Riassunto del protocollo 1. Studio di fase II su erlotinib e bevacizumab in pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e mutazioni attivanti di EGFR. Razionale: in seguito al trattamento con erlotinib, i pazienti affetti da cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato con mutazioni (del19 o L858R) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) mostrano un’impressionante sopravvivenza libera da progressione (da 9 a 14 mesi). Tuttavia, la presenza di mutazioni di EGFR può predire solo parzialmente l’esito. Noi ipotizziamo che la sopravvivenza libera da progressione potrebbe essere influenzata sia dal pretrattamento della mutazione T790M di EGFR sia da elementi delle vie di riparazione del DNA. Noi prospettiamo che un modello di trattamento in cui l’erlotinib venga associato al bevacizumab possa far raggiungere ai pazienti con mutazioni di EGFR (singole o con T790M) una PFS complessiva più lunga. Se i pazienti sono raggruppati per livelli di mRNA di BRCA1 e T790M, si ipotizza che la combinazione di erlotinib più bevacizumab possa migliorare la PFS in tutti i sottogruppi. Scopi 1. Determinare l’esito a lungo termine di pazienti con diagnosi di NSCLC non squamoso in stadio avanzato con mutazioni di EGFR, con o senza mutazione T790M, trattati con la combinazione di erlotinib e bevacizumab. Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione. 2. Valutare l’efficacia e la tollerabilità della combinazione. 3. Valutare la correlazione tra l’espressione dell’mRNA di BRCA1 e di AEG-1 e la mutazione T790M con la sopravvivenza libera da progressione. 4. Monitorare le mutazioni di EGFR (inclusa T790M) nel siero longitudinalmente. 5. Valutare i biomarcatori molecolari correlati ai TKI di EGFR e al bevacizumab. Disegno: studio di fase II, multinazionale e multicentrico volto alla valutazione di erlotinib più bevacizumab in pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato con mutazioni di EGFR confermate da rivalutazione centrale. I pazienti saranno stratificati in due sottogruppi, con e senza mutazione T790M di EGFR. La stratificazione sarà condotta dopo l’inclusione dei pazienti. Dimensione del campione: 102 pazienti. Criteri principali di eligibilità 1. Cancro del polmone non a piccole cellule non squamoso. 2. Malattia metastatica o localmente avanzata e non sottoponibile a chirurgia radicale o radioterapia. 3. Mutazione di EFGR (exon del19 o L858R) confermata a livello centrale. 4. Malattia misurabile o valutabile (secondo i criteri RECIST 1.1). BELIEF V1.1, 11 Nov 2011 1/2 5. Età ≥ 18 anni. 6. Funzionalità ematologica, renale ed epatica adeguate. Trattamento in studio: Bevacizumab: infusione endovenosa di 15 mg/kg il 1° giorno di ciascun ciclo di 3 settimane. Erlotinib: 150 mg al giorno per via orale. Cicli di 3 settimane fino alla progressione. Considerazioni statistiche Lo studio consiste di due sottostudi di fase II condotti in parallelo e rende necessaria la partecipazione di 102 pazienti, di cui 35 con mutazione T790M di EGFR da arruolare nel sottostudio 1 e 67 pazienti senza mutazione T790M di EGFR da arruolare nel sottostudio 2. Il primo sottostudio segue il disegno di Simon in due stadi, in cui una decisione può essere raggiunta nel primo stadio, mentre il secondo sottostudio segue il disegno di Fleming a stadio unico. I pazienti senza mutazione di EGFR alla visita centrale interromperanno il trattamento. Questi pazienti saranno esclusi dall’analisi di efficacia finale e saranno documentati come ineligibili. I pazienti ineligibili saranno sostituiti per raggiungere la dimensione del campione complessiva secondo quanto previsto dal disegno dello studio. I pazienti arruolati nello studio, ma che non sono valutabili per quanto riguarda l’efficacia, saranno sostituiti (fino al 10% della dimensione del campione complessivo). Durata: la durata totale dello studio sarà di circa 48 mesi, con un periodo di arruolamento di 12 mesi comprendente il periodo di run-in di 3 mesi, con arruolamento e follow-up totale di 36 mesi. Il database clinico e la banca dei tessuti centrale saranno mantenuti per un tempo illimitato. Lo studio terminerà con la preparazione della relazione finale, programmata per il mese 54 dopo l’inclusione del primo paziente. I soggetti in studio riceveranno i medicamenti in studio per un periodo massimo di 18 mesi dopo l’inclusione dell’ultimo paziente. Tutti i pazienti che in quel momento continuano a beneficiare del proprio trattamento saranno fatti passare al medicamento commerciale, che sarà rimborsato da Roche. Ricerca translazionale Da tutti i pazienti arruolati saranno prelevati campioni tissutali, che verranno fissati in formalina e inclusi in paraffina. Lo stato mutazionale di EGFR sarà determinato o confermato a livello centrale. La mutazione T790M sarà analizzata non appena sarà stato arruolato nello studio il campione di pazienti complessivo. Le espressioni dell’mRNA di BRCA1 e di AEG-1 saranno valutate a condizione che sia disponibile una sufficiente quantità di materiale tissutale. I campioni di siero saranno raccolti al baseline, al momento della risposta documentata e al momento della progressione. Questi campioni saranno usati per individuare alterazioni molecolari rispecchianti il tessuto tumorale. I campioni saranno conservati localmente a -80 °C e inviati in lotti al laboratorio centrale. BELIEF V1.1, 11 Nov 2011 2/2