cui inserire il
nuovo oppioide:
EQUIANALGESIA
Dosi equianalgesiche di oppiacei per os e
transdermici
Nel passare da oppiacei minori a oppiacei maggiori, è consigliato iniziare la terapia
con il nuovo oppiaceo seguendo il dosaggio raccomandato per i pazienti naïve. Le
dosi di tramadolo NON dovrebbero essere considerate equianalgesiche alle dosi di
agonisti
i ti puri.
i (19)
1. Clinical Practice Guidelines -Opioid Therapy for Chronic Pain, US Department of Veteran Affairs (accessibile da www.guideline.gov).
Rotazione: In conclusione...
conclusione
La
deglili oppiodi
L rotazione
t i
d
i di rappresenta
t una
opzione quando l‘analgesia è
insoddisfacente o gli effetti secondari sono
inaccettabili
Favorita dal crescente numero di sostanze
disponibili: individualizzazione
Evidenza della rotazione ancora debole
COLLABORARE…
COLLABORARE
…
