Antiaritmici

Antiaritmici
Le aritmie cardiache consistono in un'anomalia della frequenza o della
regolarità o della sede dell'origine dell'impulso cardiaco, oppure in un
disturbo della conduzione che provoca un'alterazione della sequenza
normale di attivazione degli atri e dei ventricoli. In altri termini, una
aritmia è il disturbo del ritmo e della frequenza cardiaca causati da
un'anormale formazione (automaticità) e/o un'anormale propagazione
dell'impulso (conducibilità). Il ritmo cardiaco è regolato dall’interazione
della membrana cellulare con ioni quali Na+, K+, Ca++ e Cl-. Ogni volta che
si manifesta un disturbo nel ritmo del cuore, esso è asseribile ad un
cambiamento del rapporto tra le concentrazioni degli ioni intra ed
extracellulari. Le cause che possono produrre aritmie sono molteplici:
congenite, squilibri elettrolitici, farmaci, malattie cardiache, iperattività del
sistema nervoso simpatico.
I farmaci antiaritmici agiscono con un meccanismo aspecifico, in quanto
non si legano ad uno specifico recettore ma si accumulano a livello delle
membrane plasmatiche producendo una compressione che impedisce le
normali funzioni biologiche. Anche se il meccanismo di azione è
aspecifico, l'effetto ultimo è selettivo in quanto solo alcune delle attività
funzionali della membrana vengono inibite. Le caratteristiche chimiche
essenziali per la manifestazione delle attività si possono riassumere nella
formula generale:
R
X (CH)n N+ R
Y
Antiaritmici
H
1
E' necessario un gruppo aromatico lipofilo capace di intercalarsi tra le
catene alchiliche dei Fosfolipidi di membrana; una catena alchilica
intermedia (con 1 o più sostituenti X o Y) in grado di formare legami
idrogeno con le proteine di membrana o con la testa Fosfolipidica; un
gruppo amminico quaternario terminale capace di formare un legame
salino con i gruppi anionici dei Fosfolipidi o delle proteine di membrana.
Gli antiaritmici più comunemente usati possono essere classificati in
quattro categorie, sulla base dei loro effetti sul potenziale d’azione
cardiaco e di conseguenza sulle proprietà elettrofisiologiche del cuore:
1) Farmaci della classe I (Bloccanti dei canali del Sodio): generalmente
sono anestetici locali che agiscono sulle cellule nervose e sulle
membrane del miocardio rallentando la conduzione per l’inibizione
della fase 0 del potenziale d’azione.
2) Farmaci della classe II (Bloccanti dei recettori -adrenergici): sono
agenti che bloccano il recettore -adrenergico con conseguente
impedimento della funzione del sistema nervoso simpatico nella
genesi di alcune aritmie cardiache. Il loro principale effetto
elettrofisiologico sta nel deprimere, per blocco dei recettori ,
l’afflusso di calcio accelerato adrenergicamente dal sistema nervoso
simpatico.
3) Farmaci della classe III (Bloccanti dei canali del Potassio): inducono
un omogeneo prolungamento del potenziale d’azione che dà luogo
ad un allungamento del periodo refrattario effettivo. Si ritiene che i
farmaci appartenenti a questa classe agiscono durante la fase 3 del
potenziale d’azione, bloccando i canali del K.
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4) Farmaci della classe IV (Bloccanti dei canali del Calcio): sono
sostanze in grado di inibire selettivamente la corrente lenta del calcio
in entrata. La somministrazione di questi farmaci causa un
prolungamento del periodo refrattario nel nodo atrio-ventricolare, un
rallentamento della conduzione atrio-ventricolare nei tessuti atriali
ed una inibizione della depolarizzazione diastolica spontanea. Questi
effetti arrestano la conduzione di impulsi prematuri a livello del nodo
atrio-ventricolare e perciò rendono questi medicamenti molto
efficaci nel trattamento delle aritmie sopraventricolari.
+25
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Fase 0
-100
Fase 4
Potenziale d’azione cardiaco registrato da una fibra di Purkinje
Farmaci della classe I - Bloccanti del Sodio
Sono anche chiamati stabilizzanti di membrana in quanto il loro
meccanismo di azione è simile a quello degli anestetici locali.
Interferiscono con l'influsso del Na+ durante la rapida depolarizzazione.
Sono farmaci non specifici in quanto non interagiscono con un determinato
recettore ma direttamente sulla membrana, provocando variazioni
elettrofisiologiche sul miocardio. In pratica si ha un impedimento della
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conduzione e del flusso di Na+ mediante penetrazione della membrana
cellulare con conseguente occlusione dei canali ionici. L'antiaritmico si
intercala nei componenti cellulari creando una compressione che chiude i
canali ionici. Tale processo è simile a quello degli anestetici locali. A
prova di questa ipotesi sono:
1) L'assenza di stereoselettività riscontrata per gli enantiomeri di
farmaci
Chinidino-simili
recettoriale
che
esclude
mostrerebbe
l'interazione
al
contrario
con
una
un
sito
elevata
stereoselettività;
2) Generalmente l'attività antiaritmica aumenta all'aumentare della
lipofilia del farmaco e ciò è in perfetto accordo con un processo di
penetrazione della membrana;
3) I requisiti strutturali dei farmaci antiaritmici non specifici sono
simili a quelli necessari per gli anestetici e ciò indubbiamente fa
pensare ad un meccanismo di azione identico per le due classi di
composti.
Sebbene la struttura dei composti interferenti con il canale del Na+ sia
molto diversa da composto a composto, è possibile schematizzare nel
modo seguente le parti che sembrano indispensabili per l'attività
antiaritmica:
un residuo aromatico connesso con un gruppo amminico terziario o
secondario mediante un ponte etereo, estereo, ammidico o idrossialchilico.
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4
Residuo
aromatico
Parte Lipofila
responsabile della
penetrazione nella membrana
(ancoraggio alla membrana)
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Ponte
etereo, estereo,
ammidico e
idrossi-alchilico
Parte Polare
possibile formazione
di un legame idrogeno
Azoto
amminico
3° o 2°
Parte Ionica
Azoto protonato a pH
fisiologico, possibile ruolo
nell'impedimento del trasporto
ionico mediante idratazione e/o
repulsione degli ioni
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I farmaci antiaritmici "non specifici" più comunemente usati sono:
Chinidina, Lidocaina e derivati.
CH
H
CH2
H
HO
N
H
H3CO
N
Chinidina
O
NH
C
H3C
C2H5
CH2N
CH3
C2H5
Lidocaina
Relazioni struttura attività.
La Chinidina è un isomero della Chinina ed è il composto più attivo dei
vari analoghi strutturali ad eccezione della Diidrochinidina che è
risultato più potente evidenziando la non rilevanza dell’insaturazione
per l’attività.
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Un altro antiaritmico usato in terapia è la Lidocaina, sebbene tale sostanza
sia stata sviluppata come anestetico. Con lo scopo di aumentarne l’attività
tale molecola è stata sottoposta a modifiche strutturali quali l’introduzione
di gruppi alchilici e arilici in posizione X e gruppi alcossi e alchilici
sull’anello aromatico.
R
R' O
2
N
C
R''
CH
6
Y
N
X
R
La rimozione dei gruppi metilici (R) in 2 e 6 determina una caduta di
attività mentre 1’introduzione di gruppi voluminosi (es. t-butile) la
sostiene. Ciò può essere dovuto alla posizione del fenile rispetto al gruppo
ammidico. Si è visto che maggior attività si ottiene quando i due gruppi
non sono coplanari e ciò si verifica solo quando vi sono sostituenti
ingombranti in orto al fenile.
H
N
C
O
ingombro sterico
Generalmente le variazioni strutturali fatte di recente non hanno portato
alla scoperta di composti più attivi della Lidocaina. Sebbene molti farmaci
quali la Chinidina, Lidocaina e altri Chinidino-simili sono estesamente
usati in terapia, essi presentano numerosi effetti collaterali tra cui
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ipotensione, disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, ecc. In genere si
hanno gli stessi effetti collaterali riscontrati per alcuni anestetici locali.
Chinidina
CH
H
CH2
H
HO
N
9
H
H3CO
N
E' un alcaloide naturale che si ottiene da diverse piante di Chincona. La
Chinidina è il diastereoisomero della Chinina, dove il carbonio in
posizione 9 è assiale mentre nella Chinina è equatoriale. I sali usati sono i
solfati, poligalatturonato e gluconato. La dose è di 0,2-0,4 g per os e poi
0,2 g ogni 2 ore fino all'ottenimento dei risultati. Può essere usata anche
per via endovenosa 100-200 mg 1-4 volte. Si usa come antiaritmico nel
trattamento della tachicardia ventricolare e nella fibrillazione atriale: la sua
azione è quella di prolungare il periodo refrattario del cuore riducendo in
questa maniera la velocità delle successive contrazioni. Come effetti
collaterali si può avere diarrea, nausea, vomito, mal di testa e disturbi
visivi.
Per
idrogenazione
della
funzione
vinilica
si
ottiene
la
Diidrochinidina, più attiva.
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Lidocaina
O
NH
H3C
C
C2H5
CH2N
CH3
C2H5
I metili in orto proteggono l'ammide dall'idrolisi ed impediscono la libera
rotazione. Se invertiamo la funzione ammidica l'attività antiaritmica
diminuisce. La sua azione principale è quella di anestetico locale. Ha una
azione breve e rapida: 25-50 mg endovena e poi 1-2 mg per minuto per
infusione. E' inattiva per via orale. Usata solamente in ambiente
ospedaliero.
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Farmaci della classe II - Farmaci che bloccano i recettori  adrenergici
Anche i -bloccanti sono attivi nelle aritmie indotte dal sistema
adrenergico. A dosi terapeutiche, l'effetto dei -bloccanti si manifesta
attraverso l'inibizione del recettore -adrenergico a livello cardiaco
diminuendo il numero dei canali del calcio disponibili, probabilmente
attraverso un meccanismo AMP ciclico-dipendente. Questi farmaci
provocano una riduzione del consumo di O2 nel miocardio, diminuendo la
frequenza cardiaca e la forza di contrazione del cuore. E' evidente quindi la
necessità di disporre di farmaci cardioselettivi (1) per minimizzare
l'effetto sui bronchi (2). Il prototipo di questa classe di farmaci è il
Propanololo.
Propanololo
OCH2CHCH2NHCH
OH
CH3
CH3
Pur non essendo un 1 selettivo può essere utilizzato in pazienti asmatici.
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Farmaci della classe III – Bloccanti del potassio
I farmaci che agiscono bloccando i canali del K+ producono un
prolungamento del potenziale d’azione. L’aumento di quest’ultimo porta
ad un aumento della refrattarietà, un effetto efficace nel trattamento delle
aritmie da rientro. Sperimentalmente il blocco dei canali del K+ producono
una serie di effetti favorevoli: l’utilizzo di minore energia per la
defibrillazione elettrica, l’inibizione delle fibrillazioni ventricolari in
seguito ad ischemia e l’aumento della contrattilità.
Il prototipo di questa classe di farmaci è il Bretilio.
Bretilio tosilato
SO3
Br
CH3
+N
CH3
C2H5
CH3
Il Bretilio tosilato è un sale ammonico quaternario, inizialmente sviluppato
per uso antiipertensivo. Il suo impiego come antiaritmico è limitato alle
situazioni di emergenza potenzialmente fatali e nelle quali si sono
dimostrate inefficaci sia la Lidocaina che la Chinidina. Generalmente il
Bretilio è usato soltanto nelle unità di terapia intensiva. Il farmaco può
essere somministrato sia per via endovenosa che intramuscolare ed è
eliminato nelle urine in gran parte non modificato: l’emivita è di circa 10
ore. I maggiori effetti sfavorevoli associati a questo farmaco sono dati da
ipotensione, compresa quella ortostatica.
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Farmaci della classe IV - Calcio Bloccanti o Calcio Antagonisti
Il processo di contrazione muscolare è governato dal Ca++. Nelle
stimolazioni delle fibre della muscolatura liscia si ha inizialmente un
afflusso di Ca++ verso l'interno delle cellule. Un'elevata concentrazione di
Ca++ porta ad una maggiore reattività del sistema contrattile. Nella
trasmissione dell'impulso nervoso nel cuore si verifica un movimento di
ioni, principalmente Na+, K+, Ca++e Cl-. Il Na+ è lo ione responsabile della
depolarizzazione delle cellule cardiache, però a sostegno del Na+ c'è il Ca++
il quale contribuisce al movimento della fase di plateau del potenziale di
azione. I calcio bloccanti provocano un'inibizione dell'afflusso di ioni Ca ++
nella cellula, sia agendo sulla stabilizzazione di questi ioni di membrana,
che bloccando il canale lento del Ca++. Il Ca++ è, in parte, già presente
all'interno della cellula, però l'ingresso dall'esterno è indispensabile, perché
nelle cellule cardiache l'ingresso del Ca++ extracellulare è importante per
iniziare la contrazione delle cellule più che nella muscolatura liscia (dove
ha un ruolo il Ca++ intracellulare). La concentrazione extracellulare di Ca++
è elevata, circa 10.000 volte più di quella intracellulare. Tale gradiente è
mantenuto dalle pompe di membrana. Una volta che il Ca++ è entrato,
questo si lega alla Troponina (proteina contrattile) e si innesca il
meccanismo
che
porta
alla
contrazione
muscolare.
L'inibizione
dell'afflusso di Ca++ porta ad una diminuzione di Ca++ nel citoplasma,
quindi ad una diminuzione della funzionalità del sistema contrattile, ad un
abbassamento del tono muscolare ed una diminuzione della contrattilità
cardiaca (effetto inotropo). L'azione vascolare è a carico delle coronarie,
arterie ed arteriole. A livello cardiaco risulta importante la diminuzione del
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consumo di ossigeno dovuto alla riduzione del metabolismo dell'ATP.
L'azione sul cuore è dunque duplice:
1) Un'azione diretta dovuta alla diminuzione del consumo di ossigeno
ed alla dilatazione delle coronarie;
2) Un'azione indiretta dovuta allo sgravio delle resistenze periferiche
per vasodilatazione arteriosa.
I calcio bloccanti più noti sono la Nifedipina ed il Verapamil.
Verapamil
CN
H3CO
C
CH3
(CH2)3 N
(CH2)2
OCH3
CH
H3CO
H3C
CH3
OCH3
Il Verapamil riduce l'entità della corrente ionica del Ca++ attraverso il
canale lento provocando anche una diminuzione della velocità del
recupero del canale; inibisce inoltre l'ingresso veloce del Na+, portando
così ad un effetto inotropo negativo diretto.
Relazioni struttura attività del Verapamil
Nella molecola del Verapamil la presenza di un carbonio chirale non è
essenziale, però lo è la presenza di un carbonio quaternario (così definito
in analogia con i composti ammonici quaternari). La demetilazione
dell'azoto basico porta ad una diminuzione dell'attività. Il gruppo
isopropile e il CN possono essere sostituiti senza perdita dell'attività. Una
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buona attività si ha con una appropriata distanza fra l'azoto ed i benzeni. I
gruppi OCH3 sugli anelli aromatici aumentano l’affinità per i canali del
Ca++. Il Verapamil mostra enantioselettività (l’enantiomero destrogiro è 10
volte più attivo di quello levogiro) ed ha una flessibilità conformazionale;
infatti interagisce, oltre che con il canale del Ca++, anche con il recettore
adrenergico e colinergico.
Nifedipina
O2N
H3COOC
5
6
H3C
4
1
N
H
COOCH3
3
2
CH3
La Nifedipina ha un'azione vasodilatatrice, fa aumentare l'afflusso di
sangue coronarico. Diminuisce la pressione, la contrattilità e la
funzionalità del ventricolo migliorano, mentre la frequenza e la gittata
cardiaca aumentano solo di poco. L'aumento della gittata è provocato
dall'effetto combinato della diminuzione delle resistenze periferiche
artereolari con l'azione inotropa positiva conseguente all'aumento della
risposta simpatica riflessa.
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Relazioni struttura attività della Nifedipina
L'introduzione di gruppi non polari in posizione 4 dell'anello 1,4diidropiridinico aumenta l'attività. Il fenile in 4 può essere sostituito
solamente in orto, qualche volta in meta, ma mai in para perché questo
comporta la coplanareità tra i due nuclei. La conformazione attiva richiede
la non coplanarità degli anelli fenilico e 1,4-diidropiridinico. I gruppi
esterei in posizione 3 e 5 sono importanti per l’attività, uno dei due residui
può essere sostituito con gruppi contenenti una funzione aminoalcolica,
ottenendo una serie di prodotti con caratteristiche di potenza e selettività
spesso migliori della Nifedipina.
La sostituzione dei gruppi metilici in 2 e 6 nella Nifedipina, con gruppi più
voluminosi diminuisce l'attività. L'azoto in 1 non deve essere sostituito
perché deve partecipare alla formazione di un legame idrogeno importante
per l'interazione con il canale del Ca++.
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