Mutazione del recettore dell'EGF e significato di questo dato nel trattamento di pazienti
affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule:
L'introduzione delle Targeted Therapy nel trattamento di diversi tumori solidi (ad esempio nei
GIST= gastrointestinal stromal tumors: tumori stromali gastrointestinali) ed ematologici
(LMC=leucemia mieloide cronica) ha consentito il miglioramento della sopravvivenza globale nei
pazienti oncologici.
Anche per i tumori polmonari NON a piccole cellule, in pazienti selezionati per determinate
caratteristiche molecolari*, si è osservato un netto miglioramento della sopravvivenza e della
qualità di vita.
La caratteristica tumorale più rilevante ai fini predittivi (cioè di buona risposta al trattamento),
maggiormente espressa in alcuni sottogruppi di pazienti quali adenocarcinomi, non fumatori, donne
e di razza asiatica, è la mutazione del recettore dell'EGF (Epidermal Growth Factor: fattore di
crescita dell’epidermide).
La presenza o meno di questa mutazione è estremamente importante, perché indice di maggiore
sensibilità del tumore a quella categoria di farmaci nota come inibitori dell'EGFR (Erlotinib o
Gefitinib) sin dalla prima linea (quella terapia che si esegue subito dopo la diagnosi) di trattamento
(1).
Gli inibitori tirosin chinasici dell'EGFR (ossia i farmaci mirati per questa specifica caratteristica
tumorale) sono Erlotinib e Gefitinib. Queste due molecole sono farmaci a somministrazione orale in
grado di bloccare le molecole coinvolte nella via di proliferazione mediata dall'EGFR, contrastando
la crescita tumorale.
I due farmaci, che vanno assunti quotidianamente, sono disponibili in commercio con diverse
posologie. Erlotinib (Tarceva) è disponibile nei seguenti dosaggi: 50, 100 e 150 mg, mentre
Gefitinib (Iressa) nella dose da 250 mg.
Gli effetti collaterali sono sostanzialmente sovrapponibili per i due farmaci (per gli effetti collaterali
si consulti il paragrafo dedicato: http://www.womenagainstlungcancer.eu/effetti-collaterali),
sebbene un recente studio condotto su pazienti asiatici abbia dimostrato che Tarceva alla dose di
150 mg al giorno dia effetti collaterali più frequenti ed intensi rispetto ad Iressa 250 mg/die (2).
Nelle prime linee di trattamento (vale a dire nel paziente mai trattato), sono stati condotti due studi
giapponesi: il primo su una popolazione selezionata per caratteristiche cliniche (mai stati fumatori,
con diagnosi di adenocarcinoma), quindi non selezionati sulla base della mutazione dell'EGFR (3).
Il secondo studio era invece su una popolazione di pazienti in cui la mutazione era stata identificata
(4), da cui è emerso un netto vantaggio in termini di controllo di malattia e di sopravvivenza in
soggetti trattati con Gefitinib, rispetto a quelli che hanno invece ricevuto chemioterapia.
Anche dalla seconda linea di trattamento (cioè quella effettuata quando la malattia riprende, dopo o
durante la prima linea di terapia) in poi si è osservato un certo vantaggio per i pazienti con la
mutazione di EGFR, se trattati con Erlotinib o Gefitinib (6).
Le mutazioni di EGFR possono essere ricercate mediante tecniche di diagnostica molecolare** sul
pezzo di tessuto impiegato per la diagnosi.
Le mutazioni sono solitamente localizzate in alcuni punti del DNA che si chiamano esoni (Fig.1)
Figura 1: Mutazione presenti sul DNA.
La ricerca della mutazione di EGFR è in genere eseguita su materiale: 1) istologico (biopsie
bronchiali, polmonari eseguite in radiologia mediante broncoscopia oppure su linfonodi) e 2)
citologico (broncoaspirato, liquido pleurico).
Tale indagine viene eseguita previa amplificazione (cioè aumento della quantità) del DNA
contenuto all'interno delle cellule tumorali, con sonde specifiche che cercano il punto esatto
corrispondente ad una determinata mutazione.
L’indagine non viene eseguita in tutti gli ospedali, ma è comunque disponibile in tutte le regioni,
avendo dei tempi medi di refertazione che variano dai 7 e ai 14 giorni, circa.
L’indagine NON è però sempre “tecnicamente” eseguibile, questo avviene per diverse ragioni: per
esempio il materiale su cui è stata condotta la diagnosi è scarso o qualitativamente scadente (come
può accadere per il materiale bioptico prelevato vicino all’osso).
Nella figura sottostante (Fig 2) è presente il macchinario per le indagini molecolari.
Figura 2: Macchinario per realizzare le indagini molecolari.
La positività dell’indagine è indispensabile per la prescrizione in prima linea (ma importante anche
nelle linee successive) di Gefitinib, mentre dalla II linea è possibile la prescrizione di Erlotinib
anche nei pazienti con mutazione EGFR negativa o non disponibile.
Queste indagini diagnostiche sono ormai di largo impiego e rappresentano sempre più spesso uno
dei primi elementi decisionali nell’iter terapeutico del paziente con tumore polmonare non
squamoso.
Definizioni:
* Per caratteristiche molecolari si intendono quegli elementi volti a promuovere la trasformazione
in senso tumorale di una cellula; esse, infatti, sottendono in parte ai processi di “iniziazione”
neoplastica (sia in termini di proliferazione che differenzazione) e in parte alla sensibilità a
determinati anti-blastici.
**per tecniche di diagnostica molecolare si intendono le tecniche attraverso le quali si studia
l’interno della cellula (ovvero il DNA presente nel nucleo) per cercare determinate caratteristiche
genetiche/molecolari che possono differenziare un tumore da un altro.
Bibliografia:
1. Jian J, Griffin JD, et al, Cancer Res,
2. Gandhi J, et al, Plos One, 2009
3. Togashi Y, Lung Cancer, 2011
4. Mok T, et al, N Engl J Med, 2009
5. Maemondo et al, J Clin Oncol 2009
6. Ares L, J Cell Mol Med, 2010
