Metadone e buprenorfina: interazioni farmacologiche nel paziente

Metadone e buprenorfina: interazioni farmacologiche
nel paziente
La tossicodipendenza da oppioidi (eroina, morfina) risulta essere ancora oggi un problema sociale
serio e di vaste dimensioni, specie se consideriamo che si estende a tutte le classi sociali.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2009 ha elaborato quelle che definiamo “linee
guida nel trattamento di tale dipendenza”- Guidelines for the psychosocially assisted
pharmacological treatment of the opioid dependence . I farmaci utilizzati in tali linee guida sono
rappresentati da:

Metadone (agonista µ-κ)

Buprenorfina (agonista parziale µ, antagonista κ)

Naltrexone (antagonista puro dei recettori oppioidi µ-δ-κ)

Clonidina, lofexidina, guanfacina (agonisti α-2-adrenergici )
Essendo il tossicodipendente un paziente particolare, sia in termini di compliance terapeutico, che
in termini di copatologie presenti, vedremo ora di analizzare le possibili interazioni che coinvolgono
i due più importanti farmaci usati nella tossicodipendenza da oppioidi: metadone e buprenorfina (1).
Si tratta di farmaci usati per via orale con una lunga durata di azione e minimi effetti avversi.
Prevengono le crisi di astinenza, il desiderio compulsivo della sostanza, bloccando gli effetti indotti
dal rilascio di dopamina.
Sebbene sia il metadone che la buprenorfina diano ottimi risultati nel trattamento di tale crisi di
astinenza, le interazioni farmacologiche sono spesso causa di eventi avversi importanti (2).
Interazioni farmacodinamiche
Si tratta di interazioni che nascono dai meccanismi di azione a livello dei siti bersaglio, possono
interessare i recettori su cui agisce il farmaco X, riducendone o aumentandone il suo effetto.
Nel caso di metadone e buprenorfina, possiamo avere casi di interazione positiva da sommazione di
effetti con rischio di tossicità da sovradosaggio.
Un esempio è la sommazione dell’effetto sedativo con farmaci come benzodiazepine in primis,
alcol e antipsicotici. Si è visto come anche gli antidepressivi, specie i TCA, possano aumentare tali
effetti sedativi con rischio di overdose.
Il metadone può determinare prolungamento del tratto QT dell’ECG e predisporre a torsione di
punta con il rischio di gravi aritmie. Ecco perché l’utilizzo contemporaneo di altri farmaci che
inducono prolungamento del tratto QT è da evitare (3-5). Ricordiamo:

Antiaritimici - amiodarone, chinidina, procainamide, sotalolo

Farmaci del tratto digerente - cisapride, domperidone

Antipsicotici - aloperidolo, clorpromazina, tioridazina

Antibiotici - eritromicina, claritromicina, sparfloxacina

Antimalarici - clorochina
Interazioni farmacocinetiche
Le manifestazioni di tossicità da oppioidi o la mancanza di efficacia possono essere causate anche
da interazioni farmacocinetiche.
Come tutti gli oppioidi, anche metadone e buprenorfina sono metabolizzati dal CYP450, per cui
bisogna fare attenzione a quei farmaci induttori/inibitori del P450, nello specifico delle isoforme
metabolizzate dal metadone e buprenorfina.
Il metadone, nello specifico, viene metabolizzato dal CYP3A4 e in piccola parte dal CYP1A2,
CYP2D6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19.
Gli induttori determineranno una riduzione della concentrazione plasmatica e quindi dei suoi effetti,
viceversa gli inibitori che potranno essere causa di tossicità da sovradosaggio.
Anche la buprenorfina viene metabolizzata dal CYP3A4. Purtroppo la ricerca sulle interazioni
riguardanti la molecola è abbastanza limitata (6)
Nella tabella 1 elenchiamo i principali farmaci implicati in tale interazione.
Farmaco induttore
Effetto sul metadone/buprenorfina
Anticonvulsivanti- fenitoina,
carbamazepina, fenobarbital
Riducono la concentrazione
determinando crisi di astinenza
plasmatica
del
metadone,
Antidepressivi SSRI
Antimicobatterici- Rifampicina
Fitofarmaci – Iperico
Alcool
Farmaco inibitore
Antimicotici azolici -
Riducono il metabolismo del metadone/buprenorfina e ne
Ketoconazolo, fluconazolo,
econazolo
aumentano la concentrazione plasmatica. Aumentano cosi gli
effetti di metadone e buprenorfina con tossicità da
sovradosaggio
Antiretrovirali- inibitori proteasi
Antibiotici- macrolidi
(eritromicina, claritromicina,
diritromicina)
Succo di pompelmo
Tab 1. Interazioni farmacocinetiche
Nella tabella 2 elenchiamo, invece, le interazioni del solo metadone da studi estrapolati da
Micromedex® e Lexi-Interact™.
Micromedex suddivide le interazioni a seconda della gravità (maggiore, moderato, minore o
sconosciuto), mentre la gravità secondo Lexi-Interact è suddivisa in tre livelli (maggiore, moderato
e minore).
Quindi, per comodità, si sono uniti i due criteri di classificazione della gravità di tali interazioni e
sono cosi stati definiti i tre livelli:

Livello 1: farmaci che non dovrebbero essere co-somministrati o che dovrebbero essere considerati
con elevata attenzione, in quanto potrebbero dare ADRs serie o determinare crisi di astinenza

Livello 2: farmaci che possono avere una potenziale interazione che potrebbe modificare il
dosaggio; necessario il monitoraggio del paziente per minimizzare le conseguenze cliniche

Livello 3: interazioni minori o sconosciute
Livello
Definizione
Farmaci
1
Farmaci che non dovrebbero
essere co-somministrati in
quanto potrebbero determinare
serie ADRs o precipitare la
crisi di astinenza
Buprenorfina, Tramadolo,
Nalbufina, Naloxone,
Naltrexone, Amiodarone,
Ciprofloxacina,
Clorpromazina, Cisapride,
Droperidolo, Dronedarone,
Fentanyl/Droperidol,
Flufenazina, Fospropofol,
Gatifloxacina, Halofantrine,
aloperidolo, Ibutilide,
Iloperidone, Lapatinib,
Levofloxacina, Mesoridazina,
Moxifloxacina, Nalbufina,
2
Potenziale
interazione che
potrebbe
modificare
il
dosaggio;
necessario
il
monitoraggio del paziente
3
Interazioni
sconosciute
minori
o
Nilotinib, Paliperidone,
Perfenazina, Pimozide,
Proclorperazina, Promazina,
Prometazina,
chinidina. Chinina, sotalolo,
Sunitinb, Tapentadolo,
Telitromicina,
Tetrabenazina, Tietilperazina,
Tioridazina, Trifluoperazina,
Vardenafil
Alprazolam, Estazolam,
Flurazepam, Midazolam,
Zopiclone, Clormetiazolo,
Methylphenidate,
Amitriptilina, Desipramina,
Imipramina, Nortriptilina,
Protriptilina, Fenobarbital,
Desametasone, acido fusidico,
Rifampicina,
Spironolattone, Diltiazem,
Cimetidina, Diidroergotamina,
Fluconazolo,
Ketoconazolo, Erithromicina,
Claritromicina, Moclobemide,
Fluoxetina,
Fluvoxamina, Paroxetina,
Sertralina, Risperidone,
Merperidina, Alfentanil,
Propossifene,
Morfina,
Carbamazepina, fenitoina
Destrometorfano, Nifedipina,
Diazepam, Metronidazolo,
Omeprazolo,
Verapamil
Tab. 2 Interazioni del metadone suddivise per gravità sulla base della ricerca effettuata da Micromedex® e
Lexi-Interact™(2).
Farmaco che interagisce Livello
col metadone
Tramadolo
1
Clorpromazina
1
Effetto
La cosomministrazione può
determinare crisi di astinenza;
il metadone (debole inibitore
del CYP2D6) può ridurne il
metabolismo
La cosomministrazione può
portare
a
depressione
respiratoria
ed
effetti
Levofloxacina
1
Benzodiazepine in generale
(alprazolam,estazolam,
diazepam)
Cimetidina
2
2
Desametasone
2
Acido fusidico
2
Morfina
2
Risperidone
2
Diazepam
3
Destrometorfano
3
deprimenti sul SNC
Levofloxacina può prolungare
il tratto QT e sommarlo a
quello del metadone, rischio
torsione di punta
Si somma l’effetto depressivo e
sedativo
Cimetidina può ridurre il
metabolismo del metadone e
aumentarne
la
sua
concentrazione
Desametasone
(debole
induttore CYP3A4 e CYP2B6)
può aumentare il metabolismo
del metadone , abbassandone la
concentrazione plasmatica
Debole induttore CYP3A4,
riduce
la
concentrazione
plasmatica del metadone
Si somma l’effetto sedativo dei
due farmaci
Risperidone
accelera
il
metabolismo del metadone
interferendo
con
l’assorbimento
o
lo
spiazzamento
da
proteine
plasmatiche con il risultato di
crisi di astinenza
Diazepam può incrementare gli
effetti del metadone e di
conseguenza anche la tossicità
Il metadone può aumentare i
livelli plasmatici e quindi
l’effetto del destrometorfano ,
di conseguenza aumentarne la
tossicità dose-dipendente
Tab. 3. Interazioni farmacologiche più frequenti col metadone, suddivise per livelli di gravità (2).
Alcuni casi clinici
Riportiamo alcuni casi clinici di sospette ADRs di pazienti che facevano uso di metadone..
CASO 1
Uomo di 38 anni a cui veniva diagnosticato un disordine psicotico iatrogeno con allucinazioni.
Aveva cominciato la terapia con tioridazina, flunitrazepam per tre mesi. Mostrava ansietà con
iperventilazione, veniva poi trattato con midazolam o oxazolam.
Farmaco sospetto: tioridazina
Meccanismo: si somma l’effetto depressivo sul SNC e di depressione respiratoria
CASO 2
Donna di 31 anni aveva cominciato terapia con clorpromazina per l’insonnia. Dopo tre mesi
presentava iperventilazione e tachicardia
Farmaco sospetto: clorpromazina
Meccanismo: si somma l’effetto depressivo sul SNC e di depressione respiratoria
CASO 3
Uomo di 48 anni aveva cominciato terapia con tramadolo per un mese. A seguito, riscontrava
aumento dell’ansietà. Il blocco del tramadolo faceva rientrare l’effetto.
Farmaco sospetto: tramadolo
Meccanismo: il tramadolo può determinare sindrome di astinenza
CASO 4
Uomo di 48 anni aveva assunto per un mese tramadolo per una frattura a tibia e fibula. Sviluppava
depressione.
Farmaco sospetto: tramadolo
Meccanismo: il tramadolo può determinare sindrome di astinenza
CASO 5
Uomo di 35 anni con diagnosi di depressione faceva uso di paroxetina per alcuni mesi. A seguito
della cosomministrazione di metadone, persisteva lo stato di ansia.
Farmaco sospetto: paroxetina
Meccanismo: paroxetina è un moderato inibitore del CYP2B6
CASO 6
Uomo di 41 anni con infezione micotica al piede aveva cominciato terapia con Ketoconazolo per
due mesi. A seguito della terapia, si riscontrava una angina pectoris. A seguito della sospensione del
ketoconazolo i sintomi di angina rientravano
Farmaco sospetto: ketoconazolo
Meccanismo: ketoconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 (2).
BIBLIOGRAFIA
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