Relazione riassuntiva sulla riunione del gruppo di pazienti Gist in Svizzera, tenuta venerdì 16 febbraio 2007 a Zurigo. Erano presenti: - circa 80 pazienti e famigliari, prevalentemente di nazionalità svizzera; - rappresentanti del gruppo tedesco Das Lebenshaus, (la maggiore associazione di pazienti Gist in Europa), del gruppo svizzero di pazienti GIST-Selbsthilfegruppe Schweiz e di AIG Associazione Italiana Gist; - i rappresentanti di tre aziende farmaceutiche attive nel campo delle terapie per Gist, Novartis Pharma Suisse, Pfizer Suisse e Bristol Meyers Squibb Suisse; - Sette esperti in oncologia e chirurgia provenienti dai seguenti centri ospedalieri: Stadtspital Triemli, Zurigo Kantonsspital Graubuenden, Chur Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie CHUV, Losanna PRESENTAZIONI MEDICHE (1) Dr. Urs Metzger (Stadtspital Triemli, Zurigo), primario di chirurgia. Il Dr. Metzger ha parlato della storia del Tumore Stromale Gastrointestinale (GIST) sottolineando che prima dell’anno 2000, questa patologia era sconosciuta ed era oggetto di diagnosi errate (principalmente Leiomyoma, Leiomyoblastoma e Leiomyosarcoma). L’ospedale municipale Triemli ha effettuato uno studio retrospettivo, esaminando i tessuti (che l’ospedale conservava in paraffina) di 54 casi di tumori del tratto gastrointestinale diagnosticati nel periodo 19712001. Tra questi, 29 casi (pari al 54%) sono risultati dei GIST. I principi della chirurgia nel Gist primario sono: a) Resezione completa della lesione ottenendo margini microscopicamente liberi da malattia; b) eventuale resezione parziale o totale degli organi adiacenti; c) evitare la rottura della massa durante l’intervento, con conseguente disseminazione cellulare (è necessaria competenza e abilità specifica del chirurgo nel campo della patologia Gist); d) la rimozione dei linfonodi è raramente necessaria negli adulti, piu’ frequente nei bambini e giovani (Gist pediatrico); e) l’ìntervento con laparoscopia è possibile, ma è da valutare caso per caso; f) l’intervento chirurgio resta la prima scelta quanto il Gist è operabile. I fattori prognostici principali sono, in accordo con la classificazione di rischio del Dr. Fletcher 2002 (ndr: la stessa che appare nel nostro sito) - Conta mitotica - Dimensione del tumore - Localizzazione (ad esempio, i Gist allo stomaco sono meno aggressivi di quelli all’intestino); - Presenza di metastasi - Resezione chirurgica con o senza margini microscopicamente liberi da malattia - Rottura della massa durante l’intervento. L’impiego di Glivec in forma neoadiuvante (cioè prima di effettuare l’intervento chirurgico per la rimozione di un Gist) si rende opportuno quando: - la dimensione della massa da rimuovere è grande, richiederebbe un intervento mutilante (per esempio al retto) o si può temere una sua rottura durante l’operazione. Dopo la terapia neoadiuvante, la massa può essersi ridotta e rendere piu’ efficace l’operazione, evitando anche di dover intervenire chirurgicamente con rimozioni multiple di organi adiacenti o limitando l’estensione dell’intervento. Poiché l’80% dei casi risponde alla terapia Glivec, la terapia neoadiuvante può avere buona valenza. Il protocollo prevede: - tre mesi di terapia neoadiuvante, - - - poi valutazione PET/TAC (qui il Dr. Metzger ha ricordato che la risposta al farmaco si rileva non solo dalle dimensioni delle lesioni, ma soprattutto dalla densita’: è risaputo che Glivec “liquefa” le masse tumorali, rendendole cistiche. Questo le rende piu’ visibili e, a volte, piu’ grandi alla TAC, ma la PET conferma se c’è o no attività tumorale. Quindi un Gist che risponde bene a Glivec può anche apparire piu’ grande, ma NON si tratta di progressione della malattia.) se c’è risposta (la “risposta” al farmaco è definita “assenza di progressione della malattia”), la terapia prosegue per altri tre mesi, poi si programma l’operazione; se non c’è riposta, si abbandona la terapia neoadiuvante e si procede con l’operazione; in quest’ambito, gioca un ruolo importante l’esame delle mutazioni genetiche (che verrà trattato nelle relazioni seguenti, ndr): in presenza di mutazione del KIT esone 9, viene stabilita da subito una dose di Glivec neoadiuvante maggiore che nell’esone 11. Il Dr. Metzger ha concluso ricordando che la gestione clinica del Gist necessita di approccio multidisciplinare (chirurgia, oncologia, patologia), che è necessario rivolgersi a centri con esperienza nei Gist e che può essere opportuno ottenere un secondo parere da centri di eccellenza. (2) Dr. Roger von Moos, primario di oncologia all’Ospedale Cantonale dei Grigioni di Coire (Kantonsspital Graubuenden, Chur) IL Dr. Von Moos, ha fornito alcuni dati statistici: - il 90% dei Gist ha mutazioni nei recettori KIT o PDGFRA - il 10% non ha queste mutazioni (detto di tipo “Wild Type”) Recettore KIT: mutazione dell’esone 9 (si trova nel 11% dei Gist) esone 11 (67% dei Gist) esone 13 (1% dei Gist) esone 17 (1% dei Gist) Recettore PDGFRA: Esone 12 (2% dei Gist) Esone 14 (1% dei Gist) Esone 18 (6% dei Gist) E’ evidente una eterogeneità biologica tra i Gist che ha influenza sul decorso della malattia. Per esempio: i Gist nell’intestino (frequentemente appartengono al gruppo KIT esone 9) possono essere piu’ aggressivi di quelli nello stomaco (spesso esone 11), i Gist Wild Type e con recettore PDGFRA sono meno aggressivi di quelli con esone 11. Sotto il profilo terapeutico, esone 11 risponde meglio a 400 mg giornalieri di Glivec, mentre esone 9 richiede una dose doppia per dare risposta positiva. Sempre statisticamente, la terapia di prima linea Glivec produce una risposta: nel 90% dei Gist Kit esone 11 nel 50% dei Gist Kit esone 9 nel 30% dei Gist Wild Type La terapia di seconda linea Sutent, somministrata dopo resistenza primaria o secondaria a Glivec, è efficace in quasi il 90% dei casi e ha dato risposte positive: nel 63% dei Gist Kit esone 9 nel 56% dei Gist Wild Type nel 36% dei Gist Kit esone 11 nel 25% dei Gist PDGFRA L’esame delle mutazioni (Genotyping) è utile per decidere la linea terapeutica e per meglio comprendere il comportamento clinico della malattia. L’esame delle mutazioni è particolarmente raccomandato nei casi di Gist il cui esame istologico e/o le circostanze cliniche li collocano nel gruppo ad “alto rischio”: l’esito può completare l’esame istologico originale e integrare tutte le informazioni utili sul paziente. L’esame delle mutazioni non è necessario nei Gist a basso rischio. Il percorso terapeutico attuale, per Gist inoperabili o metastatici, è, salvo eccezioni, il seguente: a) Glivec, dose iniziale 400 mg al giorno; - in caso di progressione, aumento della dose a 600 mg, - poi 800 mg e, se sviluppo di resistenza a Glivec, si passa al farmaco Sutent. b) Sutent, la dose standard è stata sinora somministrata in cicli di 50 mg al giorno per 4 settimane, seguite da 2 settimane senza farmaco; si stanno ora sperimentando dosi continue di 37,5 mg al giorno senza interruzioni. Lo scopo è verificare l’efficacia della terapia e l’eventuale minore intensità degli effetti collaterali. c) si è osservato che alcuni pazienti che hanno sviluppato resistenza a Glivec, poi resistenza a Sutent, re-introdotti in terapia Glivec hanno avuto risposta; d) si ricorre ad altri farmaci in sperimentazione, optando per le molecole che inibiscono le proteine meglio identificate nel tipo di Gist in esame. (3) Prof. Serge Leyvraz e Dr. Michael Montemurro del Centro Pluridisciplinare d’Oncologia CHUV di Losanna In via sperimentale, il farmaco Glivec è impiegato in forma adiuvante (cioè dopo la completa rimozione chirurgica del Gist e in ASSENZA di malattia residua) quanto il caso rientra nei Gist ad altro rischio di recidiva, allo scopo di prevenire o ritardare la ricomparsa della malattia. Le sperimentazioni attuali variano da 1 anno a 3 anni di somministrazione. Osservazioni: a) Glivec in forma adiuvante è una tecnica sperimentale e ancora non si conosce il grado di efficacia nel prevenire l'eventuale ripresa di malattia; b) il consensus è di suggerire Glivec adiuvante nei casi ad altro rischio oppure nei casi a rischio intermedio se e quando sussistono motivi per ritenere aumentato il rischio di recidiva (per esempio: rischio intermedio per dimensione e conta mitotica, ma rottura della massa in fase operatoria, oppure operazione non conclusa con margini liberi, o altri casi); c) esistono opinioni contrastanti nella comunità medica circa l'uso di Glivec in forma adiuvante: poiché il farmaco può dare resistenza col tempo e diventare inefficace, alcuni oncologi preferiscono non sottoporre i loro pazienti a Glivec adiuvante (cioè in assenza di malattia), optando per l’introduzione della terapia all’eventuale ricomparsa della malattia. Glivec somministrato nei Gist inoperabili o metastatici (cioè dopo l’operazione chirurgica, in presenza di residui di malattia inoperabile, oppure somministrato successivamente, per l’insorgenza di metastasi), non è piu’ una terapia adiuvante, ma è terapia di prima linea. I pazienti possono rivelare resistenza primaria a Glivec (il 20% circa dei Gist non risponde al farmaco) o resistenza secondaria (l’80% dei Gist risponde alla terapia, ma alcuni pazienti sviluppano resistenza al farmaco successivamente a causa dell’insorgenza di nuove mutazioni geniche (queste mutazioni secondarie sono piu’ frequenti nel KIT esone 11 rispetto all’esone 9). Per questo, anche in caso di risposta a Glivec, è suggeribile rieffettuare, nel tempo, una valutazione sull’operabilità della/e massa/e: rimovendo masse che, grazie alla terapia, sono diventate operabili, si riduce il rischio di mutazioni secondarie, prolungando l’efficacia del farmaco Glivec. (fine delle relazioni mediche) Nel pomeriggio, l’assemblea è stata divisa in due parti, una di lingua tedesca e una di lingua francese e hanno avuto luogo due sessioni di discussione tra i partecipanti sul tema: Convivere con la malattia. Riassumo di seguito alcuni dei punti che sono stati dibattuti. (a) La psico-oncologia si focalizza sui problemi psicologici associati al tumore e alle terapie, così come ai problemi sociali e familiari che ne derivano: ad esempio, l’immagine che un paziente ha di sè stesso subisce un cambiamento, cambiano i progetti futuri, devono essere gestite situazioni e limitazioni di diverso tipo e bisogna adattarsi a una nuova quotidianità. I risvolti negativi a queste situazioni nuove e inattese possono influenzare i rapporti famigliari, di coppia, coi figli e sociali. (b) Le diverse fasi di accettazione psicologica della malattia possono avere tempi diversi per il paziente e i suoi famigliari oppure l’accettazione può tardare a manifestarsi, il che rappresenta un potenziale conflitto all’interno del nucleo famigliare. La psico-oncologia opera a posteriori, accompagnando il paziente in queste fasi di accettazione e cercando di influenzare anche il suo ambiente circostante. (c) A volte i pazienti si sentono mal seguito dall’equipe medica e allora il paziente e/o la famiglia si attivano per prendere iniziative. Sovente, anche tra i medici e il personale sanitario c’è mancanza di sensibilità, mancanza di tempo e di tatto. Fortunatamente, esistono anche situazioni opposte, quando i pazienti sono soddisfatti delle cure e delle attenzioni che ricevono. Numerosi fattori possono essere percepiti in modo diverso da paziente a paziente, come ad esempio la cosiddetta “perdita” di integrità fisica (nel caso di interventi chirurgici menomanti) e la paura di affrontare esami medici futuri. (d) La malattia, comunque, può rivelare anche dei risvolti positivi in termini di maggiore coscienza di sé, di migliore relazione con gli altri e conduce a nuove priorità nella gestione del nostro tempo (cosa è importante, cosa non lo è). Solo il paziente può effettuare scelte fondamentali e individuali che non possono essere demandate a persone diverse, nemmeno se figure professionali. (e) L’accento è stato posto sul momento critico della diagnosi e dell’inizio del trattamento (chirurgico o farmacologico) e sull’importanza del supporto che può venire dalla famiglia e dall’ambiente circostante. Resta molto soggettiva la scelta di coinvolgere i membri della famiglia, soprattutto i figli. E’ stato sottolineato nuovamente quanto sia utile associarsi a gruppi di sostegno di pazienti. (f) Man mano che il percorso terapeutico avanza, la vita di un paziente (e non la mera sopravvivenza) riprende un suo corso, si fanno nuovi progetti, alcuni pazienti parlano addirittura di una trasformazione in meglio. Sono state sottolineate le ragioni per nutrire speranza: in primo luogo la ricerca scientifica che avanza a grandi passi in materia di Gist, una malattia rara che tuttavia, per ragioni scientifiche ed economiche, suscita grande interesse e rappresenta un modello di ricerca per studiare nuove molecole utili anche in patologie oncologiche diverse. Fino a solo sei anni fa, questa malattia poteva essere letale quando presentava metastasi multiple e inoperabili. Le diagnosi erano sbagliate e i pazienti Gist venivano sottoposti a regimi chemioterapici inefficaci. Oggi passiamo beneficiare dei successi e del rapido progresso della ricerca medica, che hanno portato all’introduzione di terapie adeguate -*-*-*-*-*- In chiusura di riunione, il presidente dell’associazione dei pazienti svizzeri, Dr. Ulrich Schnorf (di professione farmacista, ora in pensione, paziente Gist in terapia Glivec dal 2002 con successo) ha rivolto un ringraziamento pubblico a tutti i medici relatori, i quali sono intervenuti rinunciando a qualunque onorario professionale, e ha ringraziato le società farmaceutiche Novartis Pharma Suisse, Pfizer Suisse e Bristol Meyers Squibb Suisse che hanno sponsorizzato la riunione.