Università degli Studi di Torino
Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Corso di Immunologia
Prof.G.Forni
Anticorpi
monoclonali
anti-EGFR
Lara Fontani
Famiglia recettori TK erbB/Her
Ligandi
EGF
TGF-α
Amphiregulin
HB-EGF
β-cellulin
Epiregulin
No ligando
specifico
Neuregulin
Heregulins
NRG2
NRG3
HB-EGF
Heregulins
HB-EGF
β-cellulin
Extracellulare
Dominio ricco di
cisteine
Membrana
DominioTirosin
kinasico
K
K
K
K
erbB1
HER1
EGFR
erbB2
HER2
neu
erbB3
HER3
erbB4
HER4
Intracellulare
(1)
Ligand
EGFR
EGFR-TK
K
PI3-K
K
pY
pY
GRB2
pY
SOS
RAS RAF
STAT3
PTEN
AKT
MEK
MAPK
Proliferazione
Trascrizione dei geni
Resistenza
Chemioterapia/Radioterapia
Angiogenesi
Sopravvivenza
(Anti apoptosi)
Metastasi
(2)
Meccanismi di aumentata espressione di
EGFR
Aumentata espressione
della proteina EGFR
1
2
R
R
R
pY
pY
K
5
K
K K
K K
pY
EGFR
mutato
S
pY
pY
pY
ligando/
loop
autocrino
S
S
pY
pY
K
R
K
R
K
R
R
S
pY pY
R
R
K
pY
Segnale
Mitogenic
mitogenico
signals
K
pY
pY pY
K
pY
K pY pY
pY
TGF-α
EGF
R
R
pY
4
pY K
K
pY
pY
pY
pY
pY
Fosfatasi
pY
S
S
pY
pY
K K
pY
pY
K K
K
K
R R
R
R
S
S
pY
S
S
pY
pY
R R
3
Eterodimerizzazione
e cross-talk
(3)
Espressione di EGFR nei tumori umani
Iper espressione del recettore è associata
con:
Invasione
Metastasi
Resistenza alla Chemioterapia
Diagnosi negativa
Iper-espressione di EGFR nel:
Carcinoma del Collo e della Testa
80-100%
NSCLC
40-80%
Carcinoma Renale
50-90%
Glioma
40-50%
Carcinoma Ovarico
35-70%
Carcinoma Pancreatico
30-50%
Carcinoma del Colon-retto
25-77%
Carcinoma Mammario
14-91%
Carcinoma Gastrico
40%
EGFR come bersaglio
nella terapia anti-tumorale
Inibire l’attività chinasica
Competere con il ligando endogeno
STRATEGIE TERAPEUTICHE
TKIs
MAbs
Molecole anti-EGFR
INIBITORI TIROSIN CHINASI
egf
egf
• Sito d'azione: dominio chinasico
intracellulare
• Azione aspecifica
TKIs
K
K
• Breve emivita
Trasduzione
del
segnale
(4)
Molecole anti-EGFR
egf
egf
mAbs
ANTICORPI MONOCLONALI
• Sito di azione: Dominio extracellulare
• Azione specifica
• Effetto anti-angiogenetico (VEGF)
K
K
• Emivita più lunga
Trasduzione
del
segnale
(5)
ANTICORPI
MONOCLONALI
Inibiscono l’attività del
recettore
Cellula tumorale riconoscibile
dal sistema immunitario
antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Immunoterapia
• Altamente specifica per le cellule tumorali
• Riconosce ed elimina le cellule trasformate
• Potenzia l’effetto di alcuni farmaci
chemioterapici e radioterapia
Anticorpi monoclonali approvati
dalla FDA
CETUXIMAB
•
•
•
•
IgG1 Chimerica (umana:murina)
Elevata affinità per il proprio target
Tumore metastatico del colon-retto
Indicato in associazione con radioterapia
(Tumori testa-collo)
• Promuove internalizzazione di EGFR
(6)
Panitumumab
• IgG2 Umana
• Tumore metastatico del colon-retto
• Riduzione della massa tumorale
(7)
Lo sviluppo di nuovi MAb contro
recettori di superficie è una
strategia vincente
Bibliografia
•
(4-5) (Dassonville O. et al, EGFR targeting therapies: monoclonal antibodies versus
Tyrosine Kinase inhibitors: Similarities and differences. Crit. Rev. Oncol. Hematol. Apr
2007,62(1): 53-61
•
Hynes N. E. and Heidi A. Lane,ERBB Receptors and Cancer: the complexity of targeted
inhibitors. Nat. Rev. Cancer May 2005,5(5): 341-54
•
(1-2) Scaltriti M. and Baselga J., The Epidermal Growth Factor Receptor Pathway: A model
for Targeted Therapy.Clin. Cancer Res. Sep.2006, 12(18): 5268-72
•
(6-7) Adams P.G. and Louis M.W.,Monoclonal antibody therapy of cancer; Nat.
Biotechnol.Sep 2005, 23(9):1147-57
•
Kohozoh I. and Aikinori T. Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer.
Nat.Rev.Cancer, Sep.2006; 6(9): 714-27
•
Bianco R. et al,Rational bases for the development of EGFR inhibitors for cancer
treatment,The Int. J. Biochem. Cell Biol. May 2007;39(7-8): 1416-31
•
(3) Bublin E. M. and Yosef Y., The EGFR family: spearheading a merger of signaling and
therapeutics.Cell Biology, 2007, 19: 124-134
Link:
http://www.cancerpublications.com/newsletter/hematological/amgen_slide/article1/article1.ht
ml (immagini modificate)
http://images.google.it/imgres?imgurl=http://www.behavioralandbrainfunctions.com/content/fi
gures/1744-9081-3-31-1.jpg&imgrefurl=http (immagini modificate)
Grazie a tutti!!
