Bad Nauheim, località a 30 km da Francoforte, Germania, dove si è svolto l’incontro.
Relazione riassuntiva
sulla riunione delle associazioni di pazienti affetti da GIST e da Leucemia
Mieloide Cronica (CML), tenuta a Bad Nauheim, Germania
29 giugno - 1 luglio 2007
Erano presenti 125 partecipanti di cui:
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68 rappresentanti di associazioni di pazienti affetti da CML e 28
rappresentanti di associazioni di pazienti Gist;
Per quanto riguarda la patologia GIST, erano presenti i seguenti
esperti:
Dr. Jean-Yves Blay, oncologia medica - Centre Léon-Bérard,
Departement de Médicine, Francia ;
Dr. Peter Hohenberger, chirurgia - Klinikum Mannheim, Universitaet
Heidelberg, Germania;
Dr. Peter Reichardt, oncologia medica - Helios Klinikum, Bad Saarow,
Germania;
Esponenti dell’azienda farmaceutica Novartis, che ha organizzato
l’incontro, provenienti da diverse sedi internazionali;
PRESENTAZIONI MEDICHE
I relatori hanno illustrato lo “stato dell’arte” in tema di trattamento clinico e
chirurgico dei GIST, secondo il consenso della comunità medica
internazionale. I centri di eccellenza nazionali rappresentano la migliore
garanzia per i pazienti affetti da GIST, che in essi beneficiano di conoscenze
mediche e scientifiche condivise e puntuali.
Nel corso della conferenza, sono stati illustrati numerosi temi. Se ne
riportano alcuni molto sinteticamente, restando a disposizione per qualsiasi
approfondimento e maggiore delucidazione.
Storia
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è stata ripercorsa la storia del Tumore Stromale Gastrointestinale (GIST): negli
anni '90, ricercatori giapponesi hanno scoperto che i GIST esprimono la proteina
KIT (chiamata anche CD117 oppure c-Kit). Questa osservazione ha portato a
diagnosticare correttamente i GIST, distinguendoli da altri tumori del tratto
gastrointestinale. Negli anni successivi, si è scoperto che il tumore GIST può
esprimere una proteina alternativa al KIT: il PDGFRA. Questi studi hanno
condotto a una migliore conoscenza della patologia e alla ricerca di trattamenti
farmacologici destinati a bloccare l'attività di questi recettori, responsabili della
malattia. Da allora, i progressi medici e scientifici sono evidenti: esistono oggi
due farmaci approvati ufficialmente per la cura dei GIST (Glivec e Sutent) e
numerosi altri sono in sperimentazione.
prima del 2000 questa malattia era sottodiagnosticata;
Diagnosi
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tutti i pazienti GIST dovrebbero essere trattati in team medici multidisciplinari con
esperienza in sarcomi;
per la diagnosi iniziale, si ricorre prevalentemente a TAC e/o RMI di
addome/pelvi/torace, PET, Endoscopia, Colonscopia;
l’opportunità di effettuare una biopsia preoperatoria è controversa nel campo del
Gist per il rischio di disseminazione cellulare (il Gist ha una struttura fragile, facile
alla rottura e sanguinamento). E’ tuttavia indispensabile in determinati casi, tra i
quali l’impiego di terapia neoadiuvante (cioè prima dell’operazione); la biopsia va
effettuata solo in centri specializzati;
il risultato dell’esame istologico (precedente o successivo all’operazione) è
essenziale per confermare la natura della patologia: da un passato recente
quando il Gist era sottodiagnosticato, si è passati oggi alla fase opposta e si
hanno evidenze che il Gist viene sovradiagnosticato. La resistenza primaria a
Glivec (che nel “vero” Gist è un evento raro, pari al 10% dei casi), spesso
conduce alla revisione dell’esame istologico e alla rettifica della diagnosi.
un esame istologico deve indicare le dimensioni della/e massa/e e la conta
mitotica;
Analisi delle mutazioni
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nella maggior parte dei Gist , i recettori KIT e PDGFRA hanno mutazioni primarie
(definite così perchè già presenti nel tumore prima di cominciare una terapia
farmacologia): queste mutazioni sono responsabili della crescita incontrollata
delle cellule tumorali;
il 10% dei GIST non esprime mutazioni (detto tipo "Wild Type"): riscontrato
spesso nei giovani e nei bambini (ma anche in qualche adulto) non si conosce la
causa della proliferazione cellulare di questo tipo di GIST, che è oggetto di
studio.
le analisi delle mutazioni nei recettori KIT o PDGFRA (Genotyping) possono
assumere rilevanza nel trattamento clinico, ma il valore predittivo delle mutazioni
geniche è ancora allo studio.
KIT e PDGFRA: mutazioni primarie e caratteristiche
TIPO
FREQUENZA SEDE ANATOMICA PIU’ COMUNE
KIT
80-85%
Esone 9
11%
Esone 11
67,5%
Esone 13
0,9%
Esone 17
0,5%
PDGFRA
5-10%
Esone 12
0,9%
Esone 14
0,3%
Esone 18
6%
Wild-Type
10%
Nessuna mutazione
Intestino + colon
Stomaco + Intero tratto Gastrointestinale
Intero tratto Gastrointestinale
Intero tratto Gastrointestinale
Intero tratto Gastrointestinale
Stomaco
Intero tratto Gastrointestinale
Intero tratto Gastrointestinale
Fonte: libro 100 Q&A about GIST (R.P.DeMatteo,G.D.Demetri, M.Symcox)
Terapia preoperatoria
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la terapia neoadiuvante con Glivec è opportuna se la riduzione delle dimensioni
del tumore ha rilevanza per un buon esito (in prospettiva) dell’intervento
chirurgico. La durata della terapia varia da 4 a 12 mesi. (SI per lesioni di grandi
dimensioni difficilmente operabili, SI per lesioni al retto ed esofago per limitare
interventi mutilanti, NO se la riduzione della massa non ha rilevanza ai fini della
chirurgia e non è determinante per l’esito dell’operazione);
75-80% dei pazienti Gist risponde alla terapia Glivec neoadiuvante: si tratta della
percentuale piu’ alta che si riscontri in qualunque altro tipo di tumore
gastrointestinale (dove le terapie neoadiuvanti hanno successo nel 50% max. dei
casi);
Chirurgia
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quando un Gist è operabile, l’intervento chirurgico è la prima opzione; gli
obbiettivi della chirurgia nel Gist primario sono:
a) rimozione completa della lesione con margini microscopicamente liberi da
malattia;
b) eventuale resezione parziale o totale degli organi adiacenti;
c) evitare la rottura della massa durante l’intervento;
d) la rimozione dei linfonodi è raramente necessaria negli adulti, piu’ frequente
nei bambini e giovani (Gist pediatrico);
e) l’ìntervento con laparoscopia è possibile, da valutare caso per caso.
Terapia adiuvante
dopo intervento chirurgico di asportazione completa di un GIST primario,
somministrata a fini preventivi.
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La terapia adiuvante con il farmaco Glivec (in sperimentazione) ha registrato un
primo risultato lo scorso mese di aprile. Lo studio clinico condotto negli Usa
(North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001) e oggetto di
relazione alla riunione ASCO 2007, ha evidenziato che Glivec è efficace nel
prevenire la recidiva di malattia nel breve termine. Non sappiamo ancora se si
dimostrerà efficacie nella sopravvivenza a lungo termine, ma gli studi clinici
stanno continuando e daranno risposte in futuro;
alcuni oncologi ritengono opportuno suggerire la terapia adiuvante a quei casi di
Gist che si collocano del gruppo ad alto rischio di recidiva.
Terapia per trattamento dei GiST non operabili o metastatici
Percorso terapeutico:
a) Glivec, farmaco di prima linea: dose iniziale 400 mg al giorno e aumento fino a
800 mg in caso di progressione; per i Gist con mutazione KIT Esone 9, la dose
suggerita è 800 mg; in caso di intolleranza o sviluppo di resistenza secondaria a
Glivec, si passa al farmaco Sutent.
b) Sutent, farmaco di seconda difesa: è stato inizialmente somministrato in cicli di
50 mg al giorno per 4 settimane, seguite da 2 settimane senza farmaco; alla
riunione ASCO 2007 è stato reso noto che anche la dose continua di 37,5 mg al
giorno senza interruzioni è efficace, secondo i risultati delle sperimentazioni.
c) Se Glivec e Sutent perdono efficacia (a causa di mutazioni che portano a
resistenza secondaria ai farmaci) si ricorre ad altre sostanze che vengono
somministrate solo negli studi clinici (Trials).
Sede della conferenza delle associazioni di pazienti CML e GIST a Bad Nauheim.
Risposta alle terapie
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la “risposta” ai farmaci è data dalla diminuzione delle lesioni, o dalla diminuzione
della densità, o dalla non-progressione della malattia;
statisticamente Glivec produce la migliore risposta nei casi di Gist con
mutazione KIT Esone 11 (90%), seguita da Esone 9 (50%), mentre solo un terzo
dei GIST di tipo Wild Type ottiene una risposta. Glivec ha poca o nessuna
efficacia nei Gist con recettore PDGFRA;
la terapia di seconda linea Sutent, somministrata dopo intolleranza o resistenza
secondaria a Glivec, mostra la migliore risposta nei casi di mutazione KIT esone
9 (60%), seguita dal tipo Wild Type (piu’ del 50%), mentre solo un terzo del KIT
Esone 11 ha una risposta. Sutent ottiene risposta nel 25% dei casi PDGFRA.
Importante: prima dell’inizio di qualunque terapia o nel passaggio da un farmaco
ad un altro (Glivec, Sutent o altra terapia) è necessario che sia eseguita una
TAC/PET “di base” (baseline) per “fotografare” le condizioni di inizio della terapia
e poter verificare i suoi effetti nel tempo, confrontando le lastre.
Chirurgia della malattia residua in corso di terapia Glivec
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quando si registra risposta a Glivec, con diminuzione delle dimensioni delle
lesioni o con la stabilizzazione della malattia, è bene riverificare l’opportunità e la
fattibilità di un intervento chirurgico per rimuovere la/e massa/e residua/e;
questo, allo scopo di anticipare l’insorgenza di resistenza secondaria a Glivec
(sempre statisticamente, si è osservato che diversi pazienti in trattamento, anche
se non tutti, hanno sviluppato resistenza a Glivec in un arco di tempo medio di 2
anni);
la valutazione di questo tipo di operazione richiede competenza specifica; inoltre,
non trattandosi di situazione di emergenza, ha il vantaggio di poter essere
programmata attentamente;
in questi casi, l’interruzione di Glivec deve essere la piu’ breve possibile: il
farmaco deve essere assunto fino all’operazione e ripreso subito dopo, non
appena il paziente è in grado di farlo.
Progressione delle malattia
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nonostante la buona risposta a Glivec, alcuni pazienti sviluppano resistenza per
l’insorgenza di mutazioni secondarie che interferiscono con l’azione del farmaco.
necessario accertare se si tratta di progressione locale o sistemica (multifocale);
se progressione locale, le opzioni da valutare sono: chirurgia, termo-ablazione
con radiofrequenza, chemio-embolizzazione. In contemporanea, continuazione
di Glivec per mantenere sotto controllo le restanti lesioni rispondenti al farmaco;
se progressione sistemica: a) non sospendere la somministrazione di Glivec,
b) aumentare la dose, c) passare a Sutent.
Il problema della falsa progressione
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La risposta del tumore Gist al farmaco Glivec si rileva non solo dalle dimensioni
delle lesioni, ma dalla densità: l’azione di Glivec è di rendere le masse tumorali
cistiche e cioè maggiormente visibili e, a volte, piu’ grandi alla TAC (un
successivo esame PET confermerà la presenza o meno di attività tumorale).
Quindi un Gist che risponde a Glivec può anche apparire piu’ scuro e piu’ esteso,
ma NON si tratta di progressione della malattia;
L’esito radiologico deve accertare che si tratti di vera progressione. Un radiologo
poco esperto di GIST potrebbe essere tratto in inganno ed avere difficoltà nel
distinguere tra progressione e risposta al farmaco; si tratta di un problema molto
frequente.
Il problema dell’osservanza della terapia (compliance)
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una delle cause di progressione della malattia è risultata, sorprendentemente, la
non osservanza della terapia Glivec da parte dei pazienti. Il piu’ grande studio di
osservazione condotto su piu’ di 4000 pazienti affetti da CML e GIST per la
durata di 2 anni (Gleevec C&P Study April 2005), ha evidenziato che la
percentuale media di pazienti che segue diligentemente la cura è del 75%: ciò è
imputabile spesso agli effetti collaterali o ad un malinteso senso di benessere;
è vitale che la terapia venga osservata scrupolosamente, concordando coi
medici i possibili interventi per ridurre o limitare gli effetti collaterali (che tendono
comunque a diminuire col tempo). Anche l’assunzione contemporanea di
qualunque altro farmaco o sostanza omeopatica deve essere riportata al proprio
oncologo per evitare il rischio di interazioni
Ringraziamo la società Novartis Pharma AG
per aver organizzato e reso possibile questo incontro.
Come associazione di pazienti, siamo dell'opinione che la conoscenza della malattia sia la
base per un migliore percorso terapeutico: pazienti informati e consapevoli possono
interagire con i medici che li hanno in cura, assumendo un ruolo attivo e partecipe. Lo
scopo di AIG è quello di aiutare a diffondere la conoscenza di questa malattia,
promuovendo sempre il dialogo tra i pazienti e i loro medici e oncologi di riferimento.
A.I.G. Associazione Italiana GIST
Luglio 2007
