ALZHEIMER E LA SUA MALATTIA: UNA BREVE STORIA

ALZHEIMER E LA SUA MALATTIA: UNA BREVE STORIA
G. Cipriani, C. Dolciotti, L. Picchi M. (Neurologia, Ospedale di Viareggio)
U. Bonuccelli (Dip.Neuroscienze Universit€ di Pisa)
ABSTRACT
Pi• di 100 anni fa, Alois Alzheimer fu il primo a descrivere le caratteristiche cliniche e patologiche di una
insolita malattia cerebrale durante il Convegno della Society of Southwest German Psychiatrists che si
tenne a Tubingen: la paziente, Auguste Deter, soffriva di perdita di memoria, disorientamento, disturbi
percettivi quali illusioni ed allucinazioni e mor‚ all’et€ di 55 anni. Nel 1910, Emil Kraepelin denomin„ la
condizione con l’eponimo di “Malattia di Alzheimer”(AD) che ‡, attualmente, la pi• comune malattia
neurodegenerativa con pi• di 25 milioni di casi al mondo ed il principale problema medico che si avvicina
a livelli catastrofici. Il presente articolo vuole chiarire il lavoro di Alzheimer nel contesto del suo tempo e
della sua vita.
IL CONCETTO Dˆ DEMENZA
Il termine demenza ha una lunga storia; esso deriva dal termine latino demens (che significa senza mente)
che ‡ composta dal prefisso de (privativo) e la radice mens (mente); acquista una connotazione medica
agli inizi del 18‰ secolo, ma la condizione di declino cognitivo et€-correlata era una affezione ben nota
dall’antichit€. Risale agli antichi Greci l’iniziale formulazione del concetto di demenza. I primi passi
riguardanti la classificazione della demenza risalgono invece al periodo greco-romano; Galeno (130-201
AD) identific„ la demenza come un disordine mentale dell’et€ senile; egli ritenne che questa malattia
fosse dovuta ad un danno cerebrale primario o secondario. Le osservazioni storiche riguardanti l’et€ e la
demenza diminuirono molto a seguito della caduta dell’Impero Greco-Romano; nel Medio-Evo, la
demenza non suscit„ molto interesse, forse a seguito della prevalenza di morti per epidemie.
L’uso del termine demenza ‡ stato a volte confuso. Dal 18‰ secolo, la demenza descrive uno stato di
deficit intellettivo acquisito, indipendentemente da et€ e causa. Cos‚ un giovane adulto con seri danni al
capo, per esempio, poteva essere etichettato come affetto da demenza. Prima del 1800 esistono numerosi
case-reports aneddotici di demenza e numerosi profili concettuali speculativi dei disordini con demenza
sotto i pi• diversi titoli come “letargia”(Cosin 1592), “stupidit€”(Willis 1684) o “insensibilit€”(Battie
1758). Fu solo con Pinel ed Esquirol che la demenza senile cominci„ ad essere differenziata da altre
forme di demenza e fu stabilito che rappresentava una propria ben definita classe di malattia mentale.
Philippe Pinel(1745-1826) era un famoso medico francese, professore di igiene e patologia alla Paris
Health School e medico personale di Napoleone. Egli distinse quattro ampi gruppi di disordini mentali:
melanconia, mania, demenza, e ritardo mentale. Pinel mostr„ grande compassione verso i suoi pazienti e
si batt‡ per far integrare la malattia mentale nella medicina. Nel suo libro “Treatise on insanity”(1806),
egli condann„ il sistema che teneva rinchiusi in prigione gli individui insani di mente compresi quelli con
demenza senile.
Il suo studente pi• illustre, Jean Etienne Esquirol (1772-1840), introdusse l’osservazione clinica
sistematica, creo termini per nuovi concetti, identific„ sottotipi e categorie di disordini mentali: gett„ le
basi per la moderna classificazione della malattia mentale e fece la distinzione fondamentale tra demenza
e amenza(o idiozia) dove demenza rappresenta la perdita delle capacit€ mentali conseguenti alla malattia.
Egli descrisse un uomo in uno stato di demenza come “un uomo ricco che ‡ divenuto povero”. Al
contrario l’idiota “‡ sempre stato in uno stato di necessit€ e miseria”. Fino al 19‰ secolo, il disordine
veniva visto come un aspetto inevitabile dell’et€. Un grosso cambiamento nel concetto di demenza fece
seguito all’adozione del modello anatomo-clinico degli psichiatri del 19‰ secolo. Dal 1860, sforzi
cominciarono ad essere fatti per identificare una patologia cerebrale diversa dalla demenza senile in
soggetti che non avevano in precedenza sofferto di malattia mentale.
Esquirol
Pinel
ALOIS ALZHEIMER: LA VITA
Marktbreit sul Main
Alois Alzheimer nacque il 14 giugno del 1864 e battezzato “Aloysius” nella cittadina tedesca di
Marktbreit sul Main, un piccolo villaggio bavarese vicino Wuzburg nella Bassa Franconia; i suoi antenati
(originariamente “Alsheimer”) erano cattolici devoti. Egli era il secondo figlio di Edward, un notaio, e
Therese Busch. Dopo gli studi secondari in Aschaffenburg, dove la famiglia si spost„ per dare al giovane
l’opportunit€ di entrare al Royal Humanistic Gymnasium, egli studi„ medicina a Berlino, Tubingen e
Wuzburg. Nel corso dell’ultimo anno di studente, egli divenne membro di una associazione di scherma
che era ben nota per la sua intensa attivit€ sociale; durante questo periodo, il giovane Alzheimer ebbe
modo di godersi la libert€ di una vita di studente ed ebbe a pagare una multa di tre marchi tedeschi per
“disturbo alla quiete pubblica” proprio di fronte alla locale stazione di polizia. Nel 1887, egli sostenne la
sua tesi di dottorato “Uber die Ohrenschmalzdrusen” (Sulle ghiandole di cerume dell’orecchio). Nel
Dicembre 1888, egli accett„ il suo primo impiego ufficiale come Assistente presso la Casa di Cura
Municipale per Malattia Mentale ed Epilettiche in Francoforte dove era direttore Emil Sioli. Pass„ in
questo istituto 14 anni e qui incontr„ Franz Nissl che, nel 1884, aveva sviluppato un metodo
completamente nuovo per la fissazione e la colorazione di preparazioni microscopiche del sistema
nervoso. Si svilupp„ tra Nissl ed Alzheimer una intensa amicizia e collaborazione; insieme essi
iniziarono una estesa ricerca sulla patologia del sistema nervoso, studiando in particolare, l’anatomia della
corteccia cerebrale, normale e patologica.
F. Nissl
A. Alzheimer
E. Kraepelin
Le loro scoperte furono pi• tardi pubblicate tra il 1906 e il 1918 in un libro di 6 volumi intitolato
“Histologische und histopatologische Arbeiten uber die Grosshirnrinde” (Studi Istologici ed Istopatologici
della Corteccia Cerebrale). L’attenzione di Alzheimer era rivolta ai sintomi psichiatrici correlabili con i
risultati istologici ottenuti dalle autopsie cerebrali.
Nell’Aprile 1894, egli spos„ una ricca vedova, Cecille Simonette Nathalie Geisenheimer, mediante rito
civile in Francoforte e solo un anno pi• tardi, quando sua moglie si convert‚ al Cattolicesimo, si
sposarono in Chiesa. Sua moglie, che aveva incontrato in Algeria, gli fu presentata da Erb. Mor‚ piuttosto
giovane nel 1901 lasciandogli 3 figli (Gertrud, Hans e Maria) e abbastanza denaro per lavorare come
assistente senza essere pagato in Monaco. Nel 1903, si era trasferito in questa citt€ al Royal Psychiatic
Clinic dell’Universit€ e guid„ il laboratorio di Anatomia fino 1912.
Psichiatri Universit€ di Monaco, Alzheimer compreso.
Venne invitato dal pi• autorevole Psichiatra tedesco del tempo, Emil Kraepelin, con il quale egli aveva
iniziato a lavorare l’anno precedente in Heidelberg. Il Laboratorio di Alzheimer divenne un luogo di
incontro per ricercatori quali Alfons Maria Jacob, Hans Gerhardt Creutzfeldt, Fritz Lewy, Gaetano
Perusini, Ugo Cerletti, Francesco Bonfiglio. Qui, lui stesso si mostr„ gran lavoratore, trascorrendovi
anche le vacanze a studiare attentamente al microscopio, a volte fumando un sigaro che tra l’altro veniva
spesso dimenticato non finito sul banco di lavoro. Nel 1904 pubblic„ una nuova tesi su “Histological
studies about the differential diagnosis of progressive paralysis” (studi istologici riguardanti la diagnosi
differenziale della paralisi progressiva) basata su 170 casi postmortem. A novembre dello stesso anno
venne incaricato come docente nella Facolt€ di Medicina alla Ludwig Maxmilian University; l’anno dopo
gli fu conferito il professorato presso la Facolt€ di Medicina di Monaco. Tre anni pi• tardi, nel luglio
1912, fu nominato Professore di Psichiatria e direttore del Neurologic and Psychiatric Institute del
Silesian Friederich-Wilhelm University in Breslau(ora Wroclaw in Polonia), a quel tempo la settima pi•
grande citt€ tedesca. L’Imperatore Wilhelm II assegn„ personalmente l’incarico. Durante il suo
trasferimento a Breslau, Alzheimer and„ incontro ad una severa complicanza da freddo attraverso una
sovra infezione batterica che poi sfocer€ in una endocardite subacuta. Nel febbraio 1913, Alzheimer
venne ospedalizzato in una clinica privata. Il suo stato di salute peggior„ progressivamente e il 19
dicembre 1915 mor‚ per complicanze renali e respiratorie all’et€ di 51 anni.
LA PRIMA PAZIENTE Dˆ ALZHEIMER: LA SIGNORA DETER
Auguste Deter nacque il 16 maggio 1850 in una citt€ medievale della Germania, Cassel (nell’ottobre del
1943 fu rasa al suolo); frequent„ normalmente gli studi scolastici e all’et€ di 23 anni spos„ Karl, un
impiegato della ferrovia, ed and„ a vivere a 180 Km a sud di Francoforte. La sua ultima residenza fu un
appartamento sul versante sud del fiume Main. Alzheimer vide per la prima volta la sua ora famosa
paziente, Mrs Deter, il 26 novembre 1901. Ella era stata ricoverata il giorno prima alla Casa di Riposo
Municipale di Francoforte. Stava seduta sul letto con una espressione di aiuto. Secondo il marito, la
coppia era stata armoniosamente sposata dal 1873, ma di recente egli aveva notato nella moglie un
graduale declino. I suoi sintomi iniziarono all’et€ di 51 anni. Per circa 8 mesi aveva sviluppato dei
progressivi cambiamenti nella sua personalit€. Poi aveva presentato idee di gelosia nei riguardi di suo
marito, un calo della memoria rapidamente progressivo ed un pronunciato danno psicosociale; a volte
sentiva come se qualcuno volesse ucciderla e cominciava a gridare selvaggiamente. All’esame clinico,
appariva disorientata nel tempo e nello spazio, nonchŠ confusa. Inoltre, il suo stato generale era
compromesso. La sua parola divenne completamente incomprensibile. Nel suo ultimo anno di vita,
divenne completamente apatica e passava quasi tutto il suo tempo a letto con le gambe alzate. L’8 aprile
1906 alle 5 e 45 del mattino, dopo 5 settimane che aveva compiuto il suo 56‰ compleanno, Auguste D
mor‚ di setticemia da ulcere di decubito che aveva alla regione sacrale e alla regione trocanterica sinistra.
A quel tempo Alzheimer stava lavorando a Monaco sotto la direzione di Emil Kraepelin, ma non aveva
dimenticato la sua paziente e, dopo la morte di Auguste D, chiese ed ottenne la sua documentazione
medica ed il cervello. Esamin„ quest’ultimo in dettaglio e mostrava le caratteristiche istologiche che sono
oggi associate con la AD: una massiva perdita neuronale e la presenza di placche amiloidi e di grovigli
neuro fibrillari. Di interesse, le preparazioni istologiche di Alzheimer non comprendevano la regione
entorinale e l’ippocampo.
Groviglio neurofibrillare al microscopio
Il 3 novembre 1906 al Congresso del Southwest German Psychiatrists che si tenne a Tubingen, Alois
Alzheimer riport„ i suoi dati clinici e patologici. La presentazione non attir„ alcuna attenzione o
commento: l’uditorio parve essere maggiormente interessato alla successiva relazione, sulla
masturbazione compulsiva. Dopo la sua lettura non venne fatta alcuna domanda. Il Chiarman osserv„: “a
questo punto,salutiamo il collega Alzheimer, lo ringraziamo per le sue osservazioni, appare chiaro che
non c’‡ alcun desiderio per la discussione”. Questa sua comunicazione venne poi pubblicata come
abstract in una short paper. L’anno seguente, nel 1907, Alzheimer pubblic„ la sua lettura sotto il titolo
“Una caratteristica grave malattia della corteccia cerebrale”. In questo documento, egli diede la
descrizione clinico-patologica della malattia di Auguste D: “nel centro della cellula per il resto normale,
spiccano una o pi• fibrille per la loro caratteristica densit€ e peculiare impregnabilit€. Numerosi piccoli
foci miliari si riscontrano negli strati superiori. Essi sono determinati dal deposito di una peculiare
sostanza nella corteccia cerebrale. Tutto sommato ci troviamo davanti una caratteristica malattia”. Nella
terminologia odierna, Alzheimer aveva individuato i grovigli e le placche. Nel capitolo sulle Demenze
Senile e Presenile (7‰ Capitolo, 2‰ volume) della 8th edizione del suo Handbook of Psychiatry, Emil
Kraepelin introdusse per la prima volta il termine Malattia di Alzheimer; egli distinse questa nuova
malattia dalla demenza senile familiare. Egli not„ l’incertezza del suo esatto inquadramento e a pag. 624
scrisse: “L’interpretazione clinica di questa Malattia di Alzheimer non ‡ ancora chiara. Sebbene i reperti
anatomici suggeriscono che abbiamo a che fare con una forma di demenza senile particolarmente seria, il
fatto ‡ che questa malattia iniziando occasionalmente gi€ prima dei 50 anni, sembra piuttosto contraddire
questo”. Non si sa se Kraepelin ha mai visto Auguste D. Rimane non chiaro il motivo che ha condotto a
considerare la Malattia di Alzheimer come una entit€ nosologica distinta dalla demenza senile. Egli ha
basato la distinzione sulla giovane et€ della paziente, sui gravi disturbi della parola, sui segni focali e sulla
grave demenza come caratteristiche maggiormente distintive. Se Beach ipotizz„ che Kraepelin fece
questo per ragioni scientifiche, perchŠ comprese che Alzheimer aveva scoperto una nuova malattia, altre
opinioni fanno riferimento alla competizione esistente tra il suo dipartimento e quello di Arnold Pick di
Praga ed il desiderio di enfatizzare le basi biologiche del disordine mentale e di mostrare il suo esempio
dell’esistenza di “entit€ di malattia naturale” in contrasto con le teorie psicoanalitiche di Sigmund Freud.
Una delle reali ragioni per l’eponimo pu„ essere stato il desiderio di Kraepelin di premiare il suo
disinteressato collaboratore ed affermare il prestigio del laboratorio di Monaco.
Alzhemer E Perusini
Tra il 1907 e il 1908, insieme con il suo giovane allievo italiano Gaetano Perusini (1879-1915) che lavor„
come assistente nel laboratorio di Isto-Patologia della Clinica Psichiatrica di Monaco dal 1906 al 1911,
Alzheimer studi„ i cervelli di altri tre pazienti con demenza presenile. I risultati comprendevano anche i
reperti del cervello della Sig.ra Deter. La pubblicazione, scritta nel dicembre 1908, apparve nel 1909 con
Perusini come unico autore sotto il titolo “Sui reperti istologici e clinici di peculiari malattie mentali
dell’et€ avanzata”. In questa pubblicazione, parlando di Auguste D, Perusini trascrisse un estratto della
storia clinica che “‡ divenuta nuovamente eccitata ed emette urla terribili (Nov.1901), ‡ in uno stato di
paura, di ansia e completamente disorientata, violenta verso tutto (Feb.1902), completamente ribelle, urla
e scalcia quando qualcuno le si avvicina (Giugno 1902)”. In questo lavoro e nei suoi successivi studi,
Perusini diede il pi• grosso contributo alla conoscenza neuropatologica e clinica della malattia che, in
alcuni paesi, ‡ anche denominata Demenza di Alzheimer-Perusini senza che fosse mai stata rivendicata la
scoperta della nuova malattia.
Perusini
Per quasi 50 anni a seguito della presentazione del 1906, la Malattia di Alzheimer ‡ stata relegata ad un
ruolo minore in Psichiatria e in Neurologia ed ‡ stata considerata come estremamente rara e limitata ai
soggetti pi• giovani mentre la demenza senile ‡ stata da molti considerata come una esagerazione dell’et€
dovuta alle alterazioni aterosclerotiche nel cervello. La Demenza Senile e Presenile sono state ancora
considerate come due distinte malattie fino al 1970: oggi gli studi clinico-patologici hanno chiarito che la
Malattia di Alzheimer e la Demenza Senile sono parte dello stesso spettro di malattia e il nome di
Alzheimer pu„ essere legato per sempre con la pi• comune causa di demenza.
COSA C’E’ DI NUOVO?
Alzheimer ha descritto una nuova sindrome clinica o una variante di demenza senile? La malattia che
aveva scoperto era semplicemente un processo legato all’et€? Alzheimer stesso era insicuro se il caso di
Auguste D rappresentasse una nuova entit€ clinica; pensava di aver descritto una rara condizione e molto
probabilmente aveva creduto che fosse semplicemente una forma peculiare di psicosi senile, una forma
atipica precoce di demenza senile. Egli aveva riportato alterazioni microscopiche nella corteccia di
Auguste D descrivendo foci miliari di strutture extracellulari, che pi• tardi saranno conosciute come
“placche” e fasci intracellulari che saranno poi conosciute come “grovigli neuro fibrillari”. La
descrizione di placche e grovigli non rappresentava nel 1906 una novit€. L’esistenza di neurofibrille era
gi€ nota da anni, anche nella demenza senile, ma non era stata ritenuta come un marker di malattia; in una
comunicazione del 1905 Bianchi scrisse: “la distruzione delle neuro-fibrille sembra essere pi• estesa
rispetto a quello che avviene nel cervello dei soggetti paralitici”. Solomon Carter Fuller, un Psichiatra
americano, riport„ la presenza di grovigli neuro fibrillari nella demenza senile ad un convegno dell’
American Medico-Psycological Association nel giugno del 1906, 5 mesi prima di Alzheimer. Il primo
riferimento dell’esistenza delle placche senili ‡ contenuto in un documento di Paul Blocq e George
Marinesco, che nel 1882 lavoravano alla Clinica Salpetriere di Parigi, a proposito di un paziente anziano
affetto da Epilessia: nel loro studio descrissero la presenza di “ammassi rotondi” nella corteccia cerebrale
ma non commentarono il loro possibile significato. Essi li chiamarono “placche sclerotiche della
nevroglia”. Questa descrizione pass„ senza fare notizia. Nel 1898, Redlich osserv„ la stessa patologia in
due casi di demenza senile denominandola come “Sclerosi Miliare”. A ci„ fece seguito una descrizione di
Oskar Fisher(1907) di placche neuritiche nella demenza senile come caratteristiche specifiche.
CONCLUSIONE
Molto tempo ‡ trascorso dalla comunicazione di Alzheimer nel 1906 e significativi progressi sono stati
fatti in tutti i campi della malattia compreso le sue basi genetiche, la biologia molecolare e sperimentali
con nuovi trattamenti come il vaccino diretto contro la proteina beta-amiloide. Oggi, possiamo affermare
che Alzheimer sia stato al posto giusto e al tempo giusto e, probabilmente, pu„ avere avuto una piccola
idea che il suo nome sarebbe diventata una descrizione internazionalmente compresa di una malattia che
colpisce milioni di persone in tutto il mondo.
Traduzione e Grafica: Gennaro Barbato