I farmaci oppiacei nel trattamento del dolore e le terapie

I farmaci oppiacei nel trattamento
del dolore e le terapie
antiemetiche di ultima generazione:
esistono problematiche di
distribuzione, interazione ed
efficacia nell’epoca delle terapie
target oncologiche?
Marta Mazzoli, MD, PhD
Hospiz im Park, Klinik für Palliative Care
Leitende Hospiz-Ärztin Heike Gudat
Arlesheim, Basel-Landschaft
Schweiz
Come procedere?
• Introduzione sulle interazioni tra
farmaci
• Dati disponibili sugli antiemetici
• Dati disponibili sugli oppioidi
• Dati disponibili sulle terapie molecolari
• Cosa fare?
Epidemiologia delle interazioni
farmacologiche
•
•
La polifarmacia aumenta con l’età, in quanto aumenta il rischio di
comorbilità
78% dei pazienti >65 a assumono farmaci, 39% più di 5, 90% farmaci
da banco
Fanciullo G.; Am J Man Car.; 2011
Epidemiologia delle interazioni
farmacologiche
Il rischio delle interazioni tra farmaci aumenta con il numero dei
farmaci assunti, così come il rischio di inefficacia o di tossicità.
Bower P; Critical Rev.; 2005
Pazienti oncologi più a rischio?
• Pazienti spesso anziani: incidenza di interazione da 3 a 10
volte maggiore dei soggetti giovani (metabolismo dei farmaci
alterato per riduzione fisiologica dell’attività del citocromo,
riduzione del volume di distribuzione di alcuni farmaci)
• Disfunzione d’organo, mucosite, edema, malnutrizione
• Assunzione di farmaci concomitanti (difficile capire quale
farmaco è coinvolto nelle interazioni) e alternativi, spesso
senza che il medico ne sia informato (27-50% dei pazienti!)
• Farmaci oncologici hanno un indice terapeutico stretto (pochi
gli studi per esempio degli oppioidi sull’anziano)
• I sintomi e i segni delle interazioni possono essere
mascherati o confusi con quelli del tumore, di altre
comorbilità o con gli eventi avversi delle terapie oncologiche
Bruera E.; JCO; 2000; Davis M; Supp Care Canc, 2007; Riechelmann R. P; Ann. Onc.; 2009; Bower P.; Critical
Rev.; 2005
Definizione di DDI
The possibility that one drug may alter the intensity of
pharmacological effects of another drug given concurrently
• Farmaceutiche per incompatibilità fisica tra i farmaci
• Farmacodinamiche a livello del sito d’azione (es.
benzodiazepine ed oppioidi sul recettore)
• Farmacocinetiche per cui un farmaco determina una
variazione della disponibilità di un altro:
– Assorbimento, alterazione nel legame proteico
– Cambiamenti nella distribuzione, trasporto al sito d’azione
– Biotrasformazione (citocromo) ed escrezione
Bruera E.; JCO; 2000
Riechelmann R. P; Ann. Onc.; 2009
Il metabolosmo epatico dei farmaci
METABOLITI
attivi o inattivi
rispetto al FARMACO
¾ FASE I reazioni di funzionalizzazione (ossidazione,
idrossilazione, dealchilazione,riduzione)
¾ FASE II reazioni di coniugazione (glucoroconuigazione,
sulfatazione, acetilazione, metilazione, glicosilazione,
conuigazione con glucatione)
¾ più idrosolubili, facilmente
eliminabili con l’urina o con la
bile
¾ responsabili
dell’effetto terapeutico del
farmaco
FARMACO
Un esempio…
PROFARMACO
FARMACO ATTIVO
CODEINA
FENTANYL
CYP2D6
CYP3A4
MORFINA
METABOLITA ATTIVO
NORFENTANYL
METABOLITA INATTIVO
Interazioni farmacocinetiche:
Citocromo P450
• Il sistema CP450 consiste in 50 enzimi coinvolti nella
fase I del metabolismo di farmaci, nutrienti, sostanze
endogene, tossine ambientali
• Più del 90% della ossidazione farmacologica è legata a
6 enzimi: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1, CYP3A4
• L’85% del metabolismo epatico dei farmaci è legato a
3 enzimi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4
• CYP3A4 si trova anche nell’epitelio del piccolo
intestino (first-pass metabolism)
• Polimorfismi genetici (CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19)…
Blower P.; Critic Revie 2005
Che c’entrano i polimorfismi genetici con DDI?
Soggetti con attività enzimatica ridotta o assente sono a rischio DDI
quando ricevono farmaci estesamente metabolizzati dall’enzima
Un’interazione che causa inibizione può portare un metabolizzatore
estensivo a comportarsi come un lento metabolizzatore
Blower P.; Critic Revie 2005
Un esempio: il tramadolo
Paroxetina
• inibisce il metabolismo del tramadolo dal 32 al 37%
• riduce la concentrazione di O-desmetiltramadolo del 67%
Possibili effetti
dei farmaci sul Citocromo
• Induzione: quando un farmaco induce la sintesi di uno
o più isoforme (meccanismo lento:
giorni/settimane)Æil metabolismo del farmaco
substrato dell’enzima può incrementare di 3 volte
– Il farmaco induttore può essere (autoinduzione) o no
substrato dell’enzima
• Inibizione (meccanismo rapido):
– CompetitivaÆquando due farmaci sono substrati dello stesso
enzima (meccanismo dose-dipendente e diventa significativo
quando l’enzima è vicino alla saturazione)
– Non competitivaÆ quando un farmaco si lega
irreversibilmente o distrugge l’enzima (effetto duraturo
anche dopo l’interruzione del farmaco)
Blower P.; Critic Revie 2005
Sono possibili drug-drug interactions
con Aprepitant?
• Substrato CYP3A4
• Moderato inibitore CYP3A4
• Debole induttore CYP2C9
Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010
Aprepitant e CYP3A4: quali le
conseguenze sui farmaci oncologici?
•
•
Nonostante l’alterazione dei livelli plasmatici dei chemioterapici
nessuna interazione clinica statisticamente significativa
Tuttavia cautela nelle terapie multifarmacologiche e nelle target
therapy metabolizzate dal CYP3A4: imatinib, gefitinib e dasatinib
Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010
Aprepitant e CYP3A4: quali le conseguenze sui
cortisonici ed antiemetici?
•
•
L’impatto farmacinetico dell’aprepitant sui corticosteroidi può
essere facilmente gestito con riaggiustamenti del dosaggio
Ai dosaggi usati in clinica nessuna interazione farmacocinetica
significativa tra aprepitant e 5-HT3 antagonisti
Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010
Analizziamo meglio: aprepitant e
CYP2C9
• CYP2C9 utilizzato da pochi chemioterapici ma da molti
farmaci di supporto
• Scarsa ma significativa interazione con tolbutamide,
utilizzato come probe del CVP2C9
• Interazione da considerare con farmaci a stretto
indice terapeutico (es. warfarin, etinilestradiolo e
noretindrone)
Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010
E i 5HT3 antagonisti?
Non sono tutti uguali: mentre le carattesistiche farmacodinamiche
sono simili quelle farmacocinetiche sono diverse
Blower P.; Critic Revie 2005
Come vengono metabolizzati gli oppiodi?
Possono provocare DDI: stretto indice terapeutico, variabilità
interindividuale nella risposta, tossicità potenziale elevata
Gudin G.; JPSM 2012
Prima di prescrivere un oppioide…
• Identificare tutti i farmaci assunti dal paziente
• Evitare errori (passaggio di informazioni!!)
• Chiedersi: potrebbero esserci DDI farmacodinamiche
e/o farmacocinetiche?
– Scegliere morfina, idromorfone, ossimorfone se non si vogliono
ulteriori interazioni con CYP450
• Start low, go slow
• Considerare la via di somministrazione (la via venosa
meno interazioni di quella orale!)
• Follow up (aggiustamento del dosaggio, cambio della
via di somministrazione)
Lynch T.; A J Manag Care; 2011
Inibitori tirosin-chinasinici e loro
metaboliti attivi
Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009
Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009
Potente
inibitore CYP3A,
CYP2D6, CYPC9
Inibitore
CYP2D6
Inibitore compe.
2D6, 3A4
Inibitore 3A4
Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009
Raccomandazioni pratiche
Chi
Imatinib
Quando
Come
Perchè
Concomitante inibitore CYP3A4
Riduzione di dose
Rischio di tossicità
Concomitante induttore CYP3A4
Aumento di dose
almeno del 50%
Mancanza di efficacia
Concomitante induttore CYP3A4
Aumento di dose
almeno del 50%
Mancanza di efficacia
Concomitante inibitore CYP3A4
Riduzione di dose
Rischio di tossicità
Concomitante inibitore CYP3A4
Riduzione di dose
Rischio di tossicità
Concomitante induttore CYP3A4
Evitare l’uso del
pazopanib
Mancanza di efficacia
Sorafenib
Farmaci substrati del UGT1A1,
UGT1A9 o induttori del CPD3A4
Cautela
Sunitinib
Concomitante inibitore CYP3A4
Decremento di dose di 37,5 mg/die
Concomitante induttore CYP3A4
Aumento di dose di 87,5 mg/die
Dasatinib
Pazopanib
Di Gion. P.; Clin. Pharmacokinet. 2011
DDI e terapie molecolari:
questioni aperte
• La maggior parte degli studi utilizza
– Esperimenti in vitro
– Studi su animali
– Volontari sani sottoposti ad una singola esposizione
TKI in associazione con un inibitore CPD3A4 o dopo
pochi giorni di terapia con un induttore CPD3A4
• Mancano dati di interazione farmacocinetica allo
steady state TKI (autoinibizione del proprio
metabolismo)
• Le conoscenze ottenute con un TKI possono essere
traslate su un altro TKI?
Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009
Quale l’entità delle prescrizioni concomitanti
potenzialmente responsabili DDI?
Coprescribing rates for 1 or more
day with DDI drugs that may
decrease OAD effectiveness
Coprescribing rates for 1 or more
day with DDI drugs that may
increase OAD toxicity
Solitamente l’oncologo prescrive l’OAD e altri medici il
primo dei farmaci responsabili delle possibili interazioni
(altri specialisti, medici di famiglia)
Bowlin S. J.; Majo Clin Pro. 2013
Farmacoeconomia
•
•
•
Il costo di extraprescrizioni potenzialmente inappropriate in
Irlanda nel 2010: 38 milioni di dollari
Farmaci prescritti 2 volte nel 5% dei pazienti (1. Fans 2. Oppioidi)
E se limitassimo le prescrizioni?
Fanciullo G.; Am J Man Car.; 2011
Take home messages
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•
•
Ancora sconosciuto il reale impatto delle interazioni farmacologiche
coinvolgenti le terapie molecolari
DDI in continua crescita: maggiore disponibilità di farmaci, maggiore
esposizione di soggetti anziani
La letteratura sul citocromo P450 ci suggerisce tuttavia prudenza:
– Il medico prescrittore deve sempre sapere tutti i farmaci e i preparati
che il paziente assume (medical therapy management: conoscenza dei
farmaci assunti, rivalutazioni delle indicazioni, possibilità di interazioni)
– Individuare i pazienti più a rischio piuttosto che screenare tutta la
popolazione (anziani, comorbilità, warfarin, anticonvulsivanti,
antipertensivi)
– Switch a farmaci più sicuri (da warfarin ad eparina a basso peso
molecolare), ridurre la polifarmacia
– Si tratta davvero di farmaci tutti indispensabili? (farmaci per
prevenzione primaria e secondaria…). Utilizzare oppioidi che non
utilizzano CYP450 (morfina, idrocodone, ossimorfone, tapentadolo),
titolazione degli oppiodi
– Comprensive cancer assessment
….GRAZIE PER L’ATTENZIONE!