Tumori benigni del fegato - Società Italiana di Chirurgia Pediatrica

Riunione del Gruppo di Studio Chirurgico Oncologico
21 Settembre 2011, Padova
Tumori epiteliali benigni del fegato
Chirurgia o wait & see
Patrizia Dall’Igna
Clinica Chirurgica Pediatrica - Università di Padova
Rita Alaggio
Istituto di Anatomia Patologica - Università di Padova
Primary pediatric liver tumors, their age distribution, and relative
frequency in Western countries
RL Meyers, Surg Oncol 2007
Age group
Malignant
Benign
Infants
Toddlers
Hepatoblastoma (43%)
Hemangioma/Vascular
(14%)
Rhabdoid tumors (<1%)
Mesenchymal Hamartoma
(6%)
Malignant GCT (<1%)
Teratoma (<1%)
Hepatocellular and transitional
cell tumors (23%)
Focal Nodular Hyperplasia
(2%)
Sarcomas (7%)
Hepatic Adenoma (2%)
School age
Adolescents
Iperplasia Nodulare Focale - FNH
Termine coniato nel 1958
Lesione rigenerativa, non neoplastica
International Working Party. Terminology of FNH of the liver
Hepatology 1985; 5: 1194-200
FNH
• Lesione iperplastica reattiva all’iperperfusione di un’area
del fegato
• Patogenesi sconosciuta:

Malformazione congenita

Alterazione vasi sanguigni intraepatici: alterata distribuzione
sangue ossigenato determina aumento di numero di un gruppo di
epatociti (iperplasia).

Effetti ormonali. Ipotizzata associazione tra FNH e contraccettivi
orali
FNH

Prevalenza nella popolazione generale 0.9%

Ogni età, ma prevalentemente età compresa tra 25 e 44 anni

Rapporto Maschi:Femmine=1:5

Multiple FNH Syndrome rara: INF associata a malformazioni
vascolari, difetti sistema nervoso centrale, meningioma,
astrocitoma

No sintomi (riscontro occasionale)

Raramente massa addominale e dolore
Bambini trattati per tumori maligni

Ormai riconosciuto che i bambini trattati per tumore
maligno (neuroblastoma, sarcoma, tumori a cellule
germinali, linfoma, leucemia) o sottoposti a trapianto di
cellule staminali ematopoietiche possono sviluppare
FNH

Lesioni riscontrate ai controlli di routine

Chemioterapia citotossica e radioterapia possono esserne
la causa (anomalie vascolari)

Tempo medio dalla diagnosi di tumore alla comparsa di
FNH: 4-5 anni
Bambini trattati per tumori maligni

In letteratura, nella popolazione pediatrica affetta da FNH
esistono

Storia di tumore maligno nel 24% dei casi

Storia di trapianto di cellule staminali nel 14%

Pazienti in genere più grandi

Distribuzione più equilibrata tra maschi e femmine

In genere tumori più piccoli, multipli, e non sintomi

Una minore % va incontro ad intervento di resezione
FNH – ECOGRAFIA
Immagine ipo-iso-iper ecogena rispetto
al parenchima circostante con cicatrice
centrale iper-ecogena
FNH – TAC
TAC senza mdc: Lesione ipo-isodensa
TAC con mdc
Fase precoce
Lesione omogeneamente iperintensa
eccetto scar centrale
Fase tardiva
Lesione isodensa e scar iperintensa
FNH - RMN
RMN: sensibilità 70% e specificità 98%...
RMN con mdc vascolare
(Gadolinio)
Si riempie rapidamente in senso centrifugo
dalla “central scar” alla pseudocapsula (a ruota
di carro) con successivo wash-out rapido
RMN con mdc ad escrezione biliare
Teslascan, Multihance
Le cellule in metaplasia duttale sono in grado
di captare mdc ad escrezione biliare
DD con adenoma (non possiede dotti biliari!!!)
FNH - Aspetti macroscopici
•
Lesione in genere singola, di circa 5 cm
•
Raramente raggiunge 10 cm o e’ multipla
•
Puo’ essere peduncolata
•
Nodulo ben circoscritto ma non incapsulato (pseudocapsula)
“Central Scar”
Setti fibrosi
Grossi vasi contenuti nella
“central scar”
FNH - Aspetti microscopici
La lesione contiene epatociti, identici a quelli del parenchima circostante e organizzati in
trabecole e setti fibro-nodulari con cellule in metaplasia duttale (non veri dotti biliari) a
livello dell’interfaccia tra tessuto fibroso e parenchima nodulare
FNH - Aspetti microscopici
La lesione contiene epatociti, identici a quelli del parenchima circostante e organizzati in
trabecole e setti fibro-nodulari con cellule in metaplasia duttale (non veri dotti biliari) a
livello dell’interfaccia tra tessuto fibroso e parenchima nodulare
Setti fibrosi contenenti strutture simili
a dotti biliari
Epatociti disposti in trabecole ad un
solo strato e separati dai vasi sinusoidali
Decorso benigno
FNH
Assenza di complicazioni
Crescita e dolore occasionali
NO TRATTAMENTO
FNH
QUANDO INTERVIENE IL CHIRURGO?
DIAGNOSI NON POSSIBILE
CRESCITA
LESIONE SINTOMATICA
FNH
DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON HA
Adenoma epatico - HA

Tumore benigno del fegato

Proliferazione monoclonale neoplastica di
epatociti

Sesso femminile

Incidenza annuale: 1/milione persone/anno

Nel bambino 2% lesioni epatiche primitive
HA

Patogenesi sconosciuta, ma associato ad assunzione di
contraccettivi orali

3-4/100000/anno che assumono pillola anticoncezionale
5 Anni terapia
Rischio > 5 volte
10 Anni terapia
Rischio > 10 volte
HA - Fattori di rischio e condizioni associate

Steroidi anabolizzanti (body-bilders, β-talassemia nei bambini)

Elevata concentrazione di steroidi sessuali (tumori ovarici)

Glicogenosi tipo 1: squilibrio tra [Insulina] e [Glucagone] causa
sovraccarico di glicogeno e attivazione protooncogeni

Diabete mellito familiare

Galattosemia

Assunzione carbamazepine e clomiphene (infertilita’)
HA - Segni - Sintomi
Massa addominale palpabile
Dolore
Dolore addominale acuto con emoperitoneo
(Alti livelli fosfatasi alcalina e γ-GT)
HA - ECO
Lesione ipodensa o con caratteri di varia ecogenicità
HA - TAC
Lesione solitaria o lesioni
multiple, omogenee,
rotondeggianti con margini
ben definiti
All’interno puo’ essere
visibile nucleo centrale
moderatamente ipodenso
(degenerazione mucoide)
HA – RMN
MDC vascolare (Gadolinio)
Lesione ad alta resistenza:
Si riempie tardivamente con successivo wash-out lento
HA - Aspetti macroscopici
Macroscopicamente
 Di solito SINGOLO
 Con diametro medio 5-15 cm; descritte
anche lesioni > di 30 cm
 Provvisto di pseudocapsula
 Al taglio giallo - marrone, aspetto
disomogeneo e variegato per la possibile
presenza di emorragie, necrosi, infarti,
degenerazione cistica
HA - Aspetti microscopici
Gettoni di epatociti privi di atipie, senza
architettura lobulare e tratti portali

Strutture simil trabecolari, talora con
polistratificazione cellulare


Struttura reticolare è conservata
Aumento di volume
HA
Rottura
Degenerazione
DEGENERAZIONE MALIGNA
ADENOMA
ADENOMA
DISPLASIA
HCC
HCC
HA
Surgical management of HA: take it or leave it?
Surgical resection is preferable to observation if patients
comorbidities and anatomical locations are acceptable, due to
risk of bleeding (29%) and malignancy (5%)
Cho SW, Ann Surg Oncol 2008
HA
Accettato stretto follow-up clinico e radiologico
Tumori centrali
Tumori multifocali
Rischio elevato per paziente
FNH ED HA PRESENTANO CARATTERISTICHE
PROPRIE ALL’IMAGING, TUTTAVIA LA VARIE
TECNICHE NON SONO SEMPRE IN GRADO DI
DISTINGUERE LE DUE LESIONI
Even with the use of modern imaging techniques, only about 85% of
patients with HA or FNH can be diagnosed preoperatively
P.Herman, World J Surg 2000
S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010
60 Patients with FNH
Demographics
Surgical group
13 Patients
Conservative group
47 Patients
Age
Sex F:M
37.5 (17 – 75)
12:1
40 (20 – 60)
43:4
No Symptoms
Symptoms
Tumor size
10
3
15 - 120
34
12
20 – 110
Definitive radiological diagnosis
Biopsy
2
0
27
13
Operated on because of
symptoms
3
Operated on because of
Erroneous/Unknown diagnosis
8 (HA 4 , HCC 2, Mets 2)
2 (Unknown)
GK Bonney, HPB (Oxford) 2007
52 Patients with FNH
Demographics
Surgical group
15 Patients
Conservative group
37 Patients
Age
Sex F:M
40 (20 – 66)
14:1
36 (24 – 56)
33:4
Symptoms
Tumor size
13/15 (moderate-severe)
6.1
13/37 (mild)
3.2
Definitive radiological
diagnosis
Inconclusive diagnosis
6 (resected for pain)
30
2 (resected for pain)
7 (definitive pathological
diagnosis)
Suspicious lesion on
imaging
4 (diagnosed on postoperative
histopathology)
Suspicious lesion on
imaging and pathology
3 (diagnosed on postoperative
histopathology)
GK Bonney, HPB (Oxford) 2007
52 Patients
Management algorithm for management of FNH
SUSPICIOUS IMAGING FINDINGS
RESECTION
SYMPTOMATIC DISEASE
UNCERTAIN RADIOGRAPHIC
FINDINGS
BIOPSY
TYPICAL RADIOGRAPHIC FINDINGS
WAIT & SEE
NO SYMPTOMS
S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010
37 Patients with HA
Demographics
Surgical group
29 Patients
Conservative group
8 Patients
Age
Sex F:M
35 (17 – 52)
29:0
37 (21 – 52)
8:0
No Symptoms
Symptoms
Tumor size
15
5
30 - 140
6
0
10 – 100
Definitive radiological diagnosis
Preoperative biopsy
12
2
Operated on because of
Symptoms
Bleeding
Increase tumor size
5
9
2
Operated on because of
Erroneous/Unknown diagnosis
Large HA
8 (HCC)
2 (Unknown)
3
2
5
S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010
37 Patients with HA
8 Conservative group – Reasons for observation

3 Size (10, 30, 40 mm)

1 Stable since 10 years

1 Pregnancy

3 Need for major hepatectomy
S Dardenne, Eu J Gastroenterol Hepatol 2010
Algorithm for FNH and HA
PRESUMED BENIGN
LIVER TUMOR
AT IMAGING
HEPATIC
ADENOMA
FNH
CONSERVATIVE
APPROACH
<5
CONSERVATIVE
APPROACH
EXCEPT IF HIGHLY
SYMTOMATIC
DUBIOUS:
BIOPSY
>5
OPERATIVE
APPROACH
EXCEPT IF
SYMTOMATIC OR
COMPLICATED
IF DUBIOUS:
OPERATIVE
APPROACH
Nuova classificazione “molecolare” di HA
(J Zucman-Rossi, Hepatology 2006)



Adenomas with TCF1/HNF1α mutation (46%): steatosis, bland
cytology, no inflammatory infiltrates
Adenomas with β-catenin mutation (12.5%): cytologic atypia,
pseudo-glandular formation
Adenomas with no mutation in TCF1/HNF1α or β-catenin

Tumors with inflammatory infiltrates (Teleangiectatic adenoma)


Lmphohistiocytic infiltrates, cytologic atypia, reactive ductular
proliferation, distrophic blood vessels)
Tumors without inflammation
Telangiectatic HA
(Telangiectatic focal nodular hyperplasia)

These tumors were originally thought to represent a
variant of focal nodular hyperplasia

However, their radiologic and pathologic
characteristics more closely resemble those of
hepatocellular adenomas
Unencapsulated, well-circumscribed lesion
Normal-appearing hepatocytes with
interspersed portal tract-like structures
Sinusoidal dilatation and peliosis, which give rise to
telangiectatic appearance and increase risk of hemorrage
Nuova classificazione “molecolare” di HA
(J Zucman-Rossi, Hepatology 2006)



Adenomas with TCF1/HNF1α mutation (46%): steatosis, bland
cytology, no inflammatory infiltrates
Adenomas with β-catenin mutation (12.5%): cytologic atypia,
pseudo-glandular formation
Adenomas with no mutation in TCF1/HNF1α or β-catenin

Tumors with inflammatory infiltrates (Teleangiectatic adenoma)


Lmphohistiocytic infiltrates, cytologic atypia, reactive ductular
proliferation, distrophic blood vessels)
Tumors without inflammation

Apparente diverso rischio di trasformazione maligna per
ogni gruppo

Carcinoma epatocellulare, o lesioni borderline tra
adenoma e carcinoma epatocellulare, identificate nel 46%
degli adenomi con mutazione di β-catenina, in contrasto
con il 6.8% degli adenomi con mutazioni di TCF1/HNF1α

Possibile non degenerazione maligna dell’adenoma
telangiectasico
La nostra esperienza
Studio Retrospettivo Italiano
1988 – 2010
FNH 18, HA 3
21 Pazienti (14 F, 7 M)
Età 1 – 15 anni (mediana 11 anni)
Studio Retrospettivo Italiano
1988 – 2010
FNH



Scoperta occasionale
Epatomegalia, massa, dolore
13
5
13 Asintomatici
 7 Riscontro ecografico durante follow-up per: emosiderosi,
toxoplasmosi, trauma, carcinoide dell’appendice, modesta
epatomegalia
 6 Trattamento precedente per tumore maligno (NB 2, WT 1,
AML 2, NH 1)
Studio Retrospettivo Italiano
1988 – 2010
FNH
ECO
18
TAC
11
RMN
9
Angiografia
1
Diagnosi definitiva non sempre ottenibile
FNH 18 Pazienti
Imaging suggestivo in 8
Diagnosi confermata da
FU 9 – 17 anni
TRU-CUT (5)
FNAB (1)
OPEN (2)
8 Nessun altro trattamento: lesione stabile
Imaging non suggestivo in 10
FNAB 1 non diagnostico
OPEN 1
10 Asportazione completa: NED
Studio Retrospettivo Italiano
1988 – 2010
HA
Epatomegalia, massa, dolore
ECO
RMN
Angiografia
3
3
2
3
HA 3 Pazienti
Imaging suggestivo in 1
1 TRU-CUT non diagnostico
2 Diagnosi all’esame estemporaneo
3 Asportazione completa – NED
1 Adenoma telangiectasico
Conclusioni
D.Reymond, J. Plaschkes, J Pediatr Surg 1995
31 Patients with FNH 1966 - 1993

Resezione chirurgica 18: 3 DOD per complicanze (negli anni
60-70!), 15 NED a 4.4 anni dall’intervento

Biopsia 9: 1 DOD per complicanze, 8 NED a 7 anni dalla
diagnosi

1 Biopsia e successiva embolizzazione ramo principale AE 1
anno dopo (NED)

1 Biopsia, embolizzazione e resezione (NED)

2 Legatura AE destra, poi biopsia e legatura 3 branche AE
destra 16 e 2.5 anni dopo (NED)
Surgery not always required and
conservative approach can be adequate
T Lautz, J Pediatr Surg 2010
Review 172 Patients with FNH

Non operative management adopetd in adult practice
with good results

Non operative management feasible in appropriately
selected subset of children and adolescents

Currently 60 to 80% undergo tumor resection
because of symptoms, increasing in size or inability
to confidently rule out malignancy

Preferably to avoid major resections whenever
possible
FNH - HA

Considerata la natura benigna di queste lesioni, la
regola e’ che il paziente non deve correre alcun rischio

Approccio conservativo per FNH

Trattamento chirurgico per HA (?)

Importanza immagini radiologiche. RMN tecnica di
scelta, ma accuratezza ancora variabile

Biopsia se indagini radiologiche non diagnostiche
Algorithm for FNH and HA
PRESUMED BENIGN
LIVER TUMOR
AT IMAGING
HEPATIC
ADENOMA
FNH
CONSERVATIVE
APPROACH
NO β-Catenin mutation
CONSERVATIVE
APPROACH
EXCEPT IF HIGHLY
SYMTOMATIC
DUBIOUS:
BIOPSY
SI β-Catenin mutation
OPERATIVE
APPROACH
EXCEPT IF
SYMTOMATIC OR
COMPLICATED
IF dubious:
OPERATIVE
APPROACH
Per diagnosi di certezza
BIOPSIA
Che tipo di biopsia?
Perchè il TRU-CUT può non essere diagnostico?

Biopsia nell’area in cui non sono presenti la
cicatrice fibrosa o i vasi anomali:


Diagnosi può essere di fegato normale
Biopsia nell’area con fibrosi, epatociti e senza
dotti biliari ben rappresentati:

Diagnosi può essere di adenoma
E ora decidiamo
insieme
cosa fare
M. 10 Anni
Trattamento per NB St 4 all’età di 3 anni con intervento di
asportazione massa retroperitoneale nel Maggio 2004
Ecografie addome negative fino al Febbraio 2010
ECO: Formazione epatica, solida, isoecogena, con tenue cercine
ipoecogeno, diametro max 30 mm
RMN: formazione 25 mm del V segmento, isointensa in T2, con
area centrale iperintensa a morfologia stellata; seconda lesione
di 10 mm adiacente ad essa e terza lesione di 12 mm al VII. Non
significativo wash-out.
FNH
WAIT AND SEE
M. 10 Anni
Novembre 2010. ECO: lieve incremento lesione al V
segmento (43 mm)
Gennaio 2011. ECO: ulteriore lieve incremento (51 mm)
Luglio 2011. RMN: la formazione al V presenta
dimensioni di 51 mm; invariate le altre due formazioni
Il bambino è in ottime condizioni generali e non presenta
dolore addominale (nell’ultimo anno cresciuto in
altezza e peso)
Che cosa facciamo??
WAIT AND SEE
BIOPSIA
ASPORTAZIONE
Contrast Enhanced Ultrasonography (CEUS)
Recent introduction of high-end US equipment combine with recent contrast agents
(microbubbles filled with sulfur exafluoride) provided marked improvements in the
characterization of focal liver lesions. FNH predicted on the basis of arterial phase
centrifugal filling and stellate vascularity. Adenoma is less reliably predicted on the
basis of centripetal or mixed filling without stellate vascularity. Sustained portal
phase enhancement is more common in FNH than Habut contributes less to the
differentiation of these lesions.
TH Kim, AJR 2008
Contrast Enhanced Ultrasonography (CEUS)
L'uso del mdc ecografico di seconda generazione Sonovue (in
commercio da pochi anni) non è ancora raccomandato in età
pediatrica in quanto non ancora validato; tuttavia in letteratura
esistono già diversi lavori che ne attestano l'utilità proprio in età
pediatrica, soprattutto nei traumi, trapianti e reflusso vescicoureterale
CEUS: DIAGNOSI DI FNH
E ADESSO?
T Lautz, J Pediatr Surg 2010
Review
Observation alone 18%
Biopsy and observation 21%
Primary resection 61%
Indication for resection

Symptoms 48%

Inability to rule out malignancy 24%

Tumor growth 15%

Biopsy proven concurrent malignancy 9%

Transplant for another indication 6%

The clinical importance of the subclassification of hepatic
adenomas is based on the apparent difference in the risk of
malignant degeneration for each type

Synchronous hepatocellular carcinomas, or borderline
lesions between adenoma and hepatocellular carcinoma,
were identified in 46% of the adenomas in which βcatenin was aberrantly activated, in contrast to only 6.8%
of adenomas carrying biallelic mutations in TCF1/HNF1α