Casistica clinica
Vol. 98, N. 3, Marzo 2007
Pagg. 175-178
Una rara associazione di
trombofilia ereditaria e sclerosi sistemica
Giovanna Minenna, Livia Albanese1, Simona D’Amore2,
Pasquale Scagliusi1, Massimo D’Amore1
Riassunto. Gli Autori descrivono un caso di sclerosi sistemica associato a trombosi venosa profonda. L’interesse è rappresentato dal riscontro di una condizione di trombofilia
ereditaria. In letteratura non sono riportate segnalazioni in merito e maggiori studi sarebbero necessari per capire la possibile interconnessione tra le due patologie.
Parole chiave. Fattore V di Leiden, metilentetraidrofolatoreduttasi, protrombina, sclerosi sistemica, trombofilia ereditaria.
Summary. Hereditary thrombophilia and systemic sclerosis. An unusual case report.
Authors describe a case of systemic sclerosis with deep venous thrombosis. Great attention must be taken for this case because it represents the condition of hereditary
thrombophilia. No similar case was reported in literature; therefore, further studies must
go ahead understand the possible relation between the two pathologies.
Key words. Factor V Leiden, hereditary thrombophilia, MTHFR, prothrombin, systemic
sclerosis.
La sclerodermia (SSc) è una malattia generalizzata del tessuto connettivo, clinicamente eterogenea, in cui disfunzione del microcircolo, alterazione della funzione immunitaria e massiva fibrosi conducono alla compromissione di molteplici
organi e apparati. I bersagli della malattia sono
rappresentati dalla cute e da organi interni come
il polmone, il cuore, il tubo gastroenterico e il rene.
Dal punto di vista classificativo, si distinguono la sclerodermia generalizzata o sclerosi sistemica, la sclerodermia circoscritta, le
forme associate ad altre connettiviti e i quadri sclerodermici indotti da sostanze tossiche.
La diagnosi di sclerodermia si avvale dei
criteri definiti dall’American College of Rheumatology dei quali sono necessari un criterio maggiore o due o più criteri minori:
• criterio maggiore: SSc prossimale (alterazioni sclerodermiche bilaterali e simmetriche in ogni
localizzazione prossimale alle articolazioni metacarpofalangee e metatarsofalangee);
• criteri minori: sclerodattilia; ulcere necrotiche a carico delle dita o perdita di sostanza alla superficie volare dei polpastrelli; fibrosi polmonare
bilaterale dimostrabile radiologicamente1.
Per trombofilia ereditaria si intende la tendenza geneticamente determinata a sviluppare patologia trombo-embolica venosa ed arteriosa in soggetti di età inferiore a 50 anni, senza una causa apparente, con tendenza a recidivare. Le prime cause
di trombofilia ereditaria identificate con certezza negli anni ’60-’70 sono rappresentate dal deficit congenito di antitrombina III, proteina C e proteina S che
sono i principali fattori anticoagulanti naturali. Queste mutazioni sono rare nella popolazione con trombosi venosa e rarissime nella popolazione generale.
Cause più frequenti sono:
– la mutazione G1691A nel gene per il fattore
V di Leiden;
– la mutazione G20210A nel gene per la protrombina (fattore II);
– la mutazione C677T nel gene per la metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR).
Il fattore V attivato è un cofattore essenziale
per l’attivazione della protrombina (fattore II) a
trombina. Il suo effetto pro-coagulante è normalmente inibito dalla proteina C attivata che taglia
il fattore V attivato in tre parti. La mutazione
G1691A determina una sostituzione aminoacidica, che impedisce il taglio da parte della proteina C
attivata, rallentando l’inattivazione del fattore V e
portando ad uno stato di ipercoagulabilità2-4.
1 Sezione di Reumatologia, 2Sezione di Medicina Interna, Dipartimento Medicina Interna e Medicina Pubblica,
Università, Bari.
Pervenuto il 24 luglio 2006.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 3, 2007
Tale evento trombotico è favorito in presenza
di altre condizioni predisponenti quali la gravidanza, l’assunzione di contraccettivi orali e gli interventi chirurgici. In gravidanza una condizione
genetica di eterozigosi per il fattore V Leiden è
considerata predisponente all’aborto spontaneo,
alla eclampsia, ai difetti placentari, alla sindrome
HELLP (emolisi, elevazione enzimi epatici, piastrinopenia)5-7.
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata
coagulativa, in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in
fibrina e quindi alla formazione del coagulo. La
mutazione G20210A nel gene del fattore II comporta un aumento del 30 % dei livelli di protrombina, il che spiega pertanto il meccanismo trombogeno della mutazione8,9.
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nella trasformazione
del 5-10 metilentetraidrofolato in 5 metiltetraidrofolato che serve come donatore di metili per la
rimetilazione della omocisteina a metionina tramite l’intervento della vitamina B12.
Rare mutazioni (trasmesse con modalità autosomica recessiva) possono causare la deficienza
grave di MTHFR con attività enzimatica inferiore
al 20% e comparsa di omocisteinemia ed omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La
sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici.
Accanto alla deficienza grave di MTHFR, è stato identificato un polimorfismo genetico comune,
dovuto alla sostituzione di una C (citosina) in T (timina) al nucleotide 677 (C677T), che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina
finale ed una riduzione dell’attività enzimatica
della MTHFR pari al 50%; fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile).
Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di
omocisteina specie dopo carico orale di metionina.
Recentemente, una seconda mutazione del gene MTHFR (A1298C) è stata associata ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T). Questa mutazione, in
pazienti portatori della mutazione C677T, determina un aumento dei livelli ematici di omocisteina. Livelli aumentati di omocisteina nel sangue
sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa) forse attraverso
un meccanismo mediato dai gruppi sulfidrilici sulla parete endoteliale dei vasi10.
Descrizione del caso
Donna di 36 anni, fumatrice di due sigarette (in
media) al giorno da oltre 15 anni, obesa. Familiarità
positiva per dislipidemia, endocrinopatie di vario tipo
ed ipertensione arteriosa. Riferite apparenti buone
condizioni di salute fino all’età di 20 anni, quando
compare fenomeno di Raynaud alle mani. All’età di 25
anni si evidenziano teleangectasie sul volto, sul collo,
sul tronco e sugli arti superiori. A 30 anni aborto spontaneo e successivamente due gravidanze a termine
complicate entrambe dalla comparsa di gestosi con
edema, ipertensione e proteinuria. Dal 2003 riferisce
di assumere terapia estroprogestinica a scopo anticoncezionale. A novembre del 2004, per la comparsa di
ipertensione, dispnea, iperpiressia (temperatura corporea maggiore di 38°C) ed emoftoe, viene ricoverata
in Reparto di Medicina Interna e sottoposta ad una serie di indagini sia strumentali sia bioumorali. La paziente al momento del ricovero nel Reparto di Reumatologia del Policlinico di Bari presenta ulcere necrotiche a livello del II e del III dito di entrambe le mani.
Gli esami di laboratorio mostrano: VES 65 mm/h (v.n.
1-20), PCR 1,7 mg/dl (v.n. 0-0,5), ANA: positivi a titolo
di 1/1280 con pattern nucleare, anticorpi anti ENA,
AMA, ASMA e anti ds-DNA: assenti. Vitamina B 12:
666 pg/ ml (v.n.200-950); acido folico: 5,60 ng/ml (v.n.
5,30-15,40). Omocisteina: 13,1 Umol/L (valori normali
fino a 12; valori soglia compresi tra 12 e 15). L’ecocardiogramma mostra un lieve rigurgito aortico con pressione arteriosa polmonare di 37 mmHg e frazione di
eiezione del 55%. La TC torace segnala: «destro-posizione dell’ arco aortico e dell’aorta toracica, con beanza dell’esofago esplorato», per cui vengono eseguiti la
manometria esofagea che segnala «un’ipotonia degli
sfinteri esofagei inferiore e superiore» e l’RX esofago
baritato in cui si evidenzia un «aumento di calibro con
ipotonia esofagea e ritardo di svuotamento, e tempo di
transito oro-cecale rallentato». L’esame capillaroscopico descrive: «anse capillari allungate, ectasiche e ridotte di numero, presenza di megacapillari e flusso
rallentato»: il tutto compatibile con quadro di scleroderma. La paziente viene dimessa con diagnosi di sclerosi sistemica e terapia con pentossifillina 400 mg/die,
metilprednisolone 4 mg/die, ketoprofene 50 mg/die,
atenololo + clortalidone 1 cps/die, iloprost 1 fiala più
250 ml di soluzione fisiologica endovena per cicli mensili, omeprazolo 20 mg/die.
Nel dicembre 2005, per la comparsa di algie e sensazione di tensione al polpaccio sinistro, eseguiva, su consiglio dello specialista reumatologo, eco-color-doppler artero-venoso degli arti inferiori, che mostrava la presenza di trombosi venosa profonda femoro-poplitea a
sinistra e sindrome post-trombotica a destra, per cui veniva ricoverata presso la nostra Divisione e veniva iniziata terapia con enoxaparina 8000 U.I./die e warfarin
(mantenendo il PT-INR nel range terapeutico compreso
tra 2,5 e 3). Si sospendeva la terapia con ketoprofene,
mentre rimaneva invariata la restante terapia. La tipizzazione tessutale mostrava i seguenti antigeni tessutali: HLA A1, A2, B35, BW4, BW6, CW6, CW7, DR8,
DR14, DRW52, DQ4, DQ5. ANA: positivi a titolo 1/160
pattern nucleolare.
Anti-ds-DNA, anticorpi anti-ENA, IgM e IgG anticardiolipina e anti beta 2 glicoproteina: negativi. Studio
LAC: negativo. Proteina C funzionale: 69% (v.n. 67-140);
proteina S funzionale 120% (v.n. 62-145); proteina S libera antigene 10% (v.n. 57-113); plasminogeno 130%
(v.n. 65-130); resistenza proteina C attivata (fenotipo FV
Leiden): 1,9 (v.n. >2,05); fattore II: 91 UI/dl (v.n. 70-120);
fattore VIII 137 UI/dl (v.n. 60-150); fattore vW-Ag 181
UI/dl (v.n. 58-154); lipoproteina (a): >100 mmoli/L ( v.n.
10-70). L’analisi molecolare dei fattori della coagulazione, utilizzando le metodiche PCR e Riverse Dot Blot, rilevava che la paziente era portatrice delle seguenti mutazioni nella forma eterozigote per: il fattore V di Leiden
(G1691A), il fattore II (protrombina)(G20210A), il MTHFR (C677T) e il MTHRF (A1298C).
G. Minenna et al.: Una rara associazione: trombofilia ereditaria e sclerosi sistemica
Gli esami bioumorali eseguiti mostravano: VES 70
(v.n. 1-20), microematuria, colesterolo: 247 mg/dl(v.n
<200), trigliceridi: 161 mg/dl (v.n. < 200); azotemia: 63
mg/dl (v.n. 10-50), PCR: 5,8 mg/dl (v.n. <0,5); fibrinogeno: 505 mg/dl (v.n. 170-410); AST: 47UI/l (v.n.10-37);
ALT: 57UI/l (25-65); gamma-GT 64 UI/l (v.n. 5-55),
LDH: 258UI/l (v.n. 100-258), creatininemia 1,1 mg/dl
(v.n. 0,6-1,1), marker antigeni epatitici virali: assenti.
Rx torace ed ECG: nei limiti della norma. L’ecografia
addome segnalava steatosi epatica, mentre l’ecografia
tiroidea rilevava ecostruttura disomogenea pseudonodulare come da tiroidite. L’ecocolor-doppler artero-venoso degli arti inferiori confermava la presenza di trombosi venosa profonda occlusiva femoro-popliteo-surale
sinistra con interessamento della grande safena. La paziente veniva dimessa dopo un mese di degenza con la
stessa terapia attualmente ancora in corso (due mesi
dopo il ricovero).
Discussione
In accordo con l’ipotesi formulata da Virchow
nel 185611, gli elementi principali implicati nella patogenesi della trombosi venosa possono essere individuati nel rallentamento del flusso
sanguigno o stasi, nelle alterazioni della parete
vasale e nell’aumento della coagulabilità del
sangue o ipercoagulabilità.
Ciascuno di questi elementi contribuisce, con
peso diverso, nel favorire l’insorgenza dell’evento
trombotico che può verificarsi spontaneamente o
in concomitanza di fattori scatenanti o di patologie
predisponenti.
Ancor oggi, non è del tutto chiaro quale possa
essere il ruolo del danno vasale nel determinismo
della trombosi venosa.
■ Sta di fatto che nell’endotelio vengono prodotte e/o sono presenti numerose sostanze ad
azione anticoagulante (glicosaminoglicani,
trombomodulina), antipiastrinica (prostaciclina,
nitrossido) e profibrinolitica (attivatore tessutale
del plasminogeno = PAI). È pertanto possibile che
alterazioni dell’integrità della parete vasale e dei
suoi meccanismi funzionali possano svolgere un
ruolo importante nella insorgenza della trombosi o
delle recidive di trombosi10-12.
■ La stasi, così come le alterazioni reologiche più
in genere, può contribuire a determinare eventi
trombotici.
■ Il terzo elemento della triade di Virchow è rappresentato dalla ipercoagulabilità o stato
trombofilico che può essere determinata sia da
cause congenite che acquisite.
Dal punto di vista patogenetico la SSc è caratterizzata: a) da disfunzione endoteliale a livello del
microcircolo, b) da alterazioni dell’immunità umorale e cellulare.
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Il risultato di queste anomalie è l’attivazione dei fibroblasti con eccessiva deposizione di collagene e di altre macromolecole della matrice extracellulare nella cute e negli
organi interni.
Benché l’evento scatenante della malattia sia
sconosciuto, grande rilievo è dato alle alterazioni
vascolari che rappresentano, in effetti, una delle
più precoci manifestazioni di SSc, legate a modificazioni della struttura capillare e a disfunzioni endoteliali13. Queste alterazioni interessano le arterie di piccolo calibro, le arteriole e i capillari di cute, tratto gastroenterico, reni, cuore e polmoni.
Le manifestazioni cliniche della disfunzione endoteliale sono rappresentate dal fenomeno di
Raynaud, spesso il più precoce segno clinico di
malattia, e dagli effetti sul microcircolo renale, polmonare e cardiaco che costituiscono le principali
cause di morbilità e mortalità della SSc.
La disfunzione endoteliale comprende: perdita del controllo del tono vascolare, progressiva
disorganizzazione dell’architettura dei vasi, proliferazione delle cellule endoteliali, ispessimento
dell’intima e occlusione vascolare. Questi fenomeni, insieme alla necrosi della cellula endoteliale,
conducono ad un incremento della permeabilità
vascolare con formazione dell’infiltrato infiammatorio14. Il danno endoteliale causa l’esposizione del
subendotelio alle piastrine circolanti, che a questo
possono aderire con successiva deposizione di fibrina, formazione di trombi intravascolari e conseguente ipossia dei tessuti a valle15. L’attivazione
piastrinica induce anche il rilascio di mediatori
quali il fattore di crescita derivato dalle piastrine,
che ha proprietà chemiotattiche e citogenetiche
per le cellule muscolari lisce e per i fibroblasti, e il
fattore di crescita trasformante-alfa (TGF-alfa),
che è il principale attivatore della sintesi di collagene da parte dei fibroblasti.
L’ischemia cronica dei tessuti è favorita anche dal ridotto rilascio, da parte delle cellule endoteliali, di sostanze ad attività vasodilatante (tra
cui l’ossido nitrico e le prostaglandine) e dall’aumentata sintesi delle molecole vasocostrittrici come l’endotelina (ET-1)16.
In questo caso la condizione di trombofilia geneticamente determinata, in presenza di fattori acquisiti favorenti la trombosi, quali l’ ipercolesterolemia e la terapia estroprogestinica, possono spiegarci l’evento trombotico.
In realtà il nostro interesse è rivolto al
ruolo della condizione trombofilica nel favorire e/o condizionare un eventuale danno endoteliale che in determinate situazioni, tuttora
sconosciute, potrebbe aver assunto un ruolo
importante nella insorgenza di questa connettivite.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 3, 2007
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Massimo D’Amore
Viale Salandra, 43
70124 Bari
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