Cap.23
Corticosteroidi
La loro descrizione rientra nel corso di Chim. Farm. e Toss. II, tuttavia si richiede una conoscenza
sommaria delle loro proprietà da poter così confrontare con i FANS, schematizzabile come segue:
Il prototipo dei corticosteroidi è il cortisone o 4-pregnene-17,21-diol-3,11,20-trione o, meglio, il suo
derivato di riduzione metabolica il cortisolo o idrocortisone o 4-pregnene-11,17,21-triol-3,20-dione. La
forma 11-idrossi dei corticosteroidi è probabilmente la specie biologicamente attiva. Questi sono biosintetizzati
nella corticale delle surreni (ca. 10 mg / die) per stimolazione da parte dell’ACTH. In seguito a stress di vario tipo
la secrezione di corticosteroidi aumenta fino a 10 volte.
I principali ruoli fisiologici sono:
Stimolazione, di qui anche il nome di glucocorticoide, del metabolismo glucidico (in minor misura del proteico
e del lipidico)
Stimolazione della gluconeogenesi , deposito di glicogeno e lipolisi
In sinergismo con Aldosterone, potente mineralcorticoide, collabora alla ritenzione di
sodio e quindi dell’acqua (effetto antidiuretico).
Attenua le reazioni mesenchimali, malattie allergiche, infiammatorie e asmatiche e relativi sintomi dolorosi
(difesa naturale da stress).
Stimola il sistema immunitario (utile nelle malattie autoimmuni e come agente antirigetto nei trapianti
d’organo)
O
19CH
O 11
1
9
14
3
17
16
OH
HO
Metabolismo
(attivazione)
CH3
H
15
H
H
H
O
7
4
OH
CH 3
8
H
3
O
OH
OH
H
CH 3
10
O
13
18
21
20
Cortisone
Idrocortisone
Meccanismo:
inibizione della fosfolipasi A2 e quindi del rilascio di arachidonico: riduzione di prostaglandine, trombossani e
leucotrieni, come illustrato per FANS e Anti-H1.
stabilizzazione della membrana lisosomiale
aumento attività fibrinolitica
alterazioni trascrizione RNA DNA
Effetti collaterali:
Tutti quelli dei FANS
Diabete da steroli
Mobilitazione dei grassi: viso gonfio e obesità
Riduzione delle difese autoimmuni
Inibizione ipofisaria: rallentamento della crescita nei bambini
Effetto mineral.corticoide: ritenzione di Na ed eliminazione di K
Data questo quadro di seri effetti collaterali viene normalmente consigliata una terapia ad intervalli, non superiori ad
1 settimana.
Con i corticoidi di semisintesi:
Migliorata la farmacocinetica, in modo particolare nei prodrugs e softdrugs
Eliminati gli effetti mineralcorticoidi
Il notevole aumento dell’attività, come illustrato nella Tabella sotto riportata, che ha permesso di diminuire i
dosaggi e così ridurre alcuni degli effetti collaterali.
Relazioni struttura attività (SAR) :
11-osso derivati sono attivi solo in seguito a conversione nei corrispondenti 11 OH
un doppio legame in 1 (1-2): aumenta attività di 5 volte rispetto al cortisolo
un Me in C6 e/o in C21 : aumenta l’attività
un F in C9 e/o in C5 :
“
“
271
un OH in C16
:
“
“
Esterificazioni di OH (C21-OH) : aumenta la lipofilia permettendo di ottenere derivati più adatti per
applicazioni topiche perché solubili negli eccipienti delle pomate e meglio assorbiti attraverso l’epidermide o
forme depot. Es.: idrocortisone acetato o valerato C(21)-OOC-R
Oppure si possono esterificare parzialmente con acidi polivalenti, come l’acido succinico o fosforico per
fornire derivati acidi salificabili e quindi solubili in acqua e somministrabili per inoculazioni e per via iniettiva.,
es.:
idrocortisone emisuccinato sodico : C(21)-OOC-CH2.CH2.COO- Na+
idrocortisone fosfato bisodico : C(21)-O-PO3= 2Na+
Differenze strutturali dagli altri steroidi naturali:
Mineralcorticoidi (aldosterone): come idrocortisone ma con Me 19 ossidato a gruppo aldeidico
Progestinici: molto simili senza funzione =O o OH in C(11); senza OH in C(21)
Estrogeni: anello A aromatico, con 19 atomi di C: non hanno la catena in C17 ma un =O o OH
Androgeni e anabolizzanti: anello A come cortisone, e anello D del ciclopentano sostituito come negli estrogeni
Acidi biliari: OH in C(12) e spesso anche in C(7), gruppo carbossilico nella catena laterale legata al C(17)
O
HO
O
OH
CH3
CHO
CORTISOLO
Cortisone
Prednisone
Prednisolone
6-Me-prednisolone
Triamcinolone
Betametasone
Desametasone
Progesterone
Antiinfiamm
1
0,8
4
4
5
5
25
25
HO
CH3
CH3
COO
CH3
HO
O
HO
O
Aldosterone
CH3
CH3
CH3
O
OH
OH
Estradiol o
Ritenz. Na
1
0,8
0,8
0,8
0,5
0
0
0
Testosterone
Durata
Breve
Breve
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Lunga
Lunga
OH
Acido Coli co
Dose mg
20
25
5
5
4
4
0,75
0,75
Sotto è riportata la struttura del desametasone, corticosteroide non naturale di semisintesi che comprende
molte delle varianti citate sopra che rendono più attivi i cortisonici.
Il fluocortin butil è un eccellente esempio di “soft-drug” o “farmaco blando”, privo di effetti collaterali.
Questo viene utilizzato per applicazioni topiche ed esercita una forte azione cortisonica solo quando si trova sotto
forma di estere. Quando viene assorbito ed entra in circolo, le esterasi seriche lo idrolizzano velocemente e
completamente a butanolo e derivato 21-COOH sprovvisto sia dell’attività che degli effetti secondari dei
corticosteroidi.
Desametasone
Fluocortin butil
272
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