I nuovi oppiacei e gli analgesici
nella terapia del dolore
Fano 7 Ottobre 2007
Dr.Alfredo Fogliardi
Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU )
Tel. 0721 882 339
Email : [email protected]
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino
AISD
I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore
Fano 7 Ottobre 2007
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino
AISD
Oppioidi: come, quando, perché
• Dolore cronico
Da SINTOMO a
MALATTIA
• Esperienza soggettiva multidimensionale
• Terapia personalizzata
Dolore cronico: fenomeno
multidimensionale
Componente nocicettiva
Somatica
Viscerale
Componente neuropatica
Componente psicologica
Il dolore cronico in oncologia
Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici
Il 74%
dei pazienti
ha dolore
• Sede unica/plurima
• Nocicettivo/neuropatico/misto
20/80%
40/10/50%
Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto
sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si
tratti di dolore da cancro che di dolore non
da cancro.
Un dolore di entità rilevante va trattato
comunque con oppiacei forti, operando
scelte che seguano le necessità del
paziente……..
Terapia del dolore oncologico:
dalla scala OMS di 20 anni fa…
Freedom from cancer pain
Opioid for moderate to severe pain
Nonopioid
Adjuvant
3
Pain persisting or increasing
Opioid for mild to moderate pain
Nonopioid
Adjuvant
2
Pain persisting or increasing
Nonopioid
Adjuvant
1
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Managementmedical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.
Terapia del dolore
l'attuale piramide OMS
Blocchi neurolitici,
impianti intratecali
Switching o cambio via
di somministrazione
5%
10-20%
3° scalino
2° scalino
1° scalino
75-85%
switching degli
oppiacei
Trasmissione centrale dello stimolo algogeno
Stimolo algogeno
Azione degli oppiacei
1. Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal
primo neurone
2. Inibizione del neurone di secondo ordine
Oppioidi: controllo discendente inibitorio
Talamo
Mesencefalo
Sostanza grigia
periacqueduttale
Via endorfinergica
Ponte
NRM
Bulbo
Via discendente
dopaminergica
A-Delta
Midollo
spinale
C
Controllo discendente
inibitorio
Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina)
esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione
centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico.
L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P
nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello postsinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione
mediante iperpolarizzazione.
Paracetamolo
Cannabinoidi
Monoammine
Oppiacei
Cannabinoidi
Oppiacei
Amminoacidi
Oppiacei
FANS
Determinanti nell’effetto degli oppioidi
Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione)
Passaggio della BEE
Affinità per il recettore
Tipo d’azione sul recettore
Potenza intrinseca del farmaco
Passaggio della BEE
favorito da:
ridotto peso molecolare
lipofilia
basso grado di ionizzazione
scarso grado di legame proteico
Passaggio della BEE e lipofilia
Barriera-ematoencefalica
Sistema vascolare
Sistema nervoso
centrale
M
F
Morfina molec.idrof
Fentanyl
M
F
F
F
F
F
F
F
F
Affinità recettoriale
“capacità di un oppioide di legarsi al suo
recettore”
ELEVATA AFFINITA’
quasi tutte le molecole si legano (morfina)
BASSA AFFINITA’
una percentuale limitata di molecole si lega
(d-propossifene)
Recettori: sottotipi
Recettori (suddivisi in 1 e 2)
Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3)
Recettori (suddivisi in 1 e 2)
Recettori
Recettori
SEDE
SOVRASPINALE
ATTIVITA’ PRINCIPALE
ANALGESIA
OPPIOIDE ENDOGENO
- ENDORFINA
EFFETTI COLLATERALI
- DEPR. RESPIRATORIA
- EFF. GASTROENTERICI
Recettori k
SEDE
SPINALE + CORTICALE
ATTIVITA’ PRINCIPALE
ANALGESIA
OPPIOIDE ENDOGENO
DINORFINA
EFFETTI COLLATERALI
SEDAZIONE + MIOSI
Recettori
SEDE
SPINALE
OPPIOIDE ENDOGENO
ENKEFALINE
ATTIVITA’ PRINCIPALE
EFFETTI COLLATERALI
ANALGESIA
?
Recettori
SEDE
OPPIOIDE ENDOGENO
?
?
ATTIVITA’ PRINCIPALE
- DISFORIA
- ALLUCINAZIONI
- STIM. RESPIRATORIA
EFFETTI COLLATERALI
Azione degli oppiacei sui
recettori
Analgesia
Altri effetti, centrali e periferici
1
2
k
k1
k2
k3
++
+
Agonisti
Fentanyl
++++
+
Morfina
++++
+++
Codeina
+
+
Ossicodone
++
•
++
•
++
Agonistiantagonisti
Buprenorfina
Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come
concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali:
++++ 0,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100,1-1000 nM.
• attività per il recettore K
I recettori oppioidi sono presenti
anche a livello delle terminazioni
nervose periarticolari, e aumentano di
numero in seguito a processi
infiammatori
Stein, 1991
Interazione oppioide-recettore
Agonisti puri
(morfinomimetici)
Agonisti
parziali
AgonistiAntagonisti
Agonista oppioide
(morfina)
μ
κ
μ
Agonista
Entrambi i recettori
attivati
κ
azioni oppioidi
Agonista - antagonista
(nalbuphine)
μ
Agonista
κ
Attivazione del recettore κ ma occupazione,
senza attivazione, del recettore μ
Agonista oppioide
Oppioide agonista parziale
(Buprenorfina)
µ
k
µ
k
Attivazione parziale
Agonista oppioide
Antagonista oppioide
µ
k
µ
k
Antagonista
naloxone
Nessuna
attivazione del
recettore
Analgesici oppioidi
Agonisti
• Morfina
• Codeina
• Metadone
• Tramadolo
• Fentanyl
• Ossicodone
Agonisti parziali:
Buprenorfina
Agonisti-antagonisti:
Antagonisti:
• Naloxone
Pentazocina
Oppiacei disponibili sul mercato italiano
• Codeina
• Tramadolo
Deboli (4<VAS<6)
• Buprenorfina
• Morfina
• Ossicodone
• Fentanyl
• Metadone
Forti (VAS ≥ 7)
Dolore nocicettivo di grado moderato
Oppiacei deboli
• Codeina
• Tramadolo
Oppiacei forti
•Buprenorfina
Oppiacei deboli
• Effetto tetto:
Codeina 180 mg
Tramadolo 400 mg
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Non dipendenza
OPPIACEI MINORI
Codeina
Nel dolore da cancro l’associazione
Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg,
somministrata fino ad un massimo di 6
compresse/die, ha prodotto buona analgesia
nel 54% dei pazienti trattatti.
Vuillemin, 1992
OPPIACEI
MINORI
CODEINA
Particolarmente utilizzata è l’associazione
codeina - paracetamolo
Effetto analgesico additivo
OPPIACEI MINORI
Codeina
Effetti collaterali:
• Costipazione
• Modesta sedazione
• Nausea
• Vomito
OPPIACEI
MINORI
Codeina
È efficace nel trattamento del dolore a dosi
comprese tra 30 e 60 mg p.o.
Dieci mg sono sufficienti a determinare
un’attività antitussigena.
CODEINA
Vie di somministrazione
• OS
OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
• Debole
azione sui recettori
Ridotti effetti collaterali
• Azione
sul sistema monoaminergico
(dopaminergico e serotoninergico)
Buona potenza analgesica
•Azione sul sistema monoaminergico
(dopaminergico e serotoninergico)
Buona potenza analgesica
OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Effetti collaterali
• Nausea
• Vomito
• Sedazione
• Secchezza fauci
OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Assenza di depressione respiratoria
Utilità in pazienti con problemi respiratori,
anziani, defedati
OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Indicazioni
• Cervicalgie e dorsalgie
• Dolori articolari
• Dolore associato ad osteoporosi
• Dolore postoperatorio
• Dolore da colica
• Dolore da cancro (II scalino)
• Dolore ostetrico
• Dolore toracico (compresi angina e infarto)
TRAMADOLO
Vie di somministrazione
• OS
• Rettale
• E.V.
• I.M.
Tramadolo
• Basso potenziale di abuso
• Mancanza di effetti
epatotossici
• Mancanza di effetti
cardiotossici
• Effetto tetto
Dolore nocicettivo di grado severo
Oppiacei forti
•
morfina
•
metadone
•
fentanyl
•
buprenorfina
•
Ossicodone
Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non
Razionale di una scelta
Morfina
Fentanyl
Ossicodone
Buprenorfina
Tramadolo
Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®)
Sciroppo, gocce, fiale
Durata di azione: 3-4 ore
Indicazione: breakthrough pain
Formulazioni “continuous release”: cpr, cps
Durata di azione: 8-12 ore
Indicazione: dolore nocicettivo continuo
MORFINA
Vie di somministrazione
• OS
• Rettale
•Sottocutanea
• E.V.
•Intratecale
• I.M.
Metadone (Eptadone®)
Formulazione: sciroppo, fiale
Durata d’azione: 8-12 ore
Basso potenziale psichico
Basso costo
Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione
Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti
Controindicazioni:
• Pazienti anziani
• Pazienti defedati
Metadone > morfina
• maggior potenza
• maggiore biodisponibilità
• assenza di metaboliti attivi
Fentanyl
Vie di somministrazione
• Via
Transmucosale
• Via transdermica
Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl:
la molecola
AGONISTA PURO
• assenza di effetto tetto
ASSENZA DI
METABOLITI
ATTIVI
ELEVATA
AFFINITÀ
RECETTORIALE
ELEVATA
SELETTIVITÀ PER
I RECETTORI μ
RAPIDO PASSAGGIO DELLA
BARRIERA
EMATOENCEFALICA:
• elevata lipofilia
• basso peso molecolare
Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307
Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil:
confronto tra le formulazioni
gel
contenente
fentanil
lamina
protettiva
cerotto a
reservoir
membrana porosa
strato adesivo
molecole di fentanil
RESERVOIR
cute
circolo sistemico
sistema a
matrice
lamina
protettiva
strato adesivo con
fentanil
molecole di fentanil
cute
circolo sistemico
MATRICE
Che cosa è il BTP?
Il breakthrough pain consiste
in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,
in un paziente con un dolore di base ben controllato
da una terapia analgesica somministrata
in modo continuativo
(mediante farmaci oppioidi)
R.K. Portenoy, 1990
BTP o Dolore Episodico Intenso
Definizioni
“Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un
paziente con un dolore di base ben controllato da una
terapia analgesica somministrata in modo continuativo
Portenoy, Pain 1990
(mediante farmaci oppioidi)”
Mercadante, Cancer 2002
“Transitoria esacerbazione del dolore che compare in
una situazione di dolore persistente altrimenti stabile”
Dolore Cronico - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
ATC - Around The Clock Medication
Controllo costante del dolore
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
Dose fissa a orari fissi
DEI – non controllato
ATC - 1° somministrazione
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici
Over Medication
Terapia analgesica
di base - ATC
DEI
Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Short onset
25% rapid OT absorption
Fentanyl moves
across the blood
brain barrier in
3-5 minute
ACTIQ
DEI - Trattamento corretto
Terapia di base e terapia al bisogno
Trattamento “al bisogno”
Coluzzi PH. American Journal
Hospice Palliative Care.1998
Jan-Feb:15(1)
Terapia analgesica
di base - ATC
Fisiologia Mucosa Orale
•
Grande superficie
•
•
•
•
Temperatura uniforme
Alta permeabilità
Molto vascolarizzata
Assorbimento elevato e rapido
Fentanil citrato orale transmucosale
ACTIQ
•200 mcg
•400 mcg
•600 mcg
•800 mcg
•1200 mcg
Agonisti parziali
BUPRENORFINA
• Effetto tetto
1,2 mg s.l.
200 mcg/h + 0,8 mg s.l.
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Dipendenza non dimostrata
Buprenorfina (Temgesic®)
• Via orale (sublinguale)
• Via endovenosa
• Via intramuscolare
• Utilizzabile per le acuzie dolorose
• Possibilità di allucinazioni
Buprenorfina (Transtec®)
• Dolore da cancro di intensità moderata-severa
• Dolore non da cancro severo che non risponde ad
analgesici non oppiacei
• Applicazione ogni tre giorni
• Sistema a matrice
Buprenorfina TDS:
vantaggi del cerotto a matrice
Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente
distribuito e viene rilasciato secondo gradiente
di concentrazione (forza osmotica)
Ne consegue che:
Il rilascio costante ed uniforme garantisce
concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi”
minore rischio di effetti collaterali e senza “valli”
minore rischio di scopertura analgesica
La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni
Il principio attivo non può essere estratto
rendendo impossibile l’uso improprio
Budd, 2003
Buprenorfina TDS: il sistema a
matrice
Cerotto di prima
generazione a serbatoio
Il rilascio del farmaco è regolato
da apposita membrana
Cerotto di ultima
generazione a matrice
Il rilascio del farmaco avviene
per diffusione osmotica
Budd, 2003
Ossicodone
• Rapporto dose ossicodone/morfina = ½
• Via di somministrazione: per os
• Dosaggi disponibili: cpr 5-10-20-40-80
mg
• Due somministrazioni/die
Ossicodone
• Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo)
•Oxicontyn ( Ossicodone )
(rilascio prolungato )
Oppiacei: Razionale della scelta
1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no
effetto tetto, elevata compliance
2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto,
ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore
viscerale
3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta
compliance (1cpr x 3/die)
4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto,
ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x
Buprenorfina
2/die)
5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia,
effetto tetto, elevata compliance
6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona
compliance (1 cpr/die)
7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa
compliance (4-6 cpr/die)
…il futuro….
Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi
Genotipo del paziente
Fine, J Pain 2001; 2: 195-6
