Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile
per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
TERAPIA DEL DOLORE
Analgesici oppiodi
•
Agonisti forti (morfina, metadone, fentanil)
•
•
Agonisti deboli (codeina, destropropossifene, tramadolo)
Agonisti-antagonisti o agonisti parziali (pentazocina, buprenorfina)
Analgesici non oppioidi
Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)
Farmaci adiuvanti
Antidepressivi
Antiepilettici
Ansiolitici
Neurolettici
Anestetici locali
Miorilassanti
Corticosteroidi
Capsaicina
etc
ANALGESICI OPPIOIDI
Farmaci utilizzati per alleviare il dolore moderato-intenso mediante l’interazione con
la trasmissione dei peptidi oppioidi endogeni (endorfine, encefaline e dinorfine).
Anche utilizzati come: Antitussivi e Antidiarroici
CLASSI DI FARMACI
Morfina e morfino-simili (ad azione agonista, agonista parziale, antagonista, etc)
Morfina
Codeina
Eroina
Levorfanolo
Naloxone
Buprenorfna
Nalbufina
Derivati fenilpiperidinici
Meperidina
Difenossilato
Loperamide
Fentanil
Sulfentanil
Alfentanil
Metadone e congeneri
Metadone
l-α-acetilmetadolo
Propossifene
SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE
L’informazione nocicettiva nasce nei sensori periferici (nocicettori) e
arriva ai neuroni del corno posteriore del midollo spinale.
Il dolore vero e proprio è la presa di coscienza delle informazioni
nocicettive integrate al livello corticale e limbico.
Strutture coinvolte nel dolore:
• Corteccia anteriore cingolata
• Corteccia somatico sensoriale (SI,SII)
• Corteccia prefrontale
• Corteccia insulare
• Ipotalamo
• Talamo
• Sostanza grigia periacqueduttale
• Cervelletto
• Gangli della base
Canali, recettori e meccanismi di trasduzione delle terminazioni
afferenti nocicettive
(-)
SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA’ D’AZIONE
SISTEMA OPPIOIDE E CONTROLLO DEL DOLORE
Il sistema oppioide potenzia le vie discendenti anti-nocicettive (trasmissione
adrenergica nel locus ceruleus e serotoninergica nel NRM) e inibisce le vie
nocicettive afferenti nelle corna dorsali del midollo (inibizione rilascio di sostanza P,
tachichinine etc)
PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI
SISTEMA OPPIOIDE: NEURONI COSTITUTIVI
Neuroni encefalinergici:
-sintetizzano proencefalina, precursore delle enkefaline
-possiedono prolungamenti assonici brevi
Neuroni endorfinergici:
-sintetizzano POMC, precursore dell’endorfina
-possiedono prolungamenti assonici assai estesi
Neuroni dinorfinergici:
-sintetizzano prodinorfina, precursore della dinorfina
-possiedono prolungamenti assonici brevi
I RECETTORI DEI PEPTIDI OPPIODI ENDOGENI
3 classi di recettori: µ, κ, e δ
Recettori accoppiati a proteine G, con omologia di circa il 65%
Attivazione di proteine G1/G0
a) Riduzione della produzione di cAMP
b) Aumento della conduttanza del Κ+
c) Riduzione dell’ingresso di Ca2+ voltaggio dipendente
SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE
AGONISTI
RECETTORI
encefaline
δ-delta
Endorfina, encefaline
µ-mu
dinorfina
κ-kappa
SISTEMA OPPIOIDE: MODALITA’ D’AZIONE
intervento
Localizzazione
presinaptico
postsinaptico
Meccanismo
riduzione
ingresso Ca2+
aumento
conduttanza K+
Effetto
diminuzione
rilascio
mediatori
riduzione
risposte
al mediatore
SISTEMA OPPIOIDE: SIGNIFICATO BIOLOGICO
1) Modulazione delle afferenze nocicettive, sia a livello
spinale:trasmissione, sia a livello sovratalamico: integrazione e
potenziamento delle vie anti-nocicettive.
2) Modulazione a livello centrale di funzioni vegetative (respiratoria,
cardio-circolatoria, gastrointestinale) e di funzioni neuroendocrine.
3) Modulazione a livello periferico della funzione immunologica e di
varie funzioni vegetative
OPPIOIDI ESOGENI
1) OPPIODI NATURALI
●
Alcalodi FENANTRENICI contenuti
nell'oppio:
morfina (10%),codeina (0.5%),tebaina
(0.2%)
Le BENZILISOCHINOLINE
papaverina,noscapina non hanno
attività oppioide
2) DERIVATI SEMISINTETICI
eroina o diacetilmorfina, etilmofina
3) DERIVATI SINTETICI
metadone, pentazocina, petidina,etc.
SAR DEGLI OPPIODI NATURALI E SEMISINTETICI
1) Il gruppo CH3 in posizione 17 è
fondamentale per l'attività agonista sul
recettore oppioide, così come l‘ossidrile
(OH) fenolico in posizione 3 e l'ossidrile
alcoolico in posizione 6
2) se il CH3 in 17 viene sostituito con un
gruppo allilico, ciclobutilico o
ciclopropilico, la molecola diventa
antagonista
SELETTIVITA’
RECETTORIALE
ED AZIONI DEI
FARMACI OPPIOIDI
CLASSIFICAZIONE IN BASE
ALL’ATTIVITÀ RECETTORIALE
EFFETTI FARMACOLOGICI MORFINA ED AGONISTI CORRELATI
Azioni a livello del SNC e di organi periferici agendo come agonisti del recettore µ
SNC
analgesia ⇑ soglia dolorifica
⇓ reattività al dolore
Effetto terapeuticamente desiderato che si
ottiene senza alterazione dello stato di
coscienza
Viene anche modificata la risposta emotiva al dolore (ansia, paura, panico e sofferenza)
Attivazione dei recettori µ a vari livelli spinali e sopraspinali con inibizione sinergica dei
riflessi nocicettivi (effetti simili ottenuti anche con attivazione di κ e δ)
1)
2)
3)
Attivazione di recettori presinaptici dei neuroni afferenti primari
Inibizione effetti sostanza P per inibizione post-sinaptica degli interneuroni
Attivazione delle vie antinocicettive discendenti
Alterazione umore: euforia, tranquillità, senso di benessere:
Responsabile degli effetti di rinforzo e di abuso nelle tossicodipendenze
•
Attivazione neuroni dopaminergici che proiettano verso il nucleus accumbens
•
Inibizione dei neuroni adrenergici del locus ceruleus (che mediano lo stato di allarme
e panico)
N.B. Attivazione dei recettori k produce disforia !!
Azioni opposte dei recettori µ e κ sulla trasmissione dopaminergica e alla base
degli effetti euforici o disforici dei farmaci oppioidi
Recettori µ
Recettori κ
EFFETTI FARMACOLOGICI MORFINA ED AGONISTI CORRELATI
SNC
Depressione respiratoria: già a dosi terapeutiche !
↓ frequenza (fino a 3-4 respiri/minuto)
↓ volume respiratorio/minuto
↓ scambi respiratori
• ⇓ sensibilità alla CO2
•Depressione di centri bulbari e pontini
Alle dosi tossiche la depressione respiratoria rappresenta il maggior rischio di morte !!
Miosi stimolazione nervo Edinger-Westphal (segno patognomonico di intossicazione)
Azione antitussiva: depressione dei centri della tosse a livello bulbare (effetto sfruttato
terapeuticamente)
Emesi: attivazione del centro del vomito nel midollo allungato (CTZ)
Convulsioni: a dosi elevate per inibizione interneuroni GABA ippocampali
Effetti Neuroendocrini: azioni a livello ipotalamico (vanno incontro a tolleranza)
↓ ormone liberante gonadotropine e fattore rilascio corticotropina →
⇓ LH , FSH, ACTH, β-endorfine
⇑ PRL, GH
Sistema gastrointestinale
La morfina per os determina effetti gastrointestinali a dosi ≤ a quelle terapeutiche a causa di
scarso assorbimento e scarsa penetrazione SNC
•
Azione diretta processi assorbimento H2O ed elettroliti
•
Azioni mediate dal SNC e SNP (plessi intramurali) con inibizione del rilascio di
trasmettitori eccitatori (Ach) ed aumento liberazione nA
Stomaco
⇓ secrez. HC1 e motilità e ↑ tono muscolare
Piccolo intestino ⇓ secrez. biliare, pancreatica, intestinale
Ipertonicità-atonia
⇑ Assorbimento H2O
Sfintere Oddi
Contrazione (!!!)
Colon
⇓ attività peristaltica, transito intestinale, ↑ tono sfintere
Effetti: stipsi ed azioni antidiarroiche
Effetti su altri tessuti
S. GENITOURINARIO: ⇓ flusso ematico renale
⇑ tono vescicale e uretrale
⇓ tono utero , prolungamento del travaglio
S. IMMUNITARIO:
⇓ funzione dei linfociti T, natural killer (animale)
S. CARDIOVASCOLARE:
ipotensione da rilascio di istamina
vasodilatazione cerebrale dopo aumento di PCO2
⇓ lavoro cardiaco
Effetti collaterali indesiderati:
•Miosi (pupille a spillo)
•Ipotermia con sudori freddi, convulsioni
•Diuresi ridotta
•Depressione della respirazione e dell'attività vasomotoria
•Nausea, vomito e, a lungo andare, epatomegalia
•Disturbi del sonno
•Aumento della secrezione dell’ ormone adrenocorticotropo, che stimola quella di
cortisone, ormone della crescita e prolattina;
•Inibizione degli ormoni sessuali ipofisari e periferici, mancanza di desiderio sessuale
e di mestruazioni nelle donne e impotenza negli uomini
•Morte per avvelenamento, infarto o altro
•Dipendenza fisica e psichica
ABUSO : alla base vi sono meccanismi di rinforzo e ricompensa
Lo stato di benessere, ed euforia viene descritto in termini estatici, associato a
contentezza e tranquillità.
Il soggetto è portato a cercare il farmaco per rivivere un’esperienza considerata
indispensabile allo stato di benessere e successivamente vitale (dipendenza psichica)
Sono coinvolti meccanismi dopaminergici (attivazione VTA) e non, (mediati da
oppioidi endogeni nelle aree limbiche).
Dipendenza fisica si ha quando la sospensione genera crisi di astinenza.
Tolleranza: progressiva riduzione dell’efficacia. Si instaura con somministrazioni
ravvicinate. E’ crociata con tutti gli oppiacei analgesia, euforia, sedazione, depress.
respir., emesi, effetto antitosse. La dose di eroina viene aumentata di 100 volte (2-3
somm. giornaliere)
• Risposta adattativa cellulare
•Iposensibilizzazione dei recettori
SINDROME DI ASTINENZA
SINTOMI ESPRESSI DAL:
Sistema nervoso centrale Sistema muscolare Sistema simpatico
Ansia
Irrequietezza
Sonnolenza
Aggressività
Insonnia
Strabismo
Vomito
Dolori muscolari
Rigidità
Tremori
Ipotonia
Posture anomale
Sbadiglio
Febbre
Iperglicemia
Pallore
Piloerezione
Aumento delle
catacolamine urinarie
Midriasi
Sistema parasimpatico
Sudorazione
Rinorrea
Lacrimazione
Salivazione
Iperacidità
Diarrea
Crampi addominali
Miosi
Tosse
µ-κ3
METADONE
E’ un agonista µ. La forma L- è 50 volte più potente della D• assorbito bene per os. Picco plasmatico dopo 4 ore.
90% legato a proteine plasmatiche
• si accumula a livello tissutale, alla sospensione
viene rilasciato lentamente. T/2 15-40 ore
• < sindrome di astinenza, tolleranza + lenta
Impieghi:
• analgesico 2,5-15 mg x os; 2,5-10 mg i.m.
• trattamento di eroinomani
ABUSO E DISINTOSSICAZIONE
Nel campo dell’abuso, per disintossicazione s’intende la eliminazione graduale
ma relativamente rapida di una sostanza psicoattiva dall’organismo di un
individuo fisicamente dipendente da essa riducendo al minimo:
Lo stress soggettivo
I sintomi d’astinenza
Le eventuali complicanze mediche
N.B. nella tossicodipendenza da oppioidi:
La disintossicazione
farmacologica
Superamento della
crisi di astinenza
Stato
“Drug free”
Recidiva
(craving)
METADONE (EPTADONE, sciroppo)
Farmaco utile nel trattamento degli eroinomani che seriamente intendano
sottoporsi a terapia detossificante
IL METADONE PRODUCE COMPLETO BENESSERE PSICOFISICO
SENZA L’INSTABILITA’ DELL’UMORE E LA DISFORIA PRESENTI
NEGLI EROINOMANI (blocco del craving)
METADONE
FARMACOCINETICA:
Assorbimento:
per os
Distribuzione:
S.N.C.
Emivita plasmatica: circa 15 ore
CH3
CH3CH2
C
O
C
CH2
CH3
*CH
N
CH3
*atomo di carbonio asimetrico
TERAPIA METADONICA
Il metadone va somministrato solo ad un individuo sicuramente dipendente da
eroina
Il primo approccio alla terapia consiste nello stabilire in modo empirico la dose
utile al paziente.
N.B. la dose iniziale di metadone è correlata al grado di assuefazione all’eroina
(80 mg di metadone x 1 gr di eroina al giorno)
La dose del primo giorno serve solo per alleviare i sintomi dell’astinenza e non
ha niente a che vedere col dosaggio di mantenimento che va raggiunto
gradualmente
LAAM
Levo-Alfa-Acetil-Metadolo
E’ una forma di metadone ad emivita pù lunga dovuta alla sua metabolizzazione
in due metaboliti attivi con elevata attività intrinseca sui recettori µ:
a) nor-laam:
b) dinor-laam:
emivita plasmatica 71 ore
emivita plasmatica 143 ore
Per tale proprietà, il laam consente somministrazioni meno frequenti rispetto
al metadone
Il farmaco può essere somministrato a giorni alterni o tre volte alla settimana
CLONIDINA
(a2 agonista)
Nel locus coeruleus esistono recettori oppioidi e la somministrazione di oppioidi
riduce l’attività elettrica dei neuroni di questo nucleo:
la stimolazione del locus coeruleus
effetti simili a quelli della sindrome d’astinenza
La clonidina inibisce l’attività dei neuroni noradrenergici a livello degli α2
presinaptici
“blocco” della sintomatologia della crisi di astinenza
Il locus coeruleus è la più importante sorgente di innervazione noradrenergica del:
a) sistema limbico
b) corteccia cerebrale
c) corteccia cerebellare
d) parte dell’ipotalamo
e) altre aree del tronco encefalico
OPPIOIDI DI SINTESI
IDROSSICODONE
Forte attività analgesica e antitussiva
IDROMORFONE
LEVORFANOLO
morfina
Potente analgesico, azione piu' potente e lunga della
DESTROMETORFANO
Isomero destrogiro privo di attività analgesica
usato come antitussivo.
d-PROPOSSIFENE
Attività analgesica simile alla codeina. Lunga emivita
TRAMADOLO
noradrenalina
Agonista µ e inibitore re-uptake serotonina e
FENTANYL
SULFENTANYL
Hanno tutti potente attività analgesica ad es. Fentanyl 80 volte
AGONISTI ANTAGONISTI
Sono farmaci che hanno effetto antagonista/agonista parziale sul recettore
µ ed agonista sul recettore κ e, forse, anche sul recettore δ
a) Nalorfina
b) Pentazocina
c) Nalburfina
d) Ciclazocina
Questi farmaci sono stati molto studiati nell’intento di giungere a
molecole con meno effetti collaterali degli oppioidi classici e meno
tendenza alla tossicodipendenza
Attualmente sono farmaci poco utilizzati per la loro scarsa attività
analgesica e maneggevolezza
OPPIOIDI : DOSI EQUIANALGESICHE
Oppiaceo
Parenterale
Orale
Morfina
10
30
Meperidina
100
300
Fentanyl
0,1
--
Tramadolo
100
--
Buprenorfina
0,4
0,4
ANTAGONISTI PURI
HO
HO
O
O
OH
H
OH
N-CH2CH=CH2
O
N-CH2
O
NALOXONE
NALTREXONE
Questi farmaci occupano il recettore oppioide senza attivare la
trasduzione del segnale e quindi senza provocare un effetto.
IMPIEGHI PRINCIPALI DEGLI ANTAGONISTI PURI
a) Il naloxone sopprime la depressione respiratoria nell’overdose da
oppioidi
b) Allil-test: test diagnostico per valutare un’overdose pura da
oppioidi
c) Il naltrexone ha un possibile impiego nel trattamento dei
tossicodipendenti per prevenire le recidive
FARMACOCINETICA DEGLI ANTAGONISTI PURI
Naloxone (Narcan):
- somministrazione per i.v. alla dose di 0.4 mg
- metabolismo epatico per coniugazione con acido glicuronico
- breve durata d’azione. Ciò significa che, in caso di sovradosaggio
da oppioidi, deve essere ripetutamente somministrato fino alla
scomparsa di ogni sintomo (depressione respiratoria)
Naltrexone (Antaxone):
Cps. 10-50 mg:
- somministrazione per os
- metabolismo epatico con formazione di un metabolita attivo il
6-naltrexolo
- lunga durata d’azione 24h
