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Catecolammine e farmaci
che interagiscono con i
recettori adrenergici
CATECOLAMMINE E
RECETTORI ADRENERGICI
OH
CH
OH
CH2
CH
NH2
CH2
NH
HO
HO
OH
NORADRENALINA (NA)
NOREPINEFRINA (NE)
OH
ADRENALINA (A)
EPINEFRINA (E)
- La NA è il mediatore a livello sinaptico.
- La A è prodotta principalmente dalle ghiandole
surrenali (caratteristiche di ormone).
Analogamente all'ACh la NA viene immagazzinata in
vescicole e rilasciata tramite l'intervento di Ca ++ . Esiste un
importante processo di REUPTAKE della NA che è di gran
lunga più importante della degradazione metabolica da
parte di COMT e MAO.
CH3
BIOSINTESI DELLE CATECOLAMMINE
NH2
H
COOH
L-Tirosina
HO
Tirosina idrossilasi
(tetraidropteridina, O2,Fe++)
Citoplasma neuronale
NH2
HO
H
COOH
L-DOPA
HO
DOPA-decarbossilasi
(piridossalfosfato)
HO
NH2
HO
Vescicole granulari
(ATP, Mg++)
Dopamina-β-idrossilasi
(acido ascorbico, O2)
H
OH
HO
NORADRENALINA
NH2
HO
Feniletanolamina-N-Metiltrasferasi
(S-adenosilmetionina)
Ghiandole surrenali
H
OH
HO
HO
DOPAMINA
ADRENALINA
NHCH3
Schema di una sinapsi adrenergica
VIE METABOLICHE NEURONALE (1) ED
EXTRANEURONALE (2) DELLA NORADRENALINA
H
H
OH
MAO
NH2 (1)
HO
H
OH
H Aldeido
ossidasi
O
HO
H
OH
OH
NH2
HO
OCH3
HO
OH
O
OH
COMT
(2)
OH
OH
HO
OH
OH
H
OH
CICLO DELLE AMINE ADRENERGICHE
Precursore
Biosintesi
Deposito
Inattivazione
metabolica
Rilascio
Recupero
nel citoplasma
neuronale
Interazione con
gli adrenocettori
Effetto
Diffusione e
inattivazione metabolica
Rappresentazione schematica della
struttura del recettore adrenergico
Ψ
Ψ
NH2
E2
E1
E3
TM4
TM3
TM5
TM2
TM6
TM7
TM1
I2
I3
I1
COOH
E1-E3: sequenze idrofile (loop) extracellulari; I1-I3: sequenze
idrofile citoplasmatiche; Ψ: siti di N-glicosilazione;
: zone di
massima variabilità tra i sottotipi adrenergici.
SUDDIVISIONE DEI RECETTORI ADRENERGICI
Recettori
adrenergici
Ahlquist, 1948
β
α
Lands, 1967
Langer e Starke, 1974
Arch, 1984
β1
α2
α1
Bylund,
1985
α2A
1988
α2B
Morrow,
Creese, 1986
α1A
α1B
Perez, 1991
α1D
α2C
β2
β3
β4
Presunto meccanismo di interazione
della noradrenalina con il recettore
β2-adrenergico (A) e α2-adrenergico (B)
TM2
TM2
TM1
TM1
Ser 90
TM3
TM3
Asp 113
COO
-
TM7
H3N
Asp 113
COO
-
OH
NH3
TM7
OH
TM6
OH
OH
TM5
(A)
TM6
HO
OH
Phe 290
HS
OH
Ser 204
HO
HO
TM4
Cys 201
OH
Ser 207
Ser 165
HO
Ser 204
TM4
Asn 312
TM5
(B)
Il recettore è visto dall'alto, dal lato extracellulare.
EFFETTI FUNZIONALI MEDIATI DAI RECETTORI ADRENERGICI
IN ALCUNI TESSUTI PERIFERICI
Tessuto
Risposta
Tipo
di recettore*
Aumento frequenza cardiaca
Aumento forza di contrazione e
velocità di conduzione
Aumento automatismo e velocità di
conduzione
β1, β2, α1
β1, β2, α1
Diminuzione motilità e tono
Contrazione sfinteri
Broncocostrizione
Broncodilatazione
Rilassamento
Rilassamento
Contrazione
α 1, α 2, β 1, β 2
α1
α
β2, β1
β2
β2
α1
Arteriole:
coronarie, polmonari,
apparato digerente,
renali
Costrizione
Dilatazione
α 1, α 2
β1, β2
Muscolatura scheletrica:
Glicogenolisi
β2
Fegato:
Glicogenolisi e Gliconeogenesi
α 1, β 2
Secrezione
Secrezione acqua e K+
Secrezione amilasi
Diminuzione secrezione
Secrezione di insulina e glucagone:
diminuzione
aumento
Secrezione
α
α1
β
α2
Lipolisi
α 2, β 1, β 3
Cuore:
nodo senoatriale
atrio
nodo atrioventricolare
Muscolatura liscia:
intestino
polmoni
vescica
utero§
Ghiandole esocrine:
lacrimali
salivari
gastrointestinali
pancreatiche
sudoripare
Tessuto adiposo:
β1, β2
α2
β2
α1
*La natura della specie recettoriale non è sempre determinata in modo inequivocabile.
La risposta uterina è influenzata dallo stadio del ciclo mestruale e dalla quantità di estrogeni
e progesterone circolanti.
§
RECETTORI ADRENERGICI E
SISTEMI EFFETTORE COLLEGATI
Sottotipo
recettoriale
Proteina G
Effettore collegato
α1
Gq
Gq
Gq, Gi/Go
Gq
↑ fosfolipasi C
↑ fosfolipasi D
↑ fosfolipasi A2
↑ canali del Ca++
α2
Gi 1, 2 o 3
Gi (subunità βγ)
Go
? Gi/Go
↓ adenilatociclasi
↑ canali del K+
↓ canali del Ca++ (tipo L e N)
↑ PLC, PLA2
β1
Gs
↑ adenilatociclasi
↑ canali del Ca++ (tipo L)
β2
Gs
↑ adenilatociclasi
β3
Gs
↑ adenilatociclasi
- IPOTENSIONE
- DECONGESTIONANTI NASALI
AGONISTI
- POTENZIAMENTO ANESTETICI LOCALI
- STIMOLANTI CARDIACI
α1
- IPERTENSIONE
ANTAGONISTI
- EMICRANIA
- IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
- ARITMIE
- IPERTENSIONE (α2A)
AGONISTI
- ANALGESIA E SEDAZIONE
- GLAUCOMA
- DISORDINI DELL'ATTENZIONE
α2
- IPERTENSIONE
ANTAGONISTI
(POCO SELETTIVI)
- IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
- DECONGESTIONANTI NASALI
Siti d'azione ed effetti degli agonisti α2-adrenergici
Clonidina
α-Metil-DOPA
Guanfacina
Guanabenz
Recettori α2-adrenergici
Centrali
Nucleo del
tratto solitario
Inibizione
simpatica
Vasodilatazione
e diminuzione
della resistenza
vascolare periferica
Ipotensione
Periferici
Nucleo
ceruleo
Ghiandole
salivari
Sedazione
Secchezza
delle fauci
RECETTORI β ADRENERGICI
L'attivazione dei recettori β provoca:
1. rilassamento della muscolatura liscia
2. aumento della frequenza e della forza di
contrazione cardiaca
3. termogenesi e lipolisi
Si suddividono in: β1, β2, β3, β4
Localizzazione:
- cuore: β1/β2 = 4/1
- trachea: β1/β2 = 1/3
- adipociti: β3
- tessuto cardiaco: β4
SCHEMA DEI DISTURBI CARDIOVASCOLARI
DANNI RENALI
DANNI CEREBRALI (INFARTO)
ATEROSCLEROSI
IPERTENSIONE
ISCHEMIA
CORONARICA
ANGINA
MI
DISTURBI
CARDIACI
ARITMIA
IPERTROFIA VS
Farmaci che agiscono sul sistema simpatico
FARMACI CHE INTERAGISCONO CON I
RECETTORI ADRENERGICI
Composti naturali o di sintesi che interferiscono
direttamente o indirettamente (sintesi, rilascio, re-uptake,
metabolismo del neurotrasmettitore).
AGONISTI α-ADRENERGICI (Simpatomimetici)
L'azione α-adrenergica può essere ottenuta in vari modi:
1- inibendo l'uptake, falsi substrati che impediscono
l'accumulo di NA nelle vescicole, svuotando le vescicole.
2- interferendo con la biodegradazione delle ammine
simpaticomimetiche.
3- interferendo direttamente con il recettore.
Le sostanze che agiscono nei primi due modi ( adrenergici
indiretti , anti-MAO, anti-COMT) hanno un effetto finale
simile alla stimolazione diretta da parte delle sostanze che
agiscono nel terzo modo (adrenergici diretti).
ADRENERGICI
INDIRETTI
Specificità di azione inesistente
ADRENERGICI
DIRETTI
Elevata specificità di azione
Esempi di Agonisti Diretti e Indiretti
1- Inibizione uptake per variazione permeabilità della membrana
(Indiretti)
H3C
N
COOCH3
R
N
CH2
OCO
HC NH2
S
Cocaina
Ecgonina
(CH2)3
H3C
CH3
Amfetamina
(+)
N
CH3
Imipramina
(nel SNC, es.
antidepressivi
triciclici)
2- Stimolazione della liberazione (Indiretti)
OH
CH3
OH
H C NHCH3
H C OH
CH3
CH2 CH2 NH2
Tiramina
CH2 CH
NH
Foledina
CH3
Efedrina
(-) e racemo
3- Inibizione degli enzimi inattivanti (Indiretti)
OH
H
OH
H
NH2
Tranilcipromina
(anti-MAO)
OH
Pirogallolo
(anti-COMT)
4- Stimolazione diretta dei recettori (Diretti)
OH
CH
CH2
OH
NHCH3
CH
OH
CH
NH2
CH3
Fenilefrina
Efedrina
(azione dualistica)
AGONISTI α ADRENERGICI
L'attivazione dei recettori α adrenergici
provoca un'azione:
1. vasodilatatoria
2. vasocostrittice
3. stimolante sul SNC
AGONISTI
α1
α1A, α1B, α1D
AGONISTI
α2
α2A, α2B, α2C
IPOTENSIONE
DECONGESTIONANTI NASALI
IPERTENSIONE (α2A)
ANALGESIA E SEDAZIONE
GLAUCOMA
DISORDINI DELL'ATTENZIONE
ADRENERGICI DIRETTI (α-AGONISTI)
Gli Agonisti α-adrenergici possono essere suddivisi in due
classi principali:
1- β-Fenetilammine (A,NA,...)
2- Imidazoline (Clonidina,...)
I recettori α1 e α2 hanno RICHIESTE STRUTTURALI
differenti per le due classi di composti.
OH
OH
H
C
OH
R-(-)-NA
E' l'enantiomero attivo (eutomero).
CH2
NH2
OH
OH
H
H
H
O
H
N:
H
La conformazione preferita è quella
estesa con il gruppo catecolico e
amminico in anti (180°).
H
Fenetilammine conformazionalmente costrette
2-(3,4-diidrossifenil)ciclopropilammina
2-(3,4-diidrossifenil)ciclobutilammina
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
H2N
H2N
NH2
NH2
α2
5 volte
più potente di:
trans
cis
α2
trans
cis
>
Ipotesi di EASSON-STEDMAN
Vale per le fenetilammine che interagiscono con tutti i
sottotipi recettoriali adrenergici (α e β).
Non vale per gli effetti α-adrenergici mediati da imidazoline.
Isomeri di noradrenalina
OH
OH
OH
OH
OH
OH
P
P
H
H
H
OH
H
NH2
A
Enantiomero R-(-)
P
H
H
H
H
HO
H
H
H
H
NH2
A
Enantiomero S-(+)
NH2
H
A
Desossi derivato
- Nel caso delle fenetilammine quando vale l'ipotesi di
Easson-Stedman si ha:
R
>
~
S
desossi
- Nel caso delle imidazoline
si ha:
OH(H) N
CH
N
H
desossi
>
R
>
S
Nelle imidazoline il rapporto eudismico è basso
(RE = 5-10); è invece più alto nelle fenetilammine
(RE = 100-300).
Interazione proposta delle Catecolammine
con gli Adrenocettori α1 e α2
OH
OH
OH
OH
P
P
α1-Adrenocettore
H
H
H
CH3
H
OH
H
OH
NH2
NH2
H
H
A
A
1R(-)-Noradrenalina
1R,2S(-)-eritroα-Metilnoradrenalina
ER = 60
OH
OH
OH
OH
P
P
α2-Adrenocettore
H
H
H
OH
M
NH2
H
A
1R(-)-Noradrenalina
H
CH3
H
OH
M
H
NH2
A
1R,2S(-)-eritroα-Metilnoradrenalina
ER = 550
Interazione proposta degli Isomeri dell'α-Metildopamina
con gli Adrenocettori α1 e α2
OH
OH
OH
OH
OH
OH
P
α1-Adrenocettore H
P
CH3
H
H3C
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH2
P
H
NH2
A
A
~
S (+)
A
~
R (-)
OH
Desmetil
OH
OH
OH
OH
OH
P
α2-Adrenocettore H
CH3
H
P
P
M H3C
H
M H
H
H
H
H
H
H
H
NH2
H
NH2
H
NH2
A
H
NH2
A
S (+)
A
R (-)
>
M
Desmetil
Stereoisomeri della α-Metilnoradrenalina
CH3
CH3
α
H 2 NH2
H
1β
OH
H2N
H
H2N
HO
H
H
OH
1R, 2S(-)
eritro
H
H
OH
OH
OH
CH3
CH3
NH2
HO
H
OH
OH
OH
1S, 2R(+)
eritro
1R, 2R
treo
OH
OH
1S, 2S
treo
RELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA'
DELLE FENETILAMMINE
OH
H
CH
X
CH
N
R'
R
Y
b
a
c
d
a - La chiralità e la presenza o meno del gruppo OH è già
stata trattata.
b - L'anello catecolico è molto importante per l'attività,
particolarmente α2. Tra i derivati monofenolici il più potente ha il
gruppo OH in meta (Y = OH).
Quando X = Y = H il composto è un agonista molto blando.
Quando Y = SO2NH2 l'attività α1 è mantenuta.
Ï
c - Quando R = CH3 si ha
α1 e Ïα2.
d - La sostituzione sull'atomo di azoto modifica profondamente
sia l'attività α che β:
α
-NH2; NH-CH3; -NH-C2H5; -NH-CH(CH3)2; -NH-C(CH3)3
β
RELAZIONE TRA LE CARATTERISTICHE
STRUTTURALI DELLE FENILETILAMMINE E
L’AGONISMO ADRENERGICO*
Tipo di recettore
α1
Anello catecolico
α2
β1
++
+
++
Catena centrale
β-OH
α-CH3
+
+
+
Sostituente
all’azoto
H
CH3
H
CH3
H, CH3 o più
ingombrante
β2
β3
++
+
++
CH3 o più
ingombrante
ingombrante
*Il simbolo (++) indica sostituenti necessari per un’attività farmacologicamente
significativa; quello (+) sostituenti che, se presenti, esaltano l’attività.
CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI
α-ADRENERGICI SULLA BASE
DELL'INTERAZIONE CON AGONISTI ED
ANTAGONISTI (sottolineati)
α1A
α1
Metoxamina
Cirazolina
Fenilefrina
Prazosina
WB 4101
Corinantina
Diidroergotamina
Labetalolo
Naftopidil
Cirazolina, Fenilefrina
Oximetazolina
Abbott 61603
5-Metilurapidile
(S)-(+)-Niguldipina
(-)-Mefendiossano
α1B
CEC, Spiperone
AH 11110A
Ciclazosina
α1D
BMY 7378, SK&F 105854
SK&F 106686
Recettori α
Fenilefrina
Metaraminolo
Fenossibenzamina
Fentolamina
α2
BHT-933
UK 14304
BHT-920
Clonidina
Rilmenidina
Guanabenz
α-MeNE
Idazoxan
Yohimbina
Rauwolscina
Wy 26703
SK&F 86466
RX 821002
α2A
Oximetazolina, Guanfacina
BRI 44408
α2B
Prazosina, ARC-239
Spiroxatrina, Imiloxan
α2C
Prazosina, WB 4101
Rauwolscina, ARC-239
BAM 1303
AGONISTI α1-ADRENERGICI
OCH3
OH
NH2
N
O
N
CH3
H
OCH3
Metoxamina
Cirazolina
α1A
AGONISTI α2-ADRENERGICI
Cl
H
N
C2H5
N
N
NH2
NH2
O
O
Cl
BHT 933
Guanfacina
α2A
NH
OH
HO
a b
NH2
a
OH
OH
NE
HO
b
OH
HO
NH2
OH
OH
NH2
OH
OH
F
HO
HO
OH
F
NH2
OH
NH2
6-FNE
2-FNE
Agonista α-adrenergico
α2/α1 = 18
Agonista β-adrenergico
OH
OH
HO
HO
N
R1
R2
α2/α1 = 560
R1 = R2 = H
R1 = H; R2 = Me α2/α1 = 290
R1 = R2 = Me
α2/α1 = 270
(CH2)n
N
R2
6-ERBCOP
R1
OH
OH
HO
HO
H
H
H
H
N
N
R1
R1 = Me
R1
cis racemo
R1 = Me
trans
Ki α2 = 5.6 nM
Ki α2 = 4.2 nM
α2/α1 = 230
α2/α1 = 165
Ki α2 (nM)
α2/α1
R,R
0.78
1930
S,S
92
8
Ki α2 (nM)
α2/α1
R,S
2.2
990
S,R
4.6
125
IMIDAZOLINE
- DERIVATI DELL'IMIDAZOLINA (Azione α periferica)
- DERIVATI DELL'IMINOIMIDAZOLINA (Azione α centrale)
N
Ar
X
N
H
X = CH2
X = NH
Cl
N
N
CH2
N
H
N
H
Nafazolina
N
Cl
H
Cl
H
N
N
N
Cl
H
Clonidina
- Quando X = CH2 si hanno potenti agonisti con attività
prevalentemente periferica. Vengono utilizzati come
decongestionanti nasali. Agiscono attivando i recettori
α-postsinaptici (α1) e si ha vasocostrizione.
- Quando X = NH i composti superano la barriera
ematoencefalica e agiscono sui recettori α-centrali (α2)
determinando vasodilatazione periferica e quindi
ipotensione.
I recettori imidazolinici si differenziano in I1 e I2
- I composti della 1a generazione causano ipotensione
ortostatica, sedazione e riducono la gettata cardiaca.
H
Cl
N
N
N
Cl
H
Clonidina
(α2)
a
- I composti della 2 generazione sono più specifici per I1 rispetto
ad α2. Vengono utilizzati come farmaci antiipertensivi e come
diuretici in quanto inibiscono la pompa Na+/H+, aumentando
l'escrezione di K+ e riducendo il riassorbimento di Na+.
Provocano un aumento della secrezione di insulina e possiedono
effetti centrali negativi nella depressione, per cui gli antagonisti
sono potenzialmente utili come antidepressivi.
H
N
OCH3
N
CH
NH
N
NH
N
O
N
H3C
Rilmenidina
Cl
Moxonidina
H
N
O
N
O
Idazoxan
(antagonista)
Distanze critiche ai fini dell'attività α-adrenergica
H
N
H
HO
Cl
N
N
H
HO
HO
N
H
H
H
1.2-1.4A°
Cl
5.1-5.2A°
1.28-1.36A
°
5.0-5.1A°
Noradrenalina
Clonidina
E' possibile osservare la somiglianza strutturale fra
noradrenalina e clonidina. Nella clonidina la presenza di
due sostituentu in orto impedisce la rotazione dell'anello
fenilico.
Analoghi strutturali conformazionalmente rigidi
N
H3C
N
N H
N
N
H
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
DELLE IMIDAZOLINE
H
X
N
N
N
X
a
H
b
c
a - L'anello aromatico deve portare almeno un sostituente in
orto. I composti più attivi sono i 2,6-dialogenati e si collocano nel
seguente ordine:
b
Cl > Br > CF3 >> F
- Ponte fra i due anelli
Cl
H
N
X
N
Cl
La sostituzione del ponte azotato della clonidina con CH2, S, O,
CH2-NH, -NH-NH, o ulteriore allungamento porta
invariabilmente ad una diminuzione dell'attività ipotensiva
centrale (α2). L'attività (α1) è mantenuta quando X = CH2.
c - L'allargamento dell'anello imidazolinico ad un anello a 6 o 7
termini produce una marcata diminuzione dell'attività
ipotensiva (α2) e vasocostrittrice (α1). Sono invece tollerati altri
anelli a cinque atomi.
R1
H
1
H
R
N
N
N
N
O
R2
2
R
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
DI AGONISTI α-ADRENERGICI
Sostituzione
OH
Parametro
Sostituzione
OH
OH CH3 alchile
OH
alchile
N
N
HN
+++
++
NC
+,-
affinità α1
NC
NC
NC
-
attività intrinseca α1
+
+++
++
+,-
affinità α2
+++
NC
NC
-
attività intrinseca α2
+ Aumento; - diminuzione; NC: nessun cambiamento.
+
-
-
+++
NC
?
+
-
-
+++
NC
?
A - VASOPRESSORI
H
(-)-Adrenalina
OH
NH-CH3
R
HO
OH
Si usa sia come base libera che come tartrato. E' male assorbita
per os quindi viene somministrata i.m. o e.v.
Si utilizza:
- nello shock cardiaco
- nella ipotensione
- associata agli anestetici locali
Sintesi:
OH
HO
+
ClCH2 COCl
AlCl3
OH
HO
HO
COCH2NHCH3
H2
CH3NH2
Pd/C
HO
Acido
(+)-Tartarico
COCH2Cl
(R)-(-)-Adrenalina
(±)-Adrenalina
(-)-Noradrenalina (Levarterenolo)
H
HO
OH
NH2
HO
Si sintetizza in modo analogo all'adrenalina. Si utilizza
come tartrato ed ha le stesse indicazioni dell'adrenalina.
Oxedrina o Sinefrina (Simpatol)
OH
NH-CH3
(+)
HO
Si utilizza come racemo.
Vasopressore e stimolante cardiaco (sol. 10%).
(-)-Fenilefrina
H
OH
NH-CH3
OH
Attivo per os; viene somministrato anche per i.m.. Si
utilizza come pressorio. Ha trascurabili effetti cardiaci,
bronchiali e centrali.
Metoxamina (Vasoxine)
OH
H3CO
NH2
CH3
OCH3
E' un buon vasopressore esente da azione centrale.
Si usa come cloridrato alle dosi 10mg (i.m.) e 5mg (e.v.).
Metaraminolo (Levicor)
H
OH
R
RS
NH2
CH3
OH
Possiede un'azione agonista diretta sui recettori α dei vasi e
un'azione agonista indiretta per cui favorisce il rilascio di NA.
E' un potente vasopressore con lunga durata d'azione.
Si usa come decongestionante nasale, nello shock cardiaco e
nell'anestesia spinale. Non ha effetti centrali.
B - IPOTENSIVI
Clonidina (Catapresan)
Cl
N
NH
.HCl
N
H
Cl
Ipotensivo ad azione centrale (α2-adrenergico). Si usa alla
dose di 0.5 - 0.3 mgr 3 volte al dì.
Sintesi:
Cl
Cl
S
NH2
NH
1-
C
NH4SCN
+
NH2
Cl
Cl
Cl
SCH3
NH
CH3I
C
NH2
+
CH2
NH2
CH2
NH2
Clonidina
I
Cl
X
X
NH
NH2
2-
+
SOCl2
HCOOH
X
X
X
C
Cl
X
H
X
Cl
NH
CHO
+
CH2
NH2
CH2
NH2
N
N
N
X
H
Dexmedetomidina (1999)
CH3
N
CH3
CH3
HN
E' un agonista α2 con azione diretta sul nucleo ceruleo.
Si utilizza come sedativo e analgesico.
C - DECONGESTIONANTI NASALI
N
Ar
CH2
N
H
-Nafazolina
Ar =
Tetrizolina
Ar =
H3C
CH3
Xilometazolina
Ar =
C
CH3
CH3
H3C
H3C
OH
CH3
Oximetazolina
Ar =
C
CH3
CH3
H3C
Sono degli α-agonisti periferici utilizzati come decongestionanti
nasali.
Sintesi:
Ar
H
+
NC
CH2
Cl
CH2
OEt
Ar
CH2
AlCl3
Ar
CH2
NH2
CH2
C
N
EtOH
HCl
N
NH2
+
C
Ar
CH2
NH2
N
Cl
H
D - ANORESSIZANTI
Amfetamina
CH2
(+)
CH
NH2 .H2SO4
CH3
Veniva utilizzata come anoressizante e come stimolante
centrale. Non è più in uso a causa di fenomeni di tolleranza
e tossicodipendenza. E' un simpaticomimetico indiretto.
Metamfetamina
CH2
CH
NH-CH3
CH3
Stessi usi e stessi inconvenienti dell'amfetamina.
E' fuori commercio.
Amfepramone
O
C
C2H5
CH
CH3
N
C2H5
Struttura "non-canonica". E' il farmaco più diffuso perchè è
quello meno dotato di azione stimolante centrale.
CH2
CH
CH2
NHCH3
NH2
CH3
CH3
O
CH
O
O
O
MDMA
MDA
Ecstasy
(love drug)
neurotossica
Questi farmaci presentano analogie strutturali con l'Amfetamina.
Gli effetti che mostrano sono:
- Aumento dell'attività fisica
- Miglioramento dell'umore
- Alterazioni della percezione
Inoltre possono causare:
- Ipertermia
- Alterazione della funzione cardiovascolare
- Difficoltà respiratoria
Considerazioni strutturali adrenergici indiretti (α/β)
Limitando la discussione ai prodotti che sono anti-MAO e che
aumentano la concentrazione di NA nell'area recettoriale per
inibizione dell'uptake e/o aumento del rilascio si può dire:
1 - in genere questi prodotti mancano degli OH fenolici
2 - un CH3 in α aumenta l'affinità per i sistemi di re-uptake e
diminuisce l'azione delle MAO e COMT
3 - l'ossidrile in β generalmente diminuisce l'effetto indiretto
R
H
CH3
C
CH
H
N
R'
R''
R
R'
R''
C6H5
OH
CH3
Amfetamina
C6H5
H
H
Metamfetamina
C6H5
H
CH3
H
CH3
Efedrina
Ciclopentamina
ANTAGONISTI α-ADRENERGICI
(α-Adrenolitici)
Possono agire a livello CENTRALE e/o PERIFERICO con
effetti che possono essere contrastanti.
La stimolazione del recettore α centrale ha un effetto ipotensivo
mentre la stimolazione dei recettori α periferici provoca un
effetto ipertensivo.
Vengono principalmente impiegati come:
1 - ANTIIPERTENSIVI
2 - ANTIDEPRESSIVI (azione centrale)
3 - VASODILATATORI PERIFERICI (flebiti, flebotrombosi)
4 - IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA
L'azione adrenolitica può essere ottenuta in vari modi:
1 - Prevenzione del rilascio del neuromediatore (NA) dai
depositi e interferenza con l'accumulo
2- Inibizione degli enzimi predisposti alla sintesi del mediatore o
utilizzazione di falsi substrati (falsi mediatori)
3 - Blocco dei recettori adrenergici
3
1
NA
1
NA
α
NA
3
DOPAMINA
2
DOPA
2
β
β
β
α
TIROSINA
TIROSINA
1
Composti che interferiscono con
l'accumulo e il rilascio di NA
2
Composti che inibiscono la biosintesi
della NA
3
Antagonisti α-adrenergici
1
Composti che interferiscono con
l'accumulo e il rilascio di NA
A questo gruppo appartengono sostanze come
Reserpina, Bretilio e Guanetidina.
N
R
N
H
H
H
OCH3
H
H3COOC
OCO
OCH3
OCH3
OCH3
R = OCH3
Reserpina
R=H
Deserpidina
CH3
NH
N
CH2
CH2
NH
C
CH2
N
CH3
Br
NH2
Guanetidina
C2H5
Bretilio
La Reserpina e la Deserpidina vengono ricavate dalle radici
di diverse specie di Rauwolfia causa deplezione (svuotamento)
del mediatore dalle vescicole.
Il mediatore viene inattivato dalle MAO.
TRANQUILLANTE (azione centrale)
Utilizzo
ANTIIPERTENSIVO (azione periferica)
Effetti collaterali:
- sonnolenza
- disturbi addominali
- manifestazioni di tipo parkinsoniano
La Guanetidina e il Bretilio bloccano il rilascio del mediatore.
Hanno solo effetti periferici.
Sono anche chiamati BLOCCANTI DEI NEURONI
ADRENERGICI e vengono impiegati nel trattamento
dell'ipertensione.
Sintesi della Guanetidina:
O
NH
+
H2N-OH
LiAlH4
NOH
NH
H+
N-CH2CN
ClCH2CN
O
LiAlH4
N-CH2-CH2NH2
NH2
+ CH3S
C
Cl
NH2
Guanetidina
Composti che inibiscono la biosintesi
della NA
2
A questo gruppo appartengono i farmaci che inibiscono la
biosintesi della NA e/o agiscono da falsi substrati (falsi
mediatori). Vengono sintetizzati composti simili alla NA, ma
dotati di attività intrinseca ed affinità per il recettore
post-sinaptico molto minori.
Tirosina
DOPAMINA
L-DOPA
Tirosina
ossidrilasi
CH2
NA
DOPA
decarbossilasi
CH3
S
C COOH
CH3
CH2
NH2
C
COOH
NH-NH2
HO
HO
OH
α-Metil-p.Tirosina
Inibisce l'enzima
Tirosina idrossilasi
Carbidopa
Inibisce l'enzima
DOPA-decarbossilasi
HO H
CH3
CH2
C
NH2
COOH
NH2
HO
H3C H
HO
OH
α-Metil-DOPA
OH
α-Metil-NA
α2-agonista
Falso substrato
1/3 NA
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
α-ANTAGONISTI
α1
- Ipertensione
- Aritmie cardiache
- Iperplasia prostatica benigna
α2
- Non vi sono α2-antagonisti veramente selettivi per
tale recettore
- Alcuni sono impiegati come antidepressivi (α2A)
- Potenzialmente possono essere utilizzati contro
l'ipertensione (α2B e α2C) e l'obesità
Applicazioni terapeutiche
L’ipertrofia prostatica benigna (BPH) si sviluppa
in risposta all’azione del diidrotestosterone sulla
ghiandola prostatica.
Componente meccanica
Inibitori della 5α-reduttasi
La sintomatologia è da
attribuirsi a
Componente dinamica
Antagonisti α1Α
3
Antagonisti α-adrenergici
1 - Alcaloidi dell'Ergot
2 - Derivati imidazolinici
NON SELETTIVI
(α1, α2)
3 - Tetrammine disolfuro
4 - β-Aloalchilammine
5 - Prazosina e derivati
α1
6 - Yohimbina e derivati
α2
7 - Derivati Benzodiossanici
α1 e α2
ALCALOIDI DELL'ERGOT
Sono ricavati dal fungo Claviceps purpurea che si sviluppa
sulle piante della segale.
Appartengono a due serie: Ergotamina ed Ergotossina e
vengono usati contro l'emicrania come tartrati.
R
R O
CH
O
H
N
O
R'
N
O
8
9
10
HO
7
5
N
6N
CH3
H
N
H
R=H
R = CH3
R'
Ergotamina
Ergocristina
CH2
Ergosina
Ergokryptina
CH2CH(CH3)2
Ergocornina
CH(CH3)2
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
- Gli stereoisomeri al carbonio in posizione C8 non sono attivi
- Riducendo il doppio legame in posizione C9-C10 si ha :
_
attività vasocostrittrice
+ attività adrenolitica periferica
ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI
NH2
MeO
N
N
MeO
N
N
O
O
Prazosina
O
MeO
H
N
O
O
OMe
WB 4101
ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI
O
N
O
N
H
Idazoxan
CO-R2
N
CH3
H
N
R1
R1
Ergotamina
H
R2
H3C
HO
O
HN
N
N
O
O
CH3
H3C
Ergocornina
H
HO
O
N
N
HN
O
O
H3C
CH3
CH3
Ergonovina
H
OH
NH
Acido Lisergico
H
OH
C2H5
LSD
H
N
C2H5
COOH
N
CH3
H
N
H
Acido Lisergico
OH
H
N
N
H
H
N
N
H
H
Ergolina
Serotonina
H
O
H
H
N
N
H
HO
H
HO
O
H
O
H
Dopamina
Noradrenalina
COOH
COOH
8
8
5 N
H
5 N
CH3
H
CH3
N
N
H
H
Acido d-isolisergico
Acido d-lisergico
I composti di interesse terapeutico sono amidi dell'acido
d-lisergico. E' importante la configurazione di entrambi i centri
chirali nelle posizioni 5 e 8.
I derivati dell'acido l-lisergico e dell'acido d-isolisergico hanno
bassa attività.
Et
O
N
Et
N
H
CH3
N
H
LSD
LSD è la dietilamide dell'acido d-lisergico. E' un potente
allucinogeno con effetti psichedelici a dosi di 25-50 µg.
ERGOTAMINA
• agonista/antagonista misto di vari recettori
adrenergici periferici e centrali
• potente induttore delle contrazioni uterine,
utilizzato per prevenire emorragie post-parto
• utilizzata contro l’emicrania, sotto forma di
tartrato (compresse sublinguali)
ERGONOVINA e METILERGONOVINA
• induttori delle contrazioni uterine, hanno
soppiantato l’uso dell’ergotamina, dato il
loro migliore assorbimento per os e la minore
tossicità
METISERGIDE
• usata esclusivamente per il trattamento
dell’emicrania
• agisce come antagonista del recettore 5-HT
(serotonina)
ANTAGONISTI SEROTONINERGICI
H
O
H
N
N
O
OH
OH
CH3
N
H
CH3
N
CH3
H
N
CH3
N
H
H3C
Metilergonovina
CH3
H3C
O
Metisergide
HO
O
N
N
NH
O
CH3
O
N
H
CH3
CH3
N
H
Ergocriptina
AGONISTI DOPAMINERGICI
S
O
HN
N
Et
Et
H
N
H
N
C3H7
H
N
H
N
Pergolide
H
Lisuride
CH3
DERIVATI IMIDAZOLINICI
Sono composti non selettivi che agiscono su entrambi i sottotipi
di recettore α (α1 e α2).
I prototipi sono:
N
H3C
N
N
N
H
H
N
OH
Tolazolina
Fentolammina
- La Tolazolina è un vasodilatatore e possiede anche effetti
colinergici ed istaminergici.
- La Fentolammina viene impiegata nelle malattie vascolari
periferiche. In sede ospedaliera viene utilizata nella
diagnosi della ipertensione primaria dovuta al
feocromocitoma (tumore delle capsule surrenali che induce
eccessiva produzione di adrenalina).
Sintesi della Fentolammina:
ClH2C
CN
+
EtOH
HCl
CH2Cl
H2N
NH2
+
OEt
NH2
CH3
N
CH2Cl
N
H
+
Fentolammina
HN
OH
β-ALOALCHILAMMINE
Sono composti ad attività α-bloccante irreversibile. Sono utilizzati
come mezzo di indagine farmacologica nella caratterizzazione dei
sistemi recettoriali adrenergici.
H3C
O
N
N
Cl
Cl
Dibenamina
Fenossibenzamina
Meccanismo
R'
R'
N
N
R
Cl
ione aziridinio
R
+
R''
X
R'
N
R
X
R''
H
X = O; NH; COO-
TETRAMMINE DISOLFURO
Sono composti ad attività α-bloccante irreversibile; vengono
utilizzati come tool farmacologico.
NH
R
S
NH
(CH2)n
S
(CH2)2
(CH2)2
R=
NH
NH
(CH2)n
R
n=6
Benextramina
n = 12
Bendotramina
CH3
O
R=
CH3
O
- La Benextramina ha preferenza per i recettori α2 (α2/α1 10)
˜
- La Bendotramina ha lieve preferenza per i recettori α1 (α1/α2 5)
˜
Il meccanismo d'azione dei suddetti composti prevede lo
scambio fra il ponte disolfuro del legante ed un gruppo SH
del sito attivo del recettore.
+
+
_
_
+
+
_
_
S
S
SH
SH
S
S
+
+
_
_
+
+
_
_
ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI
NH2
MeO
N
MeO
N
N
N
O
O
Prazosina (Minipress)
La Prazosina è il prototipo di questo gruppo (α1/α2
˜ 1000).
- E' un importante antagonista competitivo del recettore α1.
- Ha anche azione diretta (vasodilatatrice) sulla muscolatura liscia.
- Effetto collaterale: ipotensione ortostatica.
- Viene utilizzata nel trattamento dell'ipertensione.
- Non ha azione cardiostimolante come altri α-bloccanti.
NH2
MeO
MeO
NH2
MeO
N
N
N
MeO
N
N
N
NH
O
H
N
O
MeO
O
Prazosina
α1A = α1B = α1D
α1B = α1D = α1A
NH2
NH2
MeO
MeO
N
N
N
MeO
N
N
N
NH
O
S
S
O
Ciclazocina
α1B > α1A = α1D
O
H
N
O
O
Cistazocina
α1D > α1A = α1B
LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E CARATTERIZZARE
I SOTTOTIPI RECETTORIALI α1-ADRENERGICI
pKi*
Composto
cervello bovino
cervello di ratto
α1a
muscolo liscio
di criceto
α1b
Prazosina
(+)-Ciclazosina
9.14
9.34
8.86
7.48
9.16
7.57
WB 4101
9.21
7.24
8.20
(-)-Mefendiossano
9.45
7.67
8.18
Spiperone
7.87
8.15
7.66
AH 11110A
6.79
7.40
6.42
α1d
*I valori di affinità, espressi come costanti di ini bizione del legame
dell'[3H]-Prazosina, provengono da esperimenti diversi eseguiti su
sottotipi clonati α1-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti
di confidenza.
ANALOGHI
Questi composti sono più stabili della Prazosina e quindi
possiedono un'azione più prolungata.
NH2
MeO
N
MeO
N
N
R1
N
O
R
R1
Tetrazosina
R
H
O
Me
Trimazosima
MeO
OCH2 C
Me
O
Doxazosina
H
O
OH
- L'anello piperazinico non è essenziale per l'attività α1 e può
essere sostituito con una catena lineare.
NH2
H3CO
O
N
H3CO
N
N
N
CH3
H
O
Alfuzosin
N
OH
N
O
O
CH3
Naftopidil
E' un antagonista α1-adrenergico che viene utilizzato
come antiipertensivo e nel trattamento dei disturbi
della prostata.
E' in commercio dal 1999.
- Alcuni composti della serie Benzodiossanica hanno attività
α-bloccante non selettiva (α1 + α2).
O
O
C2H5
N
N
O
O
Piperossano
C2H5
Prosimpal
O
O
N
N
O
O
Bibozano
Utilizzati in terapia, sono stati abbandonati a causa degli effetti
collaterali dovuti alla non selettività d'azione.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
Numerosi studi della relazione struttura-attività hanno
permesso di evidenziare che la selettività per i recettori α1 e α2
può essere modulata con opportune sostituzioni in posizione 2.
Il prototipo degli antagonisti competitivi α1-selettivi è il WB
4101 (α1/α2 500-1000)
˜
H3CO
O
H
2
N
O
O
OCH3
WB 4101
- I due gruppi metossilici in orto determinano elevata affinità.
La loro sostituzione con altri gruppi (es. CH3) o il loro
spostamento in altre posizioni provoca riduzione di attività.
- Il ponte etereo non è essenziale mentre lo è la distanza fra i
due sistemi ciclici.
- La presenza del gruppo amminico secondario è importante;
l'affinità varia nel seguente modo:
H
N
CH3
>
N
>
CH3
CH3
N
S
CH3
˜
- La configurazione del centro chirale in posizione 2 è
determinante: S/R 100
˜
TM3
TM7
Asp - 106
Phe - 312
Gln - 177
CH3O
O
Ile - 178
H
Phe - 308
H
N
Secondo loop
extracellulare
O
O
H
H
Asn - 179
O
OCH3
O
Ser - 188
Ser - 192
TM5
- L'anello deidrodiossanico non è essenziale e può essere aperto
senza causare notevoli riduzioni di attività.
- L'inserimento di un sostituente in posizione 3 determina un
profondo effetto sia sull'affinità che sulla selettività.
Phendioxan
O
pA2 α1 = 8.59
pA2 α2 = 4.2
α1/α2 = 2340
H3CO
3
H
N
O
O
OCH3
O
pA2 α1 = 5.29
pA2 α2 = 4.49
α1/α2 = 6
H3CO
3
H
N
O
O
OCH3
Indoramina
O
N
NH
N
H
E' un antagonista α 1-selettivo che non appartiene nè alla classe
dei derivati chinazolinici, nè a quella dei derivati benzodiossanici.
Viene utilizzato in terapia come antiipertensivo.
Sintesi WB 4101
O
CH2Br
OH
Na2CO3
Acetone
CHBr
+
COOC2H5
OH
O
COOC2H5
O
1- NaOH/H2O
A
+
2- H
O
COOH
OCH3
OCH3
+
ClCH2CONH2
Base
OH
OCH2
CONH2
OCH3
OCH3
OCH3
B2H6
B
OCH2
CH2NH2
OCH3
H3CO
O
A
+
B
ClCOOEt
NEt3
O
CONHCH2CH2
O
OCH3
B2H6
O
O
H3CO
CH2NHCH2CH2
O
OCH3
ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI
A
B
N
C
A
N
B
H
D
N
H
E
H
C
N
H
D
H
E
H
H
H
MeOOC
MeOOC
OH
OH
Yohimbina
Rauwolscina
- La Yohimbina, alcaloide indolico, antagonizza competitivamente
i recettori α2-adrenergici.
- La Rauwolscina presenta una maggiore selettività per i recettori
α2-adrenergici.
Relazioni struttura-attività
- Il nucleo indolico, l'atomo di azoto in posizione 4 ed il gruppo
estereo in posizione 16 rappresentano i punti critici
dell'interazione con i siti di ancoraggio al recettore α2.
- La coplanarietà degli anelli A, B, C, D è un prerequisito per
l'interazione con i recettori α-adrenergici.
- I composti nei quali il gruppo estereo si trova sullo stesso
piano del nucleo indolico e dell'atomo di azoto in posizione 4,
mostrano selettività verso i recettori α2. Gli stereoisomeri in cui
il gruppo estereo è al di fuori del piano sul quale giace il nucleo
indolico (posizione β) mostrano una selettività verso i recettori
α1, come si evidenzia nel caso della Corinantina.
A
C
B
N
H
N
Yohimbina
D
H
E
H
H
A
C
B
N
COOMe
H
N
E
D
H
H
C
B
N
OH
H
N
COOMe
H
Rauwolscina
COOMe
H
A
OH
Corinantina
D
E
H
H
OH
La Yohimbina ed i suoi stereoisomeri hanno anche una notevole
attività antagonista sui recettori serotoninergici . Questo
probabilmente dovuto alla presenza del nucleo indolico e alla
somiglianza strutturale con la Serotonina (5-HT).
HO
NH2
N
H
Serotonina (5-HT)
LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E
CARATTERIZZARE I SOTTOTIPI RECETTORIALI α2ADRENERGICI
Composto
Ki (nM)*
α2B
α2A
Prazosina
1034
α2C
30
61
28
0,8
WB 4101
3,5
Yohimbina
1,6
7,2
1,1
Rauwolscina
3,7
1,2
0,18
4,6
51
ARC-239
256
Imiloxan
1750
50
BRL 44408
3,6
174
BAM 1303
4,8
21
187
0,73
*I valori di affinità, espressi come capacità di spiazzare un radioligando,
provengono da esperimenti diversi e sono eseguiti sia su omogenati di tessuti che
su sottotipi clonati α2-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti di
confidenza.
DERIVATI BENZODIOSSANICI
O
R
O
Il gruppo R controlla affinità e selettività α2/α1.
Il prototipo è:
O
N
O
N
H
Idazoxan
α2/α1 = 100
E' uno dei più potenti e selettivi antagonisti del recettore α2 ed è in
sperimentazione clinica come antidepressivo.
La sua progettazione deriva dalla combinazione delle caratteristiche
strutturali del Piperossano (antagonista non selettivo α2 e α1) e del
Fenmetazolo (antagonista α2).
Cl
Cl
O
N
N
O
O
N
H
Piperossano (α2 e α1)
Fenmetazolo (α2)
Relazioni struttura-attività
Le relazioni struttura-attività evidenziano che minime
variazioni strutturali sia sul nucleo imidazolinico che
benzodiossanico riducono l'affinità e/o la selettività.
La sostituzione in posizione 2 può migliorare l'affinità e la
selettività.
O
N
O
R
N
H
α2
(pA2)
α1
(pA2)
α2/α1
H (Idazoxan)
8.50
6.32
157
CH3
7.96
5.30
457
OCH3
9.41
6.91
316
R
N
N
N
CH3
Mirtazapina
(Remergil)
E' un antagonista α2-adrenergico che viene
utilizzato come antidepressivo.
N
N
CH3
Mianserina
E' un antagonista α2, H, e 5-HT che viene
utilizzato come antidepressivo.
FARMACI CHE INTERFERISCONO
CON I RECETTORI β-ADRENERGICI
AGONISTI β-ADRENERGICI
Vengono utilizzati in terapia nel trattamento dell'asma (β2) e
dell'insufficienza cardiaca (β1).
Gli agonisti β2 sono anche impiegati come miorilassanti della
muscolatura uterina per prevenire parti prematuri.
Gli agonisti β3 potrebbero trovare impiego come anoressizzanti in
quanto la lipolisi sembra essere controllata dal recettore β-atipico.
Modifiche strutturali di dopamina, NA e A hanno prodotto:
OH
HO
H
N
OH
HO
CH3
NH CH
CH3
HO
CH3
Dobutamina
(β1)
Deriva dalla Dopamina.
E' utilizzata come
stimolante cardiaco.
HO
Isoprenalina
(β1 - β2)
Si utilizza il racemo
anche se è
R-(-) l'eutomero.
L'IPA è virtualmente privo di attività α; è ugualmente attivo sul
cuore (β1) e sui bronchi (β2).
Viene utilizzato come broncodilatante, vasodilatatore della
muscolatura periferica e come stimolante del blocco cardiaco.
- Il sostituente
CH3
NH
è ottimale per l'interazione con i
CH3
recettori β1 mentre il gruppo
CH3
NH C CH3
CH3
è ottimale per
l'interazione con i recettori β2 della trachea e dei bronchi.
- L'inserimento di un gruppo alchile in α al gruppo amminico
favorisce l'attività β2.
H
OH
CH3
H
NH
CH3
Solo l'isomero (-)-ERITRO
ha attività β2-agonista
C2H5
HO
OH
Isoetarina
H
H
OH
H
HO
N
Agonista β2-selettivo
HO
Rimiterolo
Per prevenire la metabolizzazione da parte delle COMT l'anello
catecolico dell'IPA è stato oggetto di numerose modificazioni
strutturali.
OH
HO
NH
R
OH
R=
CH3
CH
Orciprenalina (β1, β2)
CH3
CH3
R=
C
CH3
CH3
Terbutalina ( β2 e β1)
E' il 1° agonista β2-selettivo
Dalla combinazione Terbutalina - Dobutamina è stato
sintetizzato il Fenoterolo, agonista altamente
β2-selettivo, con una durata d'azione di 4-6 ore.
OH
OH
H
N
HO
CH3
OH
Fenoterolo (β2)
Un'altra via per evitare l'inattivazione dei farmaci da parte delle
COMT è stata quella di sostituire il gruppo -OH in meta con
altri gruppi (es: -NHSO2CH3; -CH2OH)
OH
OH
CH3
CH3
NH
NH
CH3
HO
CH3
CH3SO2-NH
NH-SO2CH3
OH
Inattivo
Soterenolo
Potente agonista β2-selettivo
stabile alle COMT
OH
OH
CH3
CH3
NH C CH3
NH C CH3
CH3
CH3
HO
CH2OH
Salbutamolo (Ventolin)
Albuterolo
E' attivo solo l'enantiomero R
Levalbuterolo
OH
OH
Inattivo
Il Salbutamolo è il farmaco di elezione nel trattamento dell' asma
bronchiale. Resiste alle COMT e possiede quindi una lunga durata
d'azione.
Presenta effetti collaterali dovuti alle proprietà β2:
- vasodilatazione (β2) a cui consegue tachicardia riflessa
- tremore dei muscoli scheletrici (β2)
Questi effetti collaterali possono essere limitati per
somministrazione via aerosol.
OH
OHC-NH
H
N
CH3
CH3
O
HO
Formoterolo
OH
H
O
N
HO
(CH2)6
HO
Salmeterolo
E' il composto più selettivo per β2
Salmeterolo + Fluticasone
Questi farmaci vengono somministrati come aerosol
e possiedono una durata d'azione > 12 ore.
Altri agonisti β2
OH
OH
CH3
NH
CH3
NH
CH3
HO
CH3
HO
N
HN
O
Quinterenolo
Procaterolo
OH
OH
CH3
NH C CH3
CH3
R
CH3
NH C CH3
CH3
N
HO
H2N
CH2OH
Pirbuterolo
Cl
R = Cl Clenbuterolo (Spiropent)
R = CF3 Mabuterolo
Una ulteriore via per limitare la metabolizzazione dei farmaci
adrenergici da parte delle COMT è stata quella di proteggere i
gruppi ossidrilici fenolici con gruppi che possono essere rimossi in
vivo rigenerando il nucleo catecolico.
Il più noto di questi 'profarmaci' è il Bitolterolo.
OH
CH3
NH
C
CH3
CH3
H3C
COO
OCO
Bitolterolo
(β2)
Somministrato per aerosol produce una
broncodilatazione prolungata (fino a 8 ore).
CH3
AGONISTI β-ADRENERGICI USATI IN TERAPIA
DOBUTAMINA (Dobutrex)
CH3
NH
CH
*
HO
OH
HO
Si utilizza in terapia in miscela racema come stimolante
cardiaco. Aumenta la contrattilità del miocardio con bassa
influenza sulla frequenza cardiaca e nessun effetto sulla
pressione sanguigna.
L'enantiomero levogiro è un potente agonista α1.
L'enantiomero destrogiro è un potente agonista sia β1 che β2.
Pertanto l'effetto inotropico positivo della dobutamina non è
dovuto ad una selettività per i recettori β1, ma alla somma delle
proprietà α1 dell'enantiomero (-) con le proprietà β1 e β2
dell'enantiomero (+).
Enantiomeri
Recettori
Effetti cardiaci
Forza
Frequenza
Tono vasale
(R)-(+)-Dobutamina
β1 e β2
+
+
-
(S)-(-)-Dobutamina
α1
+
0
+
(+)-Dobutamina
α1 + β1 + β2
++
+
0
Questo è un caso in cui è più favorevole l'impiego del racemo
rispetto ai singoli enantiomeri.
ISOPRENALINA (Aludrin)
OH
NH iC3H7
HO
OH
Si usa di norma il racemo, ma si produce anche l'eutomero [R(-)].
Agisce con attività paragonabile su β1 e β2. Si usa come
broncodilatatore, vasodilatatore periferico, stimolante nel blocco
cardiaco. Gli effetti collaterali di tipo cardiaco ne limitano
l'impiego.
ORCIPRENALINA (Alupent)
OH
HO
NH iC3H7
OH
Rispetto all'Isoprenalina è meglio assorbita ed ha una più lunga
durata d'azione. E' considerata β2-selettiva e viene utilizzata nel
trattamento dei broncospasmi.
SALBUTAMOLO (Ventolin)
OH
NH tC4H9
HO
OH
Farmaco di elezione nel trattamento dell'asma bronchiale (β2).
Non ha effetti collaterali sul cuore. Molto resistente alla
metabolizzazione da parte delle COMT. Si usa per inalazione ma
è disponibile anche in sciporoppo ed in compresse.
TERBUTALINA
OH
HO
NH tC4H9
OH
Agonista β2-selettivo a lunga durata d'azione. Si usa come
broncodilatatore.
CLENBUTEROLO (Spiropent, Broncodil)
OH
Cl
NH tC4H9
H2N
Cl
Agonista β 2-selettivo usato come broncodilatatore. Ad alte
dosi agisce anche come β1-antagonista. Possiede una lunga
durata d'azione ed è attivo anche per somministrazione
orale.
EFEDRINA (eritro - levogira)
Agonista sia diretto (α e β) che indiretto. Aumenta sia il
ritmo che la forza di contrazione del miocardio. Aumenta
la pressione. Provoca broncodilatazione e stimolazione
del SNC.
CH3
H
NHCH3
H
OH
(-)-Efedrina
PSEUDOEFEDRINA (treo - destrogira)
Decongestionante nasale.
CH3
H
HO
NHCH3
H
(+)-Pseudoefedrina
Sintesi di Efedrina e Pseudoefedrina
O
O
CH3
CH3
CH3CH2COCl
Br2
Br
O
OH
CH3
NHCH3
NHCH3
separazione
( ±)-Efedrina
CH3
H2
Pd/C
NHCH3
risoluzione
acido (+)-dibenzoiltartarico
( ±)-Pseudoefedrina
idem
(-)-Efedrina
(+)-Pseudoefedrina
Sintesi del Salbutamolo
COCH3
Br2
AlCl3
CH3COCl
HO
HO
COOCH3
COOCH3
O
HN
H2 - Pd/C
C(CH3)3
CH2C6H5
C(CH3)3
HO
COOCH3
COOCH3
LiAlH4
C6H5
N
COCH2Br
HO
CH2
Salbutamolo
Sintesi della Dobutamina
H3CO
CH
CH
C
CH3
O
H2 - cat.
OCH3
OCH3
H3CO
CH2 CH2
C
CH3
+
O
CH2
CH2
NH2
H3CO
CH3
CH2
H3CO
CH2
N
C
CH2
CH2
OCH3
CH2
CH2
OCH3
CH2
CH2
OH
H2 - Pd/C
H3CO
CH3
CH2
H3CO
CH2
N
H
C
H
HBr
HO
CH3
HO
CH2
CH2
N
H
C
H
AGONISTI β3
I recettori β3 sono situati sulla membrana degli adipociti sia
bianchi che bruni e mediano processi di lipolisi. Attivano
l'adenilato ciclasi e provocano un aumento del cAMP che attiva
una lipasi.
Le aree terapeutiche di agonisti β3 sono:
- Contro il diabete di tipo II (non insulino-dipendente)
- Antiobesità
- Disordini di ipermotilità intestinale
β3
AC
lipasi:
liberazione
acidi grassi
[cAMP]
Calore
Tessuto
adiposo
O2
Ossidazione
Triacilglicerolo
Acidi grassi liberi
Acidi grassi liberi
β3
Triacilglicerolo
β3
Adipocita bianco
Adipocita bruno
Alcuni composti sono in sperimentazione clinica (Fase I, II). Sono
però parzialmente selettivi per i recettori β 3 quindi presentano
effetti collaterali dovuti all'interazione con gli altri recettori β:
tachicardia (β1) o tremori muscolari (β2).
β3-AR: Meccanismo d’Azione
Brown adipose
β3 Gs
AC
cAMP
ATP
cAMP Kinase
(inactive)
cAMP Kinase
(active)
HSL
(inactive)
Triacylglycerol
mitochondria
HSL
(active)
β-oxidation/TCA
H+
Fatty
acids
H+
NAD+
NADH+
H+
Pi +ADP
ATP+H2O
UCP
Glycerol
H+
H+
H+
Effetti Metabolici della Stimolazione β3
β3-AR
Thermogenesis
β3-AR
WAT
Lipolysis
BAT
Fat Oxidation
FFA
Glucose
β3-AR
Glucose Uptake
MUSCLE
Adattato da: C.Weyer, J.F. Gautier, E. Danforth Jr., Diabetes and Metabolism 1999, 25, 11-21.
Recettori β3-adrenergici
♦
I recettori β3-adrenergici sono recettori metabotropici
caratterizzati da 7 domini transmenbrana
♦
La loro esistenza fu dedotta nel 1983, il recettore β3-umano fu
clonato nel 1989
♦
Ligandi endogeni conosciuti: Adrenalina e Noradrenalina
VI
Phe 290
O
Me
-
NH2
O2 C
Asp 117
III
+
O
OH
V
H
O
H
O
H
H
IV
Ser 212
Ser 209
- 1984 H
OH
N
R
COOH
R
CH3
β3/β1 = 20
β3/β2 = 8
BRL 28410
OH
Cl
H
N
R
OCH2-COOH
R
CH3
β3/β1 = 400
β3/β2 = 20
BRL 37344
E' un composto più potente e selettivo del precedente.
- 1992 OH
O
S
H
N
O
OCH2-COOH
β3/β1 = 100
ICI 215001
EC50 = 1.9 x 10-8 M
Possiede effetti marginali sia sul ritmo cardiaco (β1) che sulla
trachea (β2) ed ha una breve durata d'azione.
COO-Na+
O
OH
R
COO-Na+
H
N
R
O
CH3
CL 316243
EC50 = 1.6 x 10-8 M
Non è attivo sui β1 e possiede solo effetti marginali di tipo β2.
Sintesi ICI 215001
OH
+
CH
ClCH2
CH2
O
basi
OCH2
CH
O
CH2
O
..
CH2-CH2 NH
+
CH2
C6H5
HO
OCH2-CH2 N
CH2C6H5
*
CH2 CH
CH2
O
C6H5
OH
OH
OCH2-CH2 N
BrCH2-COOCH3
CH2C6H5
*
C
CH
H2
OH
CH2
O
C6H5
O
C6H5
OCH2-COOCH3
H2 - Pd/C
H
OCH2-CH2 N
C
H2
*
CH
CH2
OH
Racemo
PROFARMACO
OCH2-COOCH3
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI
β-BLOCCANTI
Questi farmaci bloccano selettivamente le risposte mediate dalla
stimolazione dei recettori β-adrenergici.
Trovano impiego nel trattamento di:
- IPERTENSIONE
- ANGINA
- ARITMIE
- GLAUCOMA
- EMICRANIE
- ANSIETA'
- TREMORE
OH
DCI
NH
iC3H7
Cl
Cl
La DCI è il composto che ha permesso la scoperta sia degli
agonisti che degli antagonisti β -selettivi. Non ha avuto
applicazione pratica in quanto possiede attività intrinseca
β-stimolante (agonista parziale).
Pronetalolo
OH
NH
iC3H7
Il Pronetalolo è stato il primo β -bloccante di interesse
terapeutico ( β -bloccante di prima generazione). Utilizzato
come antianginoso ed antiaritmico, è stato ritirato in quanto
provocava linfosarcomi nei ratti.
DERIVATI ETANOLAMMINICI
L'unico termine della serie etanolamminica che riveste
ancora una certa importanza è il Sotalolo.
OH
NH-iC3H7
CH3SO2NH
Sotalolo
Sulla struttura del Pronetalolo, un altro termine della serie
etanolamminica, sono state realizzate numerose modifiche. Tra
queste, l'unica che ha portato ad un incremento di attività e ad
una contemporanea diminuzione di tossicità, è stata
l'interposizione del gruppo OCH2 fra il sistema aromatico e la
catena etanolamminica. Sono stati così generati i derivati della
serie arilossipropanolamminica.
DERIVATI ARILOSSIPROPANOLAMMINICI
(β-Bloccanti della seconda generazione)
O
NH-iC3H7
OH
Propranololo
Il regioisomero recante la catena in posizione β possiede
un'attività che è dieci volte inferiore al Propranololo.
Struttura generale e caratteristiche
della serie arilossipropanolamminica
O
*
NH-R2
OH
R1
- Sostituente R1: orto > meta > para.
- Catena ossipropanolamminica contenente un gruppo alcolico
secondario a configurazione S.
- Ammina secondaria portante un sostituente R2 con almeno
due atomi di carbonio.
CH3
O
N
H
CH3
OH
H
N
OH
CH3
CH3
Arilossipropanolammina
Ariletanolammina
SOVRAPPOSIZIONE
O
OH
H
N
CH3
CH3
H
OH
Ar
H
CH2NHR
OH
ArOCH2
CH2NHR
R
S
CH2OAr
H
H
H
OH
NHR
Conformazione stabilita mediante raggi X (stato solido),
risonanza magnetica nucleare (soluzione) e calcoli di
meccanica molecolare (stato gassoso).
Altri β-bloccanti
NH-iC3H7
O
O
OH
O
NH-tC4H9
H
N
OH
N
N
H
N
Pindololo
S
Timololo
NH-iC3H7
O
OH
S
N
Tazololo
Il Timolo (Blocadren) viene venduto come singolo enantiomero
(forma S) ed è impiegato nel trattamento dell'ipertensione,
nell'angina pectoris, negli attacchi cardiaci.
Metodo generale di sintesi
dei derivati Arilossipropanolamminici
O
O- Na+
Ar
+
X
OAr
Ar
O
CH
O
CH
CH2
CH2
CH2
O
Ar
O
CH
CH2
O
R-NH2
R-NH2
OH
Ar
O
CH2
CH
*
racemo
CH2
NH-R
X
H
H
O
+
X
PhO
-
O
PhO
RITENZIONE
Riarrangiamento
di Payne
H
X
O
-
H
O
OPh
OPh
INVERSIONE
X
Base
Cl
K2CO3
5
CH3SO3
K2CO3
20
CH3SO3
NaH/DMF
85
CF3SO3
K2CO3
98
% di ritenzione
Sintesi commerciale del (S)-Timolo
IPA
O
+
OH
t-BuNH2
70 °C
OH
O
HO
N S COOH
H
risoluzione con
acido (S)-piroglutamico
nel solvente IPA
NH-tBu
resa 88%
Ph
OH
H
H
HO
NH-tBu
O
HO
PhCHO
N
150 °C
resa 32%
tBu
resa 77%
O
O
N
Cl
H
O
N
N
N
S
t-BuOK / t-BuOH
25 °C
N
N
S
resa 57%
(S)-Timololo
OH
NH-tBu
ANTAGONISTI β1-SELETTIVI
Poichè i β-bloccanti sono utilizzati principalmente come farmaci
cardiaci e antiipertensivi, è auspicabile una selettività verso i
recettori β1 per evitare broncospasmi con conseguenti danni ai
sofferenti di asma.
Si è partiti dalla constatazione che le Arilossipropanolammine
para-sostituite hanno una selettività per i recettori β1, in
particolare quando il sostituente in para è un gruppo amidico o
un gruppo etereo che impartiscono quindi cardioselettività.
AMIDI: Practololo, Atenololo
UREE: Talinololo NHCONH
Quando la funzione amidica è legata direttamente all'anello
aromatico i composti sono dotati di una certa attività intrinseca
(agonisti parziali); quando invece è separata dall'anello aromatico
i composti sono antagonisti puri (α = 0).
OH
O
R
NH-iPr
pA2 β1
pA2 β2
β1/β2
R = NHCOCH3
Practololo
6.5
4.3
158
R = CH2CONH2
Atenolo
6.5
4.9
40
Propranololo
8.3
8.5
0.8
La selettività β1 è il risultato di una diminuzione di affinità per i
recettori β2.
ETERI
I derivati con il ponte etereo legato direttamente all'anello
aromatico posseggono attività intrinseca (agonisti parziali).
OH
O
NH-iPr
R
R = CH2CH2-O-CH3
pA2 β1
pA2 β2
β1/β2
7.8
6.8
10
Metoprololo
(α = 0)
R = O-CH2CH2-O-CH2
Cicloprololo
7.9
6.1
63
R = CH2CH2-O-CH2
Betaxololo
8.8
7.0
63
R = CH2-O-CH2CH2-O-iPr
Bisoprololo
7.5
6.7
6
Atenololo e Metoprololo hanno α = 0 e sono i farmaci ad attività
β-antagonista con selettività β1 più venduti per il trattamento
dell'ipertensione.
Il Cetamololo è l'unico composto cardioselettivo usato in terapia
con un sostituente in orto.
OH
O
OCH2CONHCH3
NH-tBu
sostituzione della
posizione para
La ricerca è proseguita
lungo due direttrici:
sostituzione
azoto amminico
- Risultati interessanti sono stati ottenuti attraverso il
raddoppiamento molecolare:
O
NH-iPr
O
NH-iPr
OH
OH
O
O
2,2'-Biseteri: β2-SELETTIVITA'
4,4'-Biseteri: β1-SELETTIVITA'
3,3'-Biseteri: POCO SELETTIVI
- La selettività β1 è mantenuta anche dopo rimozione di una
catena laterale
OH
O
NH-iPr
Flusoxololo
O
CH2
CH2
O
CH2
CH2
F
- β-BLOCCANTI DELLA III GENERAZIONE
OH
O
NH
Bevantololo
OCH3
CH3
OCH3
E' un antagonista β1-selettivo, utile come antianginoso,
antiipertensivo e antiaritmico.
ANTAGONISTI β2-SELETTIVI
Vengono utilizzati come :
- tools farmacologici
- nel trattamento di tremori muscolari, ansietà ed emicranie
In analogia agli agonisti, l'introduzione di un gruppo CH3 in α
permette di ottenere antagonisti β2-selettivi.
HO
H
H3CO
NH-tBu
H3C
H
OCH3
Butoxamina
Blocca le risposte β2-vascolari e non ha attività β1.
R
O
NH-iPr
OH
R=H
Propranololo
β2/β1 = 1
R = Me
α-Metilpropranololo
Eritro
Treo
β2/β1 = 15
β2/β1 = 9
H3C
H
O
NH-iPr
H
OH
CH3
ICI 119551
L'isomero eritro del derivato indanico ICI 119551 presenta una
elevata selettività β2 (β2/β1 > 100 in vitro e > 250 in vivo).
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI
CON PROPRIETA' ADDIZIONALI
L'ipertensione viene curata molto spesso con combinazioni di
farmaci. Il Labetalolo è stato progettato come farmaco dotato
contemporaneamente di azione antiadrenergica sia α che β.
L'introduzione di un sostituente sul gruppo NH2 delle
catecolammine conferiva attività α-bloccante mentre
modificazioni degli OH fenolici conferiva proprietà β-bloccanti.
O
OH
*
H2N
H
N
*
CH3
HO
Labetalolo
Il farmaco usato in clinica è una miscela equimolare dei quattro
possibili stereoisomeri.
pA2
α1
β1
β2
Dilevalolo
RR
5.87
8.26
8.52
(epatotossico)
SS
5.98
6.43
<6
RS
5.50
6.97
6.33
SR
7.18
6.37
<6
AGONISTI β-ADRENERGICI
USATI IN TERAPIA
PROPRANOLOLO (Inderal, Tonum)
O
NH-iPr
β1/β2
OH
Pur non essendo β1-selettivo è molto usato nel trattamento
di aritmie, angina e ipertensione.
TIMOLOLO (Blocadren, Equiton)
O
OH
H
O
N
N
NH-tBu
β1/β2
N
S
Impiegato nel trattamento dell'ipertensione, angina,
attacchi cardiaci e glaucoma.
ATENOLOLO (Tenormin)
NH-iPr
O
OH
β1
CH2
CH2ONH2
Antagonista β1-selettivo impiegato nell'ipertensione e per
prevenire ulteriori attacchi cardiaci.
METOPROLOLO (Lopresor, Beprolo)
OH
O
NH-iPr
β1
H2C
CH2
.Tartrato
OCH3
Antagonista β1-selettivo con gli stessi usi dell'Atenololo.
LABETALOLO (Trandate)
OH
CH3
NH
CH
CH2
CH2
α/β
HO
CONH2
E' un α-bloccante ed un β-bloccante non selettivo e
viene utilizzato come antiipertensivo.