FARMACI
ANTIARITMICI
FARMACI ANTIARITMICI
1
FARMACI ANTIARITMICI
Le aritmie sono disturbi del ritmo e della frequenza cardiaca
causati da una anormale formazione (automaticità) e/o
anormale propagazione dell’impulso (conducibilità)
(ARITMIE ECTOPICHE E DA RIENTRO)
Le cause che producono alterazioni del ritmo cardiaco sono
molteplici: congenite, da farmaci, squilibri elettrolitici, malattie
cardiache, iperattività del sistema nervoso simpatico
Numerose evidenze indicano che il ritmo cardiaco è regolato
principalmente dal flusso ionico (Na+, K+, Ca++, Cl-) attraverso la
membrana cellulare
¾I farmaci antiaritmici sono capaci di modificare direttamente o
indirettamente le macromolecole che controllano il flusso di ioni
attraverso la membrana
¾I farmaci antiaritmici presentano diverse strutture chimiche
non facilmente correlabili, che riflettono la non unicità d’azione
Potenziale (mV)
POTENZIALE D’AZIONE CARDIACO
REGISTRATO DA UNA FIBRA DI PURKINJE
Tempo (ms)
Fase 0:
Fase 1:
Fase 2:
Fase 3:
Fase 4:
depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+
parziale ripolarizzazione per chiusura dei canali veloci del Na+ e
influsso di ioni Clripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di K+ e un lento
influsso di ioni Na+ e Ca+
fase finale di ripolarizzazione per chiusura dei canali lenti di Na+
e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+ (efflusso)
ripristino dello ione Na+ all’esterno e di K+ all’interno per
intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti)
CLASSE II
Corrente
normale
E-agonisti
+
Fase 4
Dopo
depolarizzazione
CLASSE I
Corrente veloce
di entrata (Na)
K Periodo
refrattario
Fase 0
CLASSE III
CLASSE Ia,b
Rientro
Corrente TI
Corrente lenta
di entrata (Ca)
CLASSE IV
Fase 2
E-agonisti
+
K[Ca]i
CLASSE II
CONTRAZIONE
FARMACI ANTIARITMICI
L’azione pulsante del cuore è dovuta a tre eventi elettrici:
Generazione del segnale elettrico
Conduzione del segnale (blocco atrio-ventricolare e fenomeni
da rientro – minore periodo refrattario)
Spegnimento del segnale
Le aritmie sono causate dal mal funzionamento di uno (o più) di
questi tre eventi.
Disfunzioni nella generazione dell’impulso elettrico causate
dall’automaticità sono:
• Aritmie del nodo seno striale
• Battiti ectopici
CHIUSO
(riposo)
cancello h aperto
cancello m chiuso
Recupero
(lento)
CHIUSO
(inattivo)
cancelli m e h
chiusi
Attivazione
(veloce)
Inattivazione
(lenta)
APERTO
cancelli m e h
aperti
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI
1. NON SPECIFICI
2. SPECIFICI (con meccanismi d’azione noto)
CLASSIFICAZIONE SECONDO
VAUGHAN WILLIAMS (1970)
1. Farmaci che bloccano i canali veloci del sodio
A: ripolarizzazione ritardata
B: ripolarizzazione accelerata
C: ripolarizzazione marginalmente influenzata
2. Farmaci E-bloccanti
3. Antagonisti dei canali del potassio Farmaci che
prolungano il periodo refrattario
4. Calcio antagonisti
CLASSIFICAZIONE SECONDO SZEKERES E PAPP
FARMACI
ESEMPI
NON SPECIFICI Chinidina e
Simili (Lidocaina,
Procainamide,
Fenitoina, …)
SPECIFICI
E-Bloccanti
(Propanololo)
MECCANISMO ’AZIONE
Stabilizzazione della
membrana cellulare con
alterazione del flusso ionico
Azione indiretta:
interazione con il recettore
E-adrenergico
CLASSIFICAZIONE SECONDO VAUGHAN WILLIAMS
CLASSE
ESEMPIO
MECCANISMO
Chinidina
Procainamide
Disopiramide
Blocco canali Na+
- vel. max. dep
+ PDA + PRE
IB
Lidocaina
Fenitoina
Tocainide
Blocco canali Na+
- vel. max. dep;
- PDA + PRE
IC
Flecainide
Blocco canali Na+
- vel. max. dep.
II
Propranololo
Blocco recettori E
III
Amiodarone
Antagonisti canali K+
+ PDA + PRE+
IV
Verapamile
Blocco canali Ca++
IA
PDA = Potenziale d’azione; PRE = Periodo refrattario effettivo
Classe
Farmaci
Meccanismo
IA
Chinidina
Procainamide
Disopiramide
Blocco canali Na+
- vel. max dep.
+ PDA + PRE
IB
Lidocaina
Tocainide
Fenitoina
Mexiletina
Blocco canali Na+
- vel. max dep.
- PDA + PRE
IC
Flecainide
Encainide
Propafenone
Blocco canali Na+
- vel. max dep.
PDA e PRE inalterati
II
Propranololo
Sotalolo
Blocco recettori E
- vel. max dep.
III
Amiodarone
Bretilio
Antagonisti canali K+
vel. max dep. inalterata
+ PDA + PRE
IV
Verapamile
Diltiazem
Blocco canali Ca++
+PRE
PDA = Potenziale d’azione; PRE = Periodo refrattario effettivo
CLASSE I
Gli antiaritmici bloccanti i canali del Na+ vengono anche
chiamati stabilizzanti di membrana
Interferiscono con l'ingresso di Na+ durante la fase di rapida
depolarizzazione (Fase 0) determinando una diminuzione della
velocità (soppressione dell’attività di foci ectopici). L’aumento
del PREÖ abolizione delle aritmie da rientro
Questi farmaci sono detti non specifici in quanto non
interagiscono con un sistema recettoriale, ma direttamente
sulla membrana cellulare determinando variazioni delle
proprietà elettrofisiologiche
Ar= Parte aromatica che interagisce
con le catene alchiliche dei
fosfolipidi
HB
Ar
HB= Parte polare che forma legami
ad idrogeno con i gruppi polari delle
teste fosfolipidiche e delle proteine
di membrana
Gruppo amminico protonato che
interagisce con siti anionici
presenti sulle teste fosfolipidiche
o sulle proteine di membrana
MODELLO DI INTERAZIONE DI UN FARMACO
ANTIARITMICO CON UNA MEMBRANA CELLULARE
CLASSE I
In altri termini gli antiaritmici non-specifici o chinidino
simili agiscono con un meccanismo chimico-fisico
impedendo la conduzione o il flusso di ioni Na+ mediante
penetrazione della membrana cellulare con conseguente
occlusione dei canali ionici
Questo meccanismo d’azione è simile a quello proposto
per gli anestetici locali
I dati sperimentali che supportano questa ipotesi sono:
1. Mancanza di enantioselettività dei farmaci chinidinosimili
2. L’attività antiaritmica aumenta all’aumentare della
lipofilia
3. I requisiti strutturali dei farmaci antiaritmici nonspecifici sono simili a quelli degli anestetici locali
Sebbene la struttura dei composti che interferiscono
con i canali del Na+ sia molto diversa è possibile
individuare i seguenti gruppi farmacoforici:
Residuo
aromatico
Lipofilia
Responsabile
della
penetrazione
nella membrana
Ponte:
etereo
estereo
ammidico
HO-alchili
Azoto
amminico
3°(2°, 1°)
Polare
Formazion
e di legame
a idrogeno
Ionica
Azoto
protonato a pH
fisiologico
Antiaritmici Classe I
Farmaci
Classe
Alcaloidi
Chinidina
IA
Benzamidi
Procainamide
Encainide
Flecainide
IA
IC
IC
Anilidi e isosteri
Lidocaina
Tocainide
Mexiletina
IB
IB
IB
Fenilacetamidi e
idantoine
Disopiramide
Fenitoina
IA
IB
Arilchetoni
Propafenone
IC
Alcaloidi
OH
H
9S
CH3O
3
OH
H
8R
H
N
H
N
Chinidina solfato (Classe 1A)
(Chinteina)
Chinidina arabinogalattano-solfato
(Longachin)
Chinidina feniletilbarbiturato
9S
CH3O
H
8R
N
H
N
Diidrochinidina
(Idrochinidina)
+ attiva ma + tossica
(Natisedina)
Alcaloide estratto dalla corteccia di Cinchona
E’ un diastereoisomero della chinina [(-)-8S,9R]antimalarico
Metaboliti meno attivi sono l’O-demetil e il 3-idrossietil derivato
Usata per os come sale nel trattamento delle aritmie ventricolari
e sopraventricolari
Effetti collaterali: disturbi visivi, gastrointestinali, cefalea
Benzamidi: procainamide e Acecainide
H2N
CH3COHN
H
N
O
N
C2H5
C2H5
Procainamide (Classe 1A)
(generico)
30%
H
N
in vivo
O
N
C2H5
C2H5
Acecainide (Classe 3)
Azione prolungata
Bioisostero della procaina (CONH Ö COO)
E' efficace nel trattamento di aritmie ventricolari e sopraventricolari
Il metabolita N-acetile è un valido antiaritmico di Classe III poichè
blocca i canali del K+
SAR
L'inversione del gruppo -CO-NH- a -NH-COCO determina una
diminuzione di attività
La sostituzione del gruppo -CO-NH- con il gruppo -COOcomporta un aumento di attività
L'introduzione di sostituenti in orto sull'anello aromatico
aumenta l'attività
La sostituzione dell'atomo di azoto provoca una diminuzione di
attività (l'attività aumenta con un gruppo Ar)
Benzamidi: Encainide e Flecainide
CH3
CH3
CH3O
N
H
N
RO
N
H
N
R'
O
O
Encainide (Classe 1C)
CF3CH2O
CF3CH2O
H
N
CF3CH2O
ODE, R= R’ = H (+ attivo)
MODE, R=H R’ = OCH3
O
N
H
H
N
HO
O
N
H
X
(A), X = H2
Flecainide (Classe 1C)
(B), X = O inattivi
(Almarytm)
Impiego: trattamento delle aritmie ventricolari e sopraventricolari
Si somministrano per os
effetti collaterali: cefalea, vertigini, disturbi visivi
Sintesi della procainamide e della acecainide
CH3
COCl
1) HNO3/H2SO4
2) ossid.
H 2N
C 2H 5
N
C 2H 5
3) SOCl2
NO2
O2N
NH
H
N
N
+
(C2H5)2NH
C 2H 5
C2H5
O
H2(Pd/C)
H2N
H3COCHN
H
N
O
N
C 2H 5
C2H5
(CH3CO)2O
H
N
O
N
C 2H 5
C 2H 5
Anilidi e fenileteri isosteri
CH3
H
R
N
N
O
CH3
R'
CH3
O
R’
Nome
Classe
H
C2H5
Lidocaina
1B
CH3
H
Tocainide
1B
R'
•Impiego: aritmie ventricolari
• E' inattiva per os poichè viene
rapidamente metabolizzata a
livello epatico
• Somministrazione e.v., rapida
comparsa dell'attività
• Effetti
collaterali:
vertigini,
sonnolenza, confusione
CH3
R
E' attiva per os. La presenza del metile
in D rallenta il metabolismo. Effetti
collaterali: v. Lidocaina. Emivita 12 ore
Metaboliti della lidocaina
CH3
H
N
O
CH3
CH3
NH
C2H5
H
N
NH2
O
CH3
GX
MEGX
Attivo, va incontro a Potenzia l’azione
rapida idrolisi enz. convulsivante della
lidocaina e del MEGX
NH2
CH3
Mexiletina (Classe 1B)
(Mexitil)
Impiego: aritmie ventricolari specialmente
dopo infarto miocardico
effetti collaterali: vertigini, sonnolenza,
confusione. Emivita 12-16 ore
M EX ILETIN A (M exitil)
CH 3
O
CH 2
NH 2
CH
CH 3
CH 3
E' im piegata nel trattam ento delle extrasistoli ventricolari
e nelle tachicardie.
Sintesi
Cl
CH 3
CH 2
OH
+
CH 3
CH 3
C
O
base
O
CH 3
CH 2 C O
CH 3
CH 3
CH 3
NH 2 O H.HCl
O
CH2
C
CH 3
NO H
CH3
H2
Ni-Raney
M exiletina
Fenilacetamidi ed idantoine
O
E' utilizzata (per os) nel trattamento delle aritmie
ventricolari e sopraventricolari
NH2
Attività simile alla chinidina
Metabolismo: N-dealchilazione (metabolita attivo)
N
CH3
CH3
Emivita 5-7 ore
CH3
N
Effetti collaterali di natura colinergica: secchezza
delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria
CH3
Disopiramide (Classe 1A)
(Ritmodan)
O
NH
N
H
O
Utilizzata (per os o i.v.) come sale sodico nel
trattamento delle aritmie atriali e ventricolari
dovute a intossicazioni da digitalici
Anticonvulsivante
Farmacocinetica variabile
Metabolismo: idrossilazione
Fenitoina (Classe 1B) Emivita 15-30 ore (breve 30min)
5,5-difenil-imidazolidin-2,4-dione
Arilchetoni
O
O
OH
N
H
CH3
Propafenone (Classe 1C)
(Cardiofenone, Fenorit, generico, Rytmonorm)
Azione anestetica locale
Impiego aritmie ventricolari e sopraventricolari
Antiaritmici Classe 2: E-bloccanti
Impiego: aritmie sopraventricolari come il flutter atriale e la
fibrillazione atriale. Per os
CH3
CH3
CH3
O
O
N
H
OH
O
CH3
OH
CH3
N
H
CH3
N
H
O
OH
NHCOCH2CH2CH3
Propranololo
(Inderal)
CH3
Acebutololo
(Prent, Sectral)
NHSO2CH3
Sotalolo
(Rytmobeta, Sotalex,
generico)
CH3
Nome
Selettività
cardiaca
Attività
agonista
parziale
Attività
anestetica
locale
Lipofilia
(+)
Idrofilia
(-)
Emivita
breve
Breve
lunga
-
Acebutololo
+
+
+
+
Propranololo
-
-
++
+
Sotalolo
-
-
-
-
N
H
O
CH3
OH
O
O
CH3
Esmololo(Brevibloc)
Antiaritmici Classe 3 - Antagonisti canali K+
agiscono prolungando il tempo di ripolarizzazione ventricolare
Impiego: aritmie ventricolari e sopraventricolari
CH3
CH3
Br
CH3
N CH
2 5
CH3
SO3
N
I
O
O
CH3
I
Amiodarone
(Amiodar, generico, Cordarone)
O
•Inizialmente veniva utilizzato
come farmaco antianginoso
(vasodilatatore coronarico)
•Mostra effetti antiaritmici
simili a quelli del Bretilio
•Tossicità:
disturbi
visione e neurologici
della
Bretilio tosilato
•Inibisce il reuptake della NA
Blocca il rilascio di NA
•E’ stato utilizzato prima come
antiipertensivo e poi
come
antiaritmico
nelle
aritmie
ventricolari quando gli altri
farmaci risultano inefficaci
•effetto collaterale: ipotensione
Antiaritmici Classe 4
Calcio-antagonisti
OCH3
Diltiazem
S
OCOCH3
N
O
CH3
N
CH3
(Altiazem, Angizem, Diacardin,
Diladel, Dilem, Diliter, generico,
Dilzene, Etyzem, Longazem,
Tieldiem)
Di recente ritirato dal
commercio
Impiego: tachicardie
Effetti coll: ipotensione disturbi
gastrointestinali
× PRE
Ø conduzione atrio-ventricolare
Ø depolarizzazione diastolica spontanea
Non tutti i Ca antagonisti hanno attività antiaritmica
Nifedipina e Verapamil non vengono usati come antiaritmici
