Diapositiva 1 - Corsi di Studio del Dipartimento di Biotecnologie
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Università degli Studi di Torino Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari Corso di Immunologia Prof.G.Forni Anticorpi monoclonali anti-EGFR Lara Fontani Famiglia recettori TK erbB/Her Ligandi EGF TGF-α Amphiregulin HB-EGF β-cellulin Epiregulin No ligando specifico Neuregulin Heregulins NRG2 NRG3 HB-EGF Heregulins HB-EGF β-cellulin Extracellulare Dominio ricco di cisteine Membrana DominioTirosin kinasico K K K K erbB1 HER1 EGFR erbB2 HER2 neu erbB3 HER3 erbB4 HER4 Intracellulare (1) Ligand EGFR EGFR-TK K PI3-K K pY pY GRB2 pY SOS RAS RAF STAT3 PTEN AKT MEK MAPK Proliferazione Trascrizione dei geni Resistenza Chemioterapia/Radioterapia Angiogenesi Sopravvivenza (Anti apoptosi) Metastasi (2) Meccanismi di aumentata espressione di EGFR Aumentata espressione della proteina EGFR 1 2 R R R pY pY K 5 K K K K K pY EGFR mutato S pY pY pY ligando/ loop autocrino S S pY pY K R K R K R R S pY pY R R K pY Segnale Mitogenic mitogenico signals K pY pY pY K pY K pY pY pY TGF-α EGF R R pY 4 pY K K pY pY pY pY pY Fosfatasi pY S S pY pY K K pY pY K K K K R R R R S S pY S S pY pY R R 3 Eterodimerizzazione e cross-talk (3) Espressione di EGFR nei tumori umani Iper espressione del recettore è associata con: Invasione Metastasi Resistenza alla Chemioterapia Diagnosi negativa Iper-espressione di EGFR nel: Carcinoma del Collo e della Testa 80-100% NSCLC 40-80% Carcinoma Renale 50-90% Glioma 40-50% Carcinoma Ovarico 35-70% Carcinoma Pancreatico 30-50% Carcinoma del Colon-retto 25-77% Carcinoma Mammario 14-91% Carcinoma Gastrico 40% EGFR come bersaglio nella terapia anti-tumorale Inibire l’attività chinasica Competere con il ligando endogeno STRATEGIE TERAPEUTICHE TKIs MAbs Molecole anti-EGFR INIBITORI TIROSIN CHINASI egf egf • Sito d'azione: dominio chinasico intracellulare • Azione aspecifica TKIs K K • Breve emivita Trasduzione del segnale (4) Molecole anti-EGFR egf egf mAbs ANTICORPI MONOCLONALI • Sito di azione: Dominio extracellulare • Azione specifica • Effetto anti-angiogenetico (VEGF) K K • Emivita più lunga Trasduzione del segnale (5) ANTICORPI MONOCLONALI Inibiscono l’attività del recettore Cellula tumorale riconoscibile dal sistema immunitario antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity Immunoterapia • Altamente specifica per le cellule tumorali • Riconosce ed elimina le cellule trasformate • Potenzia l’effetto di alcuni farmaci chemioterapici e radioterapia Anticorpi monoclonali approvati dalla FDA CETUXIMAB • • • • IgG1 Chimerica (umana:murina) Elevata affinità per il proprio target Tumore metastatico del colon-retto Indicato in associazione con radioterapia (Tumori testa-collo) • Promuove internalizzazione di EGFR (6) Panitumumab • IgG2 Umana • Tumore metastatico del colon-retto • Riduzione della massa tumorale (7) Lo sviluppo di nuovi MAb contro recettori di superficie è una strategia vincente Bibliografia • (4-5) (Dassonville O. et al, EGFR targeting therapies: monoclonal antibodies versus Tyrosine Kinase inhibitors: Similarities and differences. Crit. Rev. Oncol. Hematol. Apr 2007,62(1): 53-61 • Hynes N. E. and Heidi A. Lane,ERBB Receptors and Cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat. Rev. Cancer May 2005,5(5): 341-54 • (1-2) Scaltriti M. and Baselga J., The Epidermal Growth Factor Receptor Pathway: A model for Targeted Therapy.Clin. Cancer Res. Sep.2006, 12(18): 5268-72 • (6-7) Adams P.G. and Louis M.W.,Monoclonal antibody therapy of cancer; Nat. Biotechnol.Sep 2005, 23(9):1147-57 • Kohozoh I. and Aikinori T. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer. Nat.Rev.Cancer, Sep.2006; 6(9): 714-27 • Bianco R. et al,Rational bases for the development of EGFR inhibitors for cancer treatment,The Int. J. Biochem. Cell Biol. May 2007;39(7-8): 1416-31 • (3) Bublin E. M. and Yosef Y., The EGFR family: spearheading a merger of signaling and therapeutics.Cell Biology, 2007, 19: 124-134 Link: http://www.cancerpublications.com/newsletter/hematological/amgen_slide/article1/article1.ht ml (immagini modificate) http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.behavioralandbrainfunctions.com/content/fi gures/1744-9081-3-31-1.jpg&imgrefurl=http (immagini modificate) Grazie a tutti!!
