2015 PDT Celiachia

TAVOLO TECNICO PER LA
DIAGNOSI ED IL MONITORAGGIO DELLA MALATTIA CELIACA (MC)
PREMESSA
1
1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL’ADULTO
2
2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA
2
2.1
La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10)
3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA
3
3
3.1
Test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca
3
3.2
I test genetici
5
3.3
Algoritmi
6
3.3.1
Il referto commentato
7
3.4
L’interpretazione dei test sierologici
7
3.5
La biopsia duodenale
8
3.6
La valutazione istologica nel sospetto di MC
8
3.6.1 Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi
differenziale di MC
3.6.2 Classificazione del danno istologico nella MC
3.6.3 Diagnosi differenziale
3.6.4 Il referto istologico
3.7
La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine
9
10
11
11
12
4. LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO
12
5. IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO
15
6. MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA
15
7.L’INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY)
17
7.1
Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca 17
8. BIBLIOGRAFIA
18
8. BIBLIOGRAFIA
18
9. ALLEGATI
19
9.2 Flow chart:
9.3 Scheda informativa per il Patologo:
9.4 Scheda di valutazione anatomo-patologica:
9.5 Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci:
9.6 Cause di aumento IEL con normale architettura villare:
20
21
22
23
24
10.
LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE ERPETIFORME 25
11.
PERCORSO DIAGNOSTICO E GESTIONE DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON SOSPETTA
MALATTIA CELIACA
32
COMPONENTI DEL TAVOLO TECNICO
40
12.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
PREMESSA
La malattia celiaca (MC) è definita come una condizione permanente di intolleranza al glutine presente in
alcuni cereali – frumento, orzo e segale- che, in soggetti geneticamente predisposti, conduce a tipiche
alterazioni della mucosa intestinale, caratterizzate da atrofia dei villi, iperplasia delle cripte e presenza di
infiltrato infiammatorio. Tali alterazioni sono reversibili, con ripristino della normale morfologia della mucosa,
eliminando completamente il glutine dalla dieta, per ripresentarsi con le stesse caratteristiche qualora il
glutine venga reintrodotto nell’alimentazione.
Attualmente inserita nell’elenco delle malattie rare, nei nuovi LEA in corso di approvazione la celiachia
dovrebbe essere più correttamente inquadrata nell’ambito delle malattie croniche, essendo stato
ampiamente evidenziato dagli studi sulla popolazione generale, sia adulta che pediatrica, che la sua
prevalenza è di circa 1 caso ogni 100 abitanti, con punte di 1/80-1/60 in alcune aree geografiche.
Recentemente, è stato evidenziato come vi sia un trend in aumento per questa patologia in ambito
mondiale, con stime che indicherebbero la possibilità di un raddoppio della prevalenza ogni 15-20 anni.
Sulla base dei criteri epidemiologici e analizzando il registro delle ASL relativo alle certificazioni rilasciate per
l’acquisto di prodotti senza glutine, risulta che in Italia circa il 70% dei pazienti celiaci è attualmente non
diagnosticato. Questo ritardo diagnostico comporta conseguenze ad elevato impatto sociale, perché il
paziente celiaco non trattato con la dieta aglutinata è maggiormente soggetto a sviluppare neoplasie
intestinali ed altre patologie, soprattutto autoimmuni, comportanti una riduzione della qualità/quantità della
vita. Inoltre, gli screening di popolazione condotti in vari paesi hanno dimostrato che il paziente celiaco,
anche pauci o a-sintomatico, è comunque un soggetto che “non sta mai bene” e pertanto accede più
frequentemente alle strutture sanitarie (medico di medicina generale, medico specialista, diagnostica per
immagini e di laboratorio, farmacia) con un aggravio consistente dei costi per il SSN. Le cause della mancata
diagnosi sono molteplici, ma sicuramente la principale è legata alle modificazioni che la malattia ha subito
negli ultimi decenni. Inizialmente considerata una patologia quasi esclusivamente pediatrica, la cui
espressione clinica consisteva in un quadro di grave malassorbimento con importanti sintomi a carico
dell’apparato gastrointestinale, oggi la celiachia può essere evidenziata in soggetti di qualsiasi età; di questi,
solo un 30-40% ha il tipico quadro gastroenterico mentre nel restante 60-70% la malattia si presenta con
sintomi diversi da quelli intestinali, con manifestazioni a carico di numerosi organi e apparati; inoltre, non
sono infrequenti le forme totalmente asintomatiche, in soggetti che presentano positività ai test sierologici e
vari gradi di atrofia intestinale.
Oggi la miglior conoscenza delle multiformi espressioni cliniche della malattia e la disponibilità di mezzi
diagnostici più affidabili rispetto al passato (test genetici e sierologi, esame endoscopico ed istologico)
rendono possibile il riconoscimento precoce della MC, l’impostazione del corretto trattamento dietetico e la
pianificazione di un follow up che valuti sia la compliance del paziente alla dieta sia la possibile comparsa di
complicanze e patologie associate.
Negli ultimi anni, società scientifiche o soggetti istituzionali, in ambito nazionale ed internazionale, hanno
proposto percorsi diagnostici semplificati e standardizzati ma di elevata efficacia ed efficienza. E’a questi
documenti che intendiamo rifarci per la stesura di questo documento, i cui scopi principali sono:
Fornire delle linee guida che permettano l’identificazione del maggior numero di celiaci, riducano al
minimo le mancate diagnosi ed elimino nel contempo le “false diagnosi”, attraverso l’utilizzo di test
di semplice esecuzione richiesti in modo preventivamente concordato
Disegnare dei protocolli diagnostici comuni a tutti i laboratori, siano essi pubblici o privati, chiamati a
supportare il medico richiedente nel confermare/escludere un sospetto di malattia celiaca; tali
protocolli devono tenere conto delle acquisizioni scientifiche basate sull’evidenza ma anche della
necessità di ottimizzare le risorse disponibili.
Indicare un percorso comune e standardizzato per la gestione del paziente celiaco, con particolare
riguardo alla corretta impostazione della dieta e al monitoraggio della compliance nei confronti della
stessa, al controllo dell’insorgenza delle possibili complicanze e patologie associate, alla valutazione
dei familiari per l’identificazione precoce dei casi asintomatici.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
1
1. ASPETTI CLINICI DELLA MALATTIA CELIACA NELL’ADULTO
La MC dell’adulto ha le caratteristiche di una patologia complessa, ad espressione polimorfa, con
manifestazioni a carico di numerosi organi ed apparati.
Oggi si riconoscono varie forme cliniche della malattia, distinte in:
♦ Forma tipica o gastrointestinale: sintomi gastrointestinali - diarrea, stipsi, meteorismo, dolori
addominali - associati a segni di malassorbimento (circa 30% dei casi)
♦ Forma atipica o extraintestinale: manifestazioni prevalentemente o esclusivamente extraintestinali,
con segni di malassorbimento scarsi o assenti (circa il 60-65% dei casi)
♦ Forma silente: totalmente asintomatica, ma con positività ai test sierologici e livelli variabili di atrofia
dei villi; è di frequente riscontro nei soggetti appartenenti alle categorie a rischio, in particolare familiari
di I° grado di pazienti celiaci.
♦ Forma potenziale: soggetti positivi alla ricerca degli autoanticorpi “markers” di MC ma con istologia
duodenale normale o borderline.
♦ Forma latente: di recente riconoscimento, definisce una coorte di soggetti con diagnosi certa di MC
che, dopo aver seguito la dieta aglutinata per un periodo variabile di tempo (in genere anni), rimessi a
dieta libera non ripresentano né i sintomi né le tipiche alterazioni della mucosa duodenale, potendo
peraltro manifestare nuovamente entrambi in un successivo momento.
♦ Dermatite erpetiforme è la forma cutanea della MC, che può essere o meno associata a danno
intestinale e positività dei marker sierologici
2. SOGGETTI DA SOTTOPORRE A INDAGINI NEL SOSPETTO DI MALATTIA CELIACA
Alla luce delle nuove conoscenze sugli aspetti clinici della malattia celiaca, oggi le indicazioni per effettuare
indagini nel sospetto di malattia celiaca riguardano due categorie di individui: soggetti con manifestazioni
cliniche potenzialmente associate con MC (Tab 1) e soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC
(Tab 2):
-
Pazienti che presentano sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di malassorbimento, come
diarrea cronica con calo ponderale, steatorrea, dolore addominale post-prandiale e meteorismo, è
necessario un approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza
elevato).
-
Pazienti che presentano altri sintomi, segni o dati di laboratorio suggestivi di MC, è necessario un
approfondimento diagnostico per MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
In pazienti dispeptici che eseguono una EGD scopia per sintomi persistenti dopo terapia empirica,
età > 55 e/o sintomi di allarme, è indicata l’esecuzione di biopsie multiple della mucosa duodenale
per escludere intolleranza al glutine.
La prevalenza della celiachia nei pazienti dispeptici non è superiore all’1%, pertanto non è indicato
escludere la celiachia in un dispeptico sulla base di questo dato di prevalenza; tuttavia il trattamento
della dispepsia può essere complesso e sintomi dispeptici severi e recidivanti possono sottendere
una celiachia e si giovano di una dieta priva di glutine
-
Pazienti con un familiare di primo grado celiaco nel caso in cui presentino possibili segni o sintomi o
evidenze di laboratorio suggestivi di MC vanno sottoposti a approfondimento diagnostico per MC
(Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
In pazienti asintomatici con un familiare di primo grado celiaco va considerato un approfondimento
diagnostico per MC (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza elevato).
-
In pazienti che presentino un’elevazione non altrimenti spiegabile delle aminotransferasi può essere
presa in esame la MC come possibile causa (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
Pazienti con diabete mellito di I tipo vanno sottoposti ad approfondimento diagnostico per MC nel
caso in cui presentino possibili segni o sintomi o evidenze di laboratorio suggestivi di MC
(Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
2
Tab. 1 Soggetti con manifestazioni cliniche strettamente associate con la MC
•
Sintomi intestinali (diarrea, dolori addominali, stipsi, meteorismo)
•
Dermatite erpetiforme
•
Anemia sideropenica con ipoferritinemia
•
Astenia/fatica cronica
•
Bassa statura e ritardo puberale
•
Infertilità ed aborti ricorrenti
•
Alopecia areata
•
Stomatite aftosa
•
Alterazioni simmetriche dello smalto dentale
•
Ipertransaminasemia senza altre cause
• Disturbi neurologici (atassia cerebellare, epilessia farmacoresistente e/o con calcificazioni,
polineuropatia, cefalea)
•
Osteoporosi precoce (maschi < 60 anni e donne premenopausa)
Tab. 2 Soggetti appartenenti a categorie a rischio per MC
•
Familiari di primo grado di pazienti celiaci (6-12% di aumentato rischio)
•
Pazienti con tiroidite autoimmune e diabete di tipo 1 insulino-dipendente
•
Pazienti con altre malattie autoimmuni, in particolare Sindrome di Sjogren, cirrosi biliare primitiva
ed epatite autoimmune
•
Portatori di Sindrome di Down e Sindrome di Turner
•
Soggetti con deficit congenito di IgA
2.1 La Dermatite Erpetiforme (vedi Capitolo 10)
3. LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA
3.1 Test sierologici per la diagnosi di malattia celiaca
-
La determinazione del titolo IgA anti TTG (transglutaminasi) è il miglior test diagnostico in soggetti di
età > 2 anni (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
In casi di forte sospetto di MC e possibile deficit di IgA è necessario misurare i valori delle IgA totali.
Un approccio alternativo è di richiedere test sierologici che comprendano IgG e IgA, ad esempio il DPG
(deamidated gliadin peptide) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
In pazienti con provato deficit di IgA vanno eseguiti test sierologici basati sulle IgG, ad esempio il DPG
o la TTG (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
3
-
In casi di forte sospetto di MC, pur in presenza di una sierologia negativa, la biopsia intestinale è
raccomandata (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
Gli esami sierologici vanno eseguiti in pazienti che seguono una dieta contenente glutine
(Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
La determinazione di anticorpi verso la gliadina non rappresenta un test di prima scelta per la diagnosi
di MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
Utilizzare più test sierologici contemporaneamente in luogo della semplice determinazione delle IgA
anti TTG aumenta marginalmente la sensibilità ma riduce la specificità diagnostica, e pertanto non è
utile in popolazioni a rischio normale (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato).
-
Nello screening di bambini di età <2 anni, è utile combinare il dosaggio delle IgA anti TTG con gli
anticorpi anti DGP (IgA e IgG) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
Anticorpi anti transglutaminasi
Tutte le linee guida nazionali ed internazionali pubblicate negli ultimi 10 anni, confermano che per lo
screening del soggetto con sospetto clinico di celiachia o appartenente a gruppi a rischio è sufficiente
utilizzare la sola ricerca di Ab Anti Transglutaminasi IgA, abbinata al dosaggio una tantum delle IgA totali. La
ricerca di anti transglutaminasi IgG è indicata solo nei soggetti con deficit assoluto di IgA (IgA totali <
10 mg/dL) mentre è da evitare nei soggetti IgA immunocompetenti, a causa dell’elevato numero di
falsi postivi.
Anticorpi Anti Endomisio
In caso di esito positivo o dubbio di tTG IgA , il laboratorio deve eseguire la ricerca di anticorpi anti
endomisio (EMA) come test di conferma. Grazie alla sua elevata specificità, la positività di EMA consente
1) di individuare i soggetti con elevata probabilità di malattia ( tTG /EMA positivi) da sottoporre a biopsia
duodenale, anche se asintomatici 2) di riconoscere i casi di falsa positività di tTG – stimati in circa il 2-10 %
in base alla specificità del test utilizzato- ed e in cui EMA risulta negativo. A causa della soggettività nella
valutazione, le linee guida consigliano di eseguire il test EMA in laboratori di II livello, che possano
garantire l’interpretazione del test da parte di personale esperto. La richiesta di EMA in prima battuta
nello screening non è più indicata.
Anticorpi anti gliadina
Per quanto riguarda gli anticorpi anti gliadina, il loro utilizzo nello screening della malattia celiaca
dell’adulto non è più ammesso, così come la ricerca degli anticorpi anti reticolina. Sugli anticorpi anti
gliadina è però necessario fare una distinzione:
- Gli AGA di vecchia generazione, per la cui ricerca si utilizzavano kit dove l’antigene era rappresentato
dalla molecola gliadinica intera, non hanno più alcun ruolo nella diagnosi della malattia celiaca, a
causa della loro bassa specificità. Studi recenti mostrerebbero un loro possibile utilizzo come marker
di un’altra condizione patologica glutine- correlata di recente identificazione, la Non Celiac Gluten
Sensitivity (NCGS) o intolleranza al glutine non celiaca, ma tale riscontro ha bisogno di ulteriori
evidenze e il loro utilizzo è attualmente riservato ai soli laboratori di riferimento.
- Gli AGA di seconda generazione, che vengono determinati con kit che utilizzano come antigene la
molecola gliadinica deamidata dalla transglutaminasi tissutale (AGA DGP), dopo un iniziale momento
di entusiasmo dovuto alle ottime performance di sensibilità e specificità mostrate in alcuni studi,
hanno ridimensionato le aspettative. Oggi le linee guida più recenti ne limitano l’utilizzo ai bambini
di età < 2 anni , con sospetto clinico di malattia celiaca ma negativi per tTG IgA, e ai casi
di difficile inquadramento, dove sia necessario disporre di più dati sierologici a sostegno di una
diagnosi non chiara.
Sull’utilizzo degli AGA deamidati restano peraltro aperte alcune problematiche.
Alcune linee guida, sostenute da lavori recenti della letteratura, ammettono un profilo di screening in cui il
dosaggio delle IgA totali venga sostituito dalla determinazione degli AGA DGP IgG. In effetti, i vantaggi di
un tale approccio sarebbero almeno due : elevata sensibilità (in alcuni lavori pari o superiore al 98% , la più
elevata tra tutte le associazioni di test possibili); utilizzo di un unico algoritmo sia per i bambini di età < 2
anni che per l’adulto. Altre linee guida, tra cui quella del Ministero della Salute, attualmente in corso di
revisione, non incoraggiano però l’utilizzo di questo algoritmo; non è infatti ancora chiaro fino a che punto
esso sarebbe in grado di garantire il riconoscimento dei soggetti con deficit assoluto di IgA. Il ruolo degli
AGA DGP IgG nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia celiaca in soggetti con deficit assoluto di IgA
resta infatti ancora da chiarire. Sebbene alcuni lavori ne abbiano evidenziato le migliori performance rispetto
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
4
a tTG IgG - nella diagnosi ma soprattutto nel monitoraggio- mancano ancora studi su vasta scala; peraltro,
l’introduzione nei laboratori di metodiche fluoroimmunometriche o in chemiluminescenza ad elevata
sensibilità, ha portato alla segnalazione di persistenti positività sierologiche per tTG IgG anche in soggetti
con comprovata aderenza alla dieta, che risulterebbero invece negativi per AGA DGP IgG ( se positivi al
momento della diagnosi).
Al momento attuale, in attesa di studi specifici su grandi casistiche, il miglior approccio potrebbe essere
quello di utilizzare entrambi i test (tTG IgG ed AGA DGP IgG) nei soggetti con deficit di IgA alla diagnosi,
utilizzando AGA DGP IgG – se positivo - per il successivo monitoraggio.
Altri test
E’ oggi possibile procedere alla determinazione degli anticorpi diretti verso la
transglutaminasi
epidermica (tTG 3) ; il test si è reso disponibile in commercio da poco, e pertanto il suo utilizzo nella
routine di laboratorio è ancora limitato ai laboratori di riferimento. Il suo utilizzo è previsto nell’ambito della
diagnosi della forma cutanea della malattia celiaca, la dermatite erpetiforme , e nella diagnosi differenziale
con le altre patologie bollose della cute; per i dettagli si rimanda allo specifico capitolo. Analogamente,
saranno a breve disponibili (attualmente lo sono solo a scopo di ricerca) kit per la determinazione degli
anticorpi anti transglutaminasi 6 (tTG 6), presenti nel tessuto nervoso e pertanto utili nella definizione
delle manifestazioni neurologiche della malattia celiaca (epilessia con calcificazioni, atassia cerebellare ecc).
Da qualche anno è possibile integrare la valutazione sierologica dei soggetti con diagnosi complessa (sintomi
suggestivi e sierologia ripetutamente negativa; sierologia borderline o contradditoria; sierologia positiva e
biopsia negativa) con un test che effettua la ricerca degli anticorpi anti endomisio sul surnatante di
frammenti di mucosa duodenale incubati con gliadina purificata (EMA Biopsy). Un frammento di mucosa
duodenale raccolto durante l’esame endoscopico viene posto ad incubare- a 37 °C e per 48-60 ore- in un
tampone contenente gliadina purificata; il tampone viene poi utilizzato come un campione di siero, per la
ricerca di anticorpi anti endomisio. Sebbene il test sia di semplice esecuzione , la sua richiesta deve essere
gestita dai centri di riferimento e la sua esecuzione limitata a laboratori esperti, a causa delle possibili
difficoltà di interpretazione; ove possibile, andrebbe sostituito con tecniche immunoistochimiche per la
dimostrazione della presenza di depositi lineari di IgA nella mucosa duodenale.
IMPORTANTE
In nessun caso il paziente deve iniziare una dieta priva di glutine PRIMA di aver completato l’iter diagnostico;
l’inizio della dieta rende impossibile la definizione del quadro clinico e sierologico e impedisce di arrivare ad
una corretta diagnosi; il paziente dovrebbe essere informato di questo rischio e invitato a continuare la dieta
libera fino a diversa indicazione.
Peraltro, al momento della richiesta dei test sierologici è altresì importante verificare che il soggetto assuma
con la dieta adeguate quantità di glutine
3.2 I test genetici
-
La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 non è necessaria di routine nella valutazione iniziale
(Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è necessaria per escludere la MC in alcune isolate
situazioni cliniche (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato) Esempi di tali situazioni sono:
a) reperti istologici ambigui (Marsh I-II) in pazienti con sierologia negativa; b) valutazione di pazienti
in dieta aglutinata in cui non era stata effettuata una valutazione sierologia precedente; c) pazienti
con risultati discordanti tra sierologia e istologia; d) pazienti con sospetta celiachia refrattaria in cui la
diagnosi iniziale di MC è dubbia; e) pazienti con sindrome di Dow f) nel percorso diagnostico della
sensibilità al glutine non celiaca -Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS).
Non vi è inoltre alcuna indicazione alla ricerca routinaria degli HLA di suscettibilità o ad un loro impiego già
nelle prime fasi dello screening;
L’assenza di HLA di suscettibilità esclude con altissima probabilità la malattia celiaca, mentre la loro presenza
non è sufficiente a confermare la diagnosi ma costituisce solo uno dei tanti elementi di valutazione.
La valutazione deve essere effettuata in un Centro di Riferimento.
Il test genetico va eseguito una sola volta.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
5
Schema riassuntivo
HLA DQ2-DQ8 : solo come criterio di esclusione della malattia e nei casi di difficile inquadramento; utile
per l’identificazione dei familiari di I° grado a rischio
Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgA (tTG IgA) : test di screening di prima scelta, in associazione al
dosaggio delle IgA totali, nella diagnosi. Da solo, nel monitoraggio della malattia.
Ab Anti Transglutaminasi di tipo IgG (tTG IgG) solo nei soggetti con deficit noto di IgA o generato
dal laboratorio in automatico a seguito del riscontro di deficit di IgA totali (IgA totali < 10mg/dL); nel
monitoraggio dei celiaci portatori di deficit di IgA
Ab Anti Endomisio (EMA) solo come test di conferma generato dal laboratorio per tTG IgA positive o
dubbie
Ab Anti Gliadina Deamidata (AGA DGP): generato dal laboratorio nei bambini di età < 2 anni con tTG
IgA negative; negli adulti solo in casi selezionati dai centri di riferimento; ruolo non ancora definito di AGA
DGP IgG nella diagnosi e monitoraggio dei pazienti con deficit assoluto di IgA, possibile integrazione da
parte del laboratorio nei soggetti con IgA totali < 10 mg/dL e utilizzo nel monitoraggio, in alternativa a tTG
IgG, se positivi alla diagnosi
Ab Anti Transglutaminasi Epidermica –tTG 3 : nella diagnosi della dermatite erpetiforme , disponibile
solo in laboratori di riferimento su specifica richiesta dello specialista dermatologo.
EMA Biopsy: come supporto nella diagnosi di casi complessi e di difficile inquadramento, su specifica
richiesta del clinico, solo in laboratori di riferimento
3.3 Algoritmi
Richiesta per screening della MC in soggetto con sospetto clinico o
appartenente a categoria a rischio
• Anti Transglutaminasi IgA +Dosaggio IgA totali
• HLA DQ2-DQ8 se familiari di I° grado in età
infantile/adolescenza o portatori di S. di Down-Turner
Se tTG positivo o dubbio: Anti Endomisio
Se deficit di IgA totali: Anti Transglutaminasi IgG + Anti Gliadina
Deamidata IgG
Se negativo in soggetto di età < 2 anni: Anti gliadina Deamidata
IgA+IgG
1) IgA totali < 10mg/DL: il laboratorio provvederà a sostituire la ricerca di tTG IgA con tTG IgG +
AGA DGP IgG.
2) tTG IgA negativa e IgA totali normali; tTG IgG e/o AGA DGP IgG negativi in deficit di
IgA; il laboratorio non dovrà fare nulla.
3) tTG IgA > valore cut off: il laboratorio effettuerà la ricerca di EMA di conferma.
4)
tTG IgG e/o AGA DGP IgG > valore normale in soggetto con deficit di IgA: il laboratorio
non dovrà fare nulla.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
6
3.3.1
Il referto commentato
L’importanza e l’impatto positivo sull’iter diagnostico del referto commentato sono stati evidenziati in molti
lavori della letteratura.
Ai laboratori di primo livello si propone l’adozione di brevi commenti interpretativi in almeno due situazioni:
•
Riscontro di deficit di IgA: segnalare la presenza del deficit, la sostituzione effettuata di tTG IgA con
tTG IgG e la necessità di ricorrere sempre e soltanto ai test IgG per tutti i successivi controlli in quel
paziente.
•
Positività di tTG IgA confermata da positività di EMA: indicare l’elevata associazione della positività
di entrambi i test con MC, suggerendo l’esecuzione della biopsia duodenale prima di intraprendere
qualsiasi regime dietetico, che potrebbe mascherare o ridurre il danno istologico prodotto dalla
malattia.
3.4 L’interpretazione dei test sierologici
Al ricevimento del referto di laboratorio con l’esito del test di screening, è importante che il medico
richiedente prosegua l’iter diagnostico nel modo corretto.
1.
tTG IgA nella norma in soggetto con normali livelli di IgA: la malattia celiaca può essere esclusa
con elevata probabilità. Solo in caso di persistenza di sintomi fortemente suggestivi e di ripetuta
negatività sierologica, in assenza di altre cause evidenti, è utile la determinazione di HLA di suscettibilità
che, se presenti, costituiscono indicazione all’esame endoscopico e alla biopsia.
2.
tTG IgA positive con EMA di conferma positivo: la probabilità di MC è molto elevata ( quasi del
100%) e deve essere eseguita la biopsia duodenale, illustrando al paziente il rischio che una dieta senza
glutine iniziata PRIMA dell’esame endoscopico può comportare ai fini di una corretta diagnosi.
3.
tTG IgA positive con EMA di conferma negativo: è consigliato il follow up a dieta libera, con
ripetizione dei test sierologici ogni 6 mesi; utile in questi casi la ricerca di HLA di suscettibilità che, se
assenti, consentono di escludere la malattia celiaca con elevata probabilità.
4.
tTG IgA ed EMA positivi a basso titolo: come al punto 3; un incremento dei livelli autoanticorpali
costituisce indicazione alla biopsia, da effettuarsi anche in caso di persistente positività borderline e/o di
comparsa di segni/sintomi suggestivi.
5.
tTG IgG/AGA DGP IgG nella norma in soggetto con deficit di IgA: la malattia può essere esclusa
con buona probabilità. In caso di sintomatologia persistente, valgono le stesse considerazioni fatte al
punto 1.
6.
tTG IgG e/o AGA DGP IgG positive in soggetto con deficit di IgA: in caso di forte sospetto clinico
o soggetto appartenente a categoria a rischio, chiedere la biopsia duodenale. Se il sospetto clinico è
basso, ripetere associando AGA DGP IgG e la ricerca di HLA; se positivi, chiedere la biopsia duodenale.
I soggetti sintomatici con elevato sospetto clinico e tTG IgA (o tTGIgG nei deficit di IgA) persistentemente
negativi, e quelli che ricadono nei punti 3, 4 e 5 dovrebbero essere inviati a un centro di riferimento/medico
specialista.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
7
3.4 La biopsia duodenale
-
La conferma della diagnosi di MC richiede la positività di vari elementi: anamnesi, esame obiettivo,
sierologia, EGDS con esame istologico di biopsie duodenali multiple (Raccomandazione forte, livello di
evidenza elevato).
-
L’EGDS con biopsie duodenali è un elemento critico nella valutazione diagnostica di persone con sospetta
MC e nella conferma di tale diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
Per la conferma diagnostica di MC vanno effettuate biopsie duodenali multiple (una o due biopsie del
bulbo e almeno 4 del duodeno distale) (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
La presenza di un infiltrato linfocitario nell’epitelio duodenale in assenza di atrofia dei villi non è specifico
di MC e richiede la valutazione di altre possibili cause (Raccomandazione forte, livello di evidenza
elevato).
Un test sierologico positivo è suggestivo per la diagnosi di MC ma un singolo test non raggiunge una
specificità del 100% per la diagnosi. Inoltre ampi studi internazionali hanno riscontrato range di sensibilità
variabili fra i vari laboratori dal 63 al 93% e di specificità dal 96 al 100%.
E’ fondamentale che la biopsia diagnostica per la conferma di MC venga eseguita a dieta libera; l’inizio della
dieta aglutinata prima dell’esame endoscopico può inficiare il risultato dell’esame istologico e questa
evenienza deve essere nota al medico richiedente e chiaramente illustrata al paziente.
La richiesta di esame istologico dovrebbe essere inoltrata corredata di informazioni sul sospetto clinico di MC,
sui test sierologici effettuati e sul loro esito, sulla dieta effettuata fino al momento dell’indagine endoscopica.
Sarebbe utile l’adozione di uno specifico modulo che agevoli la trasmissione di queste informazioni.
Le Linee guida 2012 redatte dalla Società Europea di Gastroenterologia Pediatrica (ESPGHAN) propongono
che è possibile evitare la biopsia duodenale nei bambini che soddisfano contemporaneamente i tre seguenti
criteri: sintomi caratteristici di MC, TTG IgA > 10 volte ai valori normali, (confermati con EMA positività) e
HLA-DQ2 positività.
Una positività TTG IgA > 5 dai valori normali è osservata nel 9% di soggetti adulti con sospetta MC ed ha un
VPP dell’86,4%; nei pazienti pediatrici sintomatici che rispettano i tre criteri diagnostici ESPGHAN il VPP è del
97.4%. Attualmente non sono disponibili dati prospettici per validare i tre criteri diagnostici ESPGHAN
suggeriti nella popolazione pediatrica anche nella popolazione adulta.
3.6 La valutazione istologica nel sospetto di MC
Negli anni più recenti molti studi hanno proposto modifiche nell'algoritmo diagnostico della celiachia, tuttavia
ancora ad oggi il gold standard della diagnosi rimane la biopsia della mucosa del piccolo intestino.
Non esiste diagnosi istologica di celiachia bensì una valutazione dell'aspetto istologico della mucosa del
piccolo intestino che, correlata ai dati clinici e di laboratorio, consente di porre diagnosi presuntiva di
celiachia.
Si può fare diagnosi presuntiva di celiachia in presenza di sierologia positiva per celiachia e di una biopsia
intestinale che mostri linfocitosi intraepiteliale, iperplasia delle cripte ed atrofia dei villi. La diagnosi è
confermata successivamente dalla scomparsa dei sintomi escludendo il glutine dalla dieta.
Non si ritiene più necessario dimostrare la normalizzazione dell'istologia in corso di dieta priva di glutine per
la diagnosi definitiva di celiachia.
Le biopsie intestinali per la valutazione istologica in caso di sospetta celiachia devono pervenire in laboratorio
in formalina. correttamente orientate su un supporto che contenga almeno 3 o 4 unità consecutive di villi e
cripte visualizzabili interamente, l'una parallela all'altra.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
8
3.6.1 Check list della valutazione istologica della biopsia duodenale nella diagnosi differenziale
di MC
- Superficie luminale ed interfaccia epitelio-lume: ricerca di eventuali agenti infettivi quali Giardia,
Criptosporidio o Helicobacter pylori in caso di metaplasia gastrica
- Enterociti: presenza o perdita del brush border, forma ed altezza degli enterociti, vacuoli citoplasmatici,
presenza di goblet o Paneth cells, danno di superficie degli enterociti.
Estensione dell'iperplasia delle cripte con alterazioni rigenerative ed aumento dell'attività mitotica alla base
delle cripte.
- Linfociti intraepiteliali (IEL)
- Pattern di IEL: diffuso o disomogeneo
- Numero di IEL : incremento lieve, moderato o severo.
- In caso di dubbio contare il numero di IEL lungo l'unità cripta villo (normale <25 IEL per 100 enterociti;
incremento borderline 25-29 IEL per 100 enterociti; aumentati se > o = a 30 IEL per 100 enterociti).
In alternativa si può usare la conta dei linfociti sulla punta del villo (normali se < o = a 5 per 20 enterociti;
aumentati se > o = a 6 IEL per 20 enterociti.
- Membrana basale: Ispessimento della membrana basale con o senza depositi di collagene e vasi capillari
intrappolati, fibroblasti o celllule infiammatorie.
- Architettura dei villi e delle cripte: Rapporto villo-cripta; presenza di atrofia parziale, subtotale o totale
accompagnata da iperplasia delle cripte (il normale rapporto villo-cripta varia da 3.1 a 5:1, con casi riportati
in letteratura di 2:1 o 1:1)
- Lamina propria: Normalmente contiene plasmacellule, linfociti ed occasionalmente granulociti eosinofili e
macrofagi situati negli strati inferiori o alla base della lamina propria mentre il villo comprende rare cellule
infiammatorie.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
9
3.6.2 Classificazione del danno istologico nella MC
La classificazione attualmente utilizzata dai patologi è la classificazione di Marsh-Oberhuber del 1999.
- Tipo 0: Tipo preinfiltrativo con mucosa normale con meno di 30 IEL per 100 enterociti.
- Tipo 1: Tipo infiltrativo, con rapporto villo/cripta normale e almeno o più di 30 IEL per 100 enterociti.
- Tipo 2: Tipo infiltrativo-iperplastico con architettura dei villi normale, iperplasia delle cripte e almeno o più
di 30 IEL per 100 enterociti.
- Tipo 3: Tipo distruttivo (mucosa appiattita) diviso in tre gradi.
- Tipo 3a: atrofia dei villi lieve con rapporto villo:cripta < 3:1 ed incremento di IEL.
- Tipo 3b: marcata atrofia dei villi con rapporto villo-cripta < 1:1 ed incremento di IEL.
- Tipo 3c: atrofia totale dei villi con mucosa completamente piatta ed incremento di IEL.
- Tipo 4: Tipo atrofico o ipoplastico, molto raro, con mucosa piatta e normali IEL; osservabile in pazienti con
sprue refrattaria, digiuno-ileite ulcerativa o linfoma T enteropatia associato.
I tipi 1 e 2 sono difficilmente distinguibili, mentre tra i tipi 3a e 3b esiste un'elevata variabilità
interosservatore.
Da qui la proposta di una classificazione alternativa proposta da Corazza-Villanacci del 2005:
Grado A: Lesioni non atrofiche (ex tipo 1 e 2 sec. Marsh) con normale architettura dei villi e più di 25 IEL
per 100 enterociti.
Grado B: Lesioni atrofiche (ex tipo 3 sec. Marsh).
Grado B1 (ex tipo 3a e 3b sec.Marsh), con rapporto villo/cripta < 3:1 ma con villi ancora riconoscibili e più
di 25 IEL per 100 enterociti.
Grado B2 (ex tipo 3c sec.Marsh) con villi non più riconoscibili e più di 25 IEL per 100 enterociti
Il tipo 4 sec. Marsh viene eliminato.
La classificazione di Corazza- Villanacci ha mostrato una migliore concordanza tra patologi rispetto alla
classificazione di Marsh-Oberhuber.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
10
3.6.3 Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della malattia celiaca include una serie di disordini che si manifestano con atrofia
dei villi e/o incremento di IEL.
Cause comuni di Incremento di IEL con villi normotrofici:
Gastroduodenite da Helicobacter pylori.
Farmaci (principalmente FANS ed inibitori della pompa).
Infezioni.
Ulcera peptica.
Ipersensibilità alimentari (latte vaccino, soia, pesce ecc.).
Malattie autoimmuni.
IBD ed IBS.
Immunodeficienza comune variabile (assenza di plasmacellule nella lamina propria).
3.6.4 Il referto istologico
Nel referto istologico dovrebbero in conclusione essere compresi e seguenti dati
1) Numero e sede di prelievo delle biopsie con commento sull'orientamento del materiale
2) Rapporto villo-cripta: Normale (3:1 a 5:1) o anormale
3) Presenza e grado dell'atrofia dei villi: normale, lieve, moderata o severa
4) Incremento nella conta di IEL con utilizzo del CD3:
- normale: meno di 25 IEL per 100 enterociti
- incremento borderline tra 25 e 29 IEL per 100 enterociti
- incrementato se almeno 30 IEL per 100 enterociti
5) Presenza /assenza di danno dell'epitelio di superficie
6) Presenza /assenza di collagene subepiteliale
7) Tipo ed entità dell'infiltrato infiammatorio nella lamina propria
8) Classificazione delle lesioni secondo Marsh-Oberhuber o Corazza- Villanacci
9) Altro (facoltativo): informazioni cliniche, sierologia, diagnosi descrittiva se utile per la diagnosi
differenziale.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
11
3.7 La diagnosi nel paziente già a dieta priva di glutine
-
La sierologia e la biopsia duodenale hanno un elevato valore predittivo positivo ma non possono
essere usati per escludere la MC in pazienti che già seguono una dieta aglutinata (Raccomandazione
forte, livello di evidenza elevato).
-
La determinazione del genotipo HLA-DQ2 / DQ8 è utile per escludere la diagnosi di MC prima di
eseguire un “challenge” formale con glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
Il “challenge” formale con glutine può essere eseguito, quando necessario, per diagnosticare o
escludere una MC in soggetti già in dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza
elevato).
4.
LA GESTIONE ED IL MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO
-
L’aderenza alla dieta aglutinata nel pazienti con MC deve essere a vita (Raccomandazione forte, livello
di evidenza elevato).
-
I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere inviati ad un nutrizionista/dietista per
ricevere adeguati consigli alimentari e per essere ben informati sulle modalità di conduzione di una
dieta priva di glutine (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere valutati per eventuali deficit di
micronutrienti ed eventuale trattamento di tali deficit, che comprendono ferro, acido folico, Vit. D e Vit
B12 (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso).
-
I pazienti con MC devono essere periodicamente monitorati per valutare sintomi persistenti o di nuova
insorgenza, aderenza alla dieta, o sviluppo di complicanze. Nei bambini è di particolare importanza il
monitoraggio dell’accrescimento staturo-ponderale (Raccomandazione forte, livello di evidenza
moderato).
-
Il follow-up periodico del paziente con MC deve essere effettuato da medici esperti della MC. Inoltre,
nel sospetto di contaminazione con glutine, è utile consultare un dietologo (Raccomandazione forte,
livello di evidenza moderato).
-
Il monitoraggio dell’aderenza alla dieta è basato sulla valutazione anamnestica e sulla sierologia (IgA
anti TTG e IgA (o IgG) anti DGP (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
L’EGDS con biopsie duodenali è raccomandata solo nel monitoraggio di casi con scarsa risposta clinica
o recidiva sintomatica in corso di dieta aglutinata (Raccomandazione forte, livello di evidenza
moderato).
-
Il monitoraggio del paziente con MC include la verifica della normalizzazione degli esami di laboratorio
alterati prima della diagnosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
Un certo numero di pazienti in cui non è stata chiaramente confermata o smentita una diagnosi di MC
optano per una continuazione della dieta priva di glutine senza effettuare alcun challenge con glutine;
tali pazienti vanno gestiti in modo analogo a quanto effettuato in pazienti con MC confermata
(Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza basso).
E’ consigliato da tutte le linee guida che, ove sia possibile, il paziente venga gestito sin dall’inizio dell’iter
diagnostico in un Centro di Riferimento/Ambulatorio dedicato.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
12
In ogni caso, dopo l’emissione della relativa esenzione, è necessario integrare la diagnosi con una serie di
atti ed accertamenti, volti a motivare il paziente all’adesione alla dieta aglutinata, a valutare i danni
dell’eventuale malassorbimento e ad escludere la presenza di altre patologie associate. Si consiglia di fare:
•
•
•
•
•
•
•
•
Counseling del paziente, cui andranno esposti chiaramente i motivi che rendono necessaria una
adesione assoluta alla dieta senza glutine, da continuare per tutta la vita.
Mineralografia ossea computerizzata (MOC) lombo-femorale, per valutare l’eventuale presenza di
osteoporosi che, se presente, andrà adeguatamente trattata e monitorata.
Esami di laboratorio: TSH reflex e, se TSH alterato, anticorpi anti TPO; ANA, glicemia, colesterolo totale
e frazionato, trigliceridi, emocromo completo, ferritina, vit B12 e acido folico, albumina, calcio, fosforo,
PTH, vit D, transaminasi, gamma GT.
Visita presso servizio di Dietologia, per l’impostazione della dieta aglutinata e la gestione di eventuali
altre esigenze alimentari concomitanti (diete iper o ipo caloriche per magrezza/obesità, altre intolleranze
alimentari, dieta ricca di calcio ecc).
Contatti con la sede locale Associazione Celiachia (AIC) per le informazioni di pratica utilità e per la
fornitura del prontuario dei prodotti privi di glutine reperibili nel commercio.
Eventuale terapia di supporto (ferro, vitamine, probiotici, calcio, ecc).
I pazienti possono rivolgersi ai propri MAP o PDL che sono il primo livello di cura:
- Nella diagnosi precoce mediante la politica del “case finding” dei soggetti a rischio di celiachia
sintomatici ma soprattutto asintomatici.
- Nel supporto agli specialisti nella gestione e follow-up del paziente riconosciuto affetto da
malattia per:
A. la verifica dell’aderenza alla dieta aglutinata
B. l’identificazione di patologie autoimmuni associate
C. lo sviluppo di alterazioni metaboliche
D. la diagnosi delle complicanze.
Inoltre il paziente avente diritto, al fine di ottenere l'autorizzazione ai prodotti dietetici, deve presentare
al Distretto di competenza per territorio la certificazione prodotta da medico specialista delle strutture
ospedaliere pubbliche, degli IRCCS di diritto pubblico e privato, degli ospedali religiosi classificati
(secondo modalità indicate in specifiche Circolari regionali) che diagnosticano la malattia celiaca o la
variante clinica della dermatite erpetiforme. Dopo la validazione della certificazione da parte del Medico
del Distretto, l'autorizzazione dell'ASL per la fornitura di alimenti privi di glutine ha validità illimitata,
come indicato nella Nota Regione Lombardia prot. n. H1.2010.0004617 del 4 febbraio 2010. I prodotti
dietetici senza glutine erogabili gratuitamente sono quelli riportati nel Registro Nazionale di cui all'art. 7
del D.M. 8 giugno 2001.
L'assistito, una volta ottenuta l'autorizzazione e nel limite del tetto di spesa previsto dalla Normativa,
munito di carta SISS può ritirare ogni mese i prodotti dietetici presso una delle farmacie provinciali o
degli esercizi commerciali specializzati autorizzati dall' ASL presenti sul territorio della provincia.
La ricerca degli anticorpi anti tTG IgA (tTG IgG nei soggetti con deficit di IgA), e solo di questi, andrà
ripetuta dopo 6 mesi e, se ancora positiva, dopo un anno dalla diagnosi, per valutare l’aderenza alla dieta; la
negativizzazione degli anticorpi avviene con cinetica diversa da individuo ad individuo e, con rare eccezioni, è
completa nell’arco di 12-18 mesi.
La MOC andrà ripetuta solo in caso di alterazioni presenti al momento del primo accertamento; una volta
ogni 12-24 mesi va effettuato un esame clinico completo associato ad esami ematochimici: quelli in neretto
andranno ripetuti ad ogni controllo; gli anticorpi anti tiroide solo se negativi al primo riscontro; gli altri
parametri solo se alterati alla diagnosi, e fino a normalizzazione.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
13
•
•
•
•
Da eseguire al momento della diagnosi:
MOC
Visita servizio di dietologia
Esami ematochimici
Contatti con Associazione Celiachia
Eventuale terapia di supporto
Monitoraggio del paziente celiaco dopo la diagnosi:
•
•
•
tTG IgA (o tTG IgG o AGA DGP IgG in caso di deficit di IgA) : primo controllo
dopo 6 mesi (e ogni 6 mesi fino a completa negativizzazione)
Ogni 12-24 mesi esame clinico completo + esami ematochimici
MOC ogni 18-24 mesi se patologica alla diagnosi
Particolare attenzione deve essere posta alla sorveglianza delle complicanze della MC.
-
Dislipidemia, sovrappeso, steatoepatite (per aumentato apporto di grassi, di cui sono ricchi i cibi senza
glutine, e aumentato assorbimento degli stessi con il ripristino della normale architettura dei villi);
fondamentale la sorveglianza alimentare ed il rapporto continuativo con il servizio di dietetica.
-
Celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa, sprue collagenosica: complicanze molto rare, più comuni nei
soggetti con diagnosi tardiva e scarsa o nulla aderenza alla dieta. Sono caratterizzate da sintomi
gastrointestinali acuti, grave malassorbimento, deperimento generale, mancata negativizzazione dei test
sierologici.
-
Linfoma a cellule T e neoplasie del tratto oro-esofago-gastroenterico: sebbene i dati di letteratura in
proposito non siano univoci, sembra che i pazienti celiaci non trattati, e in minor misura anche quelli a
dieta, abbiano un aumentato rischio di sviluppare neoplasie del distretto gastroenterico, in particolare il
linfoma a cellule T; una stretta sorveglianza clinica dovrà essere attuata in questo senso.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
14
5.
IL MONITORAGGIO DEI FAMILIARI DEL PAZIENTE CELIACO
Nel momento in cui un soggetto viene diagnosticato celiaco, è necessario sottoporre a screening tutti i
familiari di I° grado e, se possibile, anche quelli di II grado.In questo caso, oltre ai test usuali (tTG IgA +
IgA totali se non note o tTG IgG nei deficit di IgA), Questa informazione può risultare utile per impostare
livelli diversi di sorveglianza; infatti, se in presenza di una bassa probabilità di sviluppo della malattia può
essere sufficiente un follow up di tipo clinico, negli individui appartenenti alla classe di rischio più alta è
necessario effettuare il test di screening a cadenza regolare (circa ogni 2 anni) indipendentemente dalla
presenza di sintomi riferibili alla MC.
Sebbene non vi siano indicazioni univoche in tal senso, oggi si consiglia di sottoporre al test genetico solo i
familiari in età infantile e adolescenti; dopo questa età, il ricorso più frequente ad indagini di laboratorio per
monitorare lo stato di salute rende meno efficace la strategia di screening basata sulla presenza /assenza di
HLA di suscettibilità.
Infine è opportuno ricordare che, a causa della stretta associazione tra celiachia-tiroidite autoimmunediabete di tipo 1, i familiari di pazienti celiaci dovrebbero essere monitorati clinicamente anche nei confronti
di queste patologie.
Monitoraggio dei familiari di I grado
•
tTG IgA + IgA totali (tTG IgG + AGA DGP IgG se deficit assoluto di IgA), da
ripetere a cadenza regolare anche in assenza di segni/sintomi suggestivi
HLA DQ2-DQ8 solo se in età infantile o adolescenti
6.
MC NON RESPONSIVA E REFRATTARIA
La MC Non Responsiva (MCNR) viene definita con la persistenza dei sintomi, segni o alterazione degli
esami di laboratorio dopo 6-12 mesi di dieta priva di glutine.
Tale evenienza è abbastanza frequente ( dal 7 al 30% dei pazienti a dieta aglutinata per MC).
Una positività degli esami di laboratorio dopo 12 mesi d dieta aglutinata suggeriscono che ci sia comunque
ingestione inavvertita o negata di glutine.
Cause di atrofia dei villi del piccolo intestino con da MC, includono enteropatia autoimmune, sprue tropicale,
sovracrescita batterica nel tenue (SIBO), ipogammaglobulinemia e variabili immunodeficienze combinate,
sprue collagenosica, enterite eosinofila.
Cause di condizioni cliniche simili alla MC ma senza evidente atrofia dei villi comprendono l’intestino irritabile,
intolleranze alimentari, SIBO, enterite eosinofila, Malattia di Crohn, enterite microscopica.
(RCD) caratterizzata da persistenza dei sintomi e di atrofia severa dei villi non rispondente alla dieta priva di
glutine seguita per almeno 6 mesi.
Dall'1-2% al 5% dei pazienti con celiachia, secondo gli studi, può sviluppare una MC Refrattaria (MCR)
definita come la persistenza o la ricorrenza di sintomi da malassorbimento e atrofia dei villi intestinali
nonostante una rigorosa dieta aglutinata per più di 12 mesi, in assenza di altre patologie note, incluso il
linfoma
Si riconoscono due forme di MCR: MCR di tipo 1 con normale fenotipo di IEL (CD3+ e CD8+), con risposta
clinica alla terapia con immunosoppressori e basso rischio di linfoma
MCR di tipo 2 con fenotipo aberrante di IEL (CD3- ; CD8-) con minima e transitoria o assente risposta
clinica alla terapia con immunosoppressori ed alto rischio di linfoma T.
-
Nei pazienti con MC non responsiva o refrattaria è necessaria una valutazione attenta e il
trattamento della specifica etiologia (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
-
In questi casi, i primi passi sono costituiti dalla valutazione sierologia e dalla rigorosa verifica della dieta
da parte di un dietologo esperto (Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
15
-
E’ necessario distinguere tra una refrattarietà di Tipo I e una refrattarietà di Tipo II, poiché tale
distinzione è importante a fini di terapia e di prognosi (Raccomandazione forte, livello di evidenza
moderato).
-
In pazienti con MC refrattaria va considerata una terapia medica associata al proseguimento della dieta
aglutinata (Raccomandazione non vincolante, livello di evidenza moderato).
-
In pazienti con MC refrattaria va effettuato un monitoraggio attento e va istituito un trattamento
nutrizionale di supporto aggressivo, che comprenda la nutrizionale parenterale laddove indicato
(Raccomandazione forte, livello di evidenza elevato).
Tabella 4 Possibili altre cause di atrofia dei villi duodenali
Sprue tropicale
Sovracrescita batterica nel tenue (SIBO)
Enteropatia autoimmune
Sprue ipogammaglobulinemicai
Enteropatia associata farmaci (Ex olmesartan)
Malattia di Whipple
Sprue collagenosica
Malattia di Crohn
Enterite eosinofila
Linfoma intestinale
Tubercolosi intestinale
Enterite infettiva (Ex giardiasi)
Graft Versus Host Disease ( GVHD)
Malnutrizione
Enteropatia da immuno deficienza acquisita
Tabella 5 Celiachia Refrattaria: caratteristiche morfologiche cliniche ed opzioni terapeutiche
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
16
7.
L’INTOLLERANZA AL GLUTINE (GLUTEN SENSITIVITY)
I soli sintomi gastrointestinali non possono distinguere una MC da altri più comuni sintomi gastroenterici (dal
20 al 50% dei pazienti con MC manifestano sintomi che corrispondono ai criteri di Roma III per ila sindrome
dell’intestino irritabile).
Il miglioramento dei sintomi a dieta aglutinata e l’aggravamento degli stessi con la reintroduzione del
glutine ha un VPP molto basso nella diagnosi di MC (36% e 28% rispettivamente).
Peraltro l’ingestione di glutine può causare sintomi gastrointestinali compreso dolori addominali e
meteorismo anche in assenza di MC
Una dieta priva di glutine migliora i sintomi gastrointestinali in circa il 60% dei pazienti con sindrome
dell’intestino irritabile con predominante diarrea, in particolare se HLA-DQ2 positivi.
Una “Consensus Conference”, che nel 2011 ha riunito a Londra 16 esperti internazionali, ha definito tre
diversi disordini legati all’assunzione di glutine: la malattia celiaca, l’allergia IgE mediata e l’intolleranza al
glutine o “Gluten Sensitivity (GS)”. Quest’ultima è presente in soggetti che manifestano disturbi
gastrointestinali ed extraintestinali correlati al consumo di glutine, del tutto sovrapponibili a quelli presenti
nella malattia celiaca: alterazioni dell’alvo, dolori addominali, dolori articolari e muscolari, cefalea, eczema e
rash cutanei, fatica, diarrea, depressione. A differenza della celiachia, però, i test sierologici sono
ripetutamente negativi e la biopsia duodenale non mostra alcuna alterazione. HLA DQ2-DQ8 è presente solo
nel 50% dei soggetti. Non esiste un marker sierologico di questa condizione, anche se dati suggestivi ma
ancora da confermare indicherebbero in questi pazienti un' elevata percentuale di positività per AGA di Ia
generazione.
Non è ancora chiaro se si tratti di una condizione transitoria o permanente; inoltre, a differenza del celiaco,
l’intolleranza al glutine di questi soggetti è dose-dipendente, e quindi coloro che soffrono di GS generalmente
tollerano la presenza di basse dosi di glutine nella dieta.
La diagnosi è complessa, si fa per esclusione e deve rispettare i seguenti requisiti:
- accurata anamnesi: i soggetti con gluten sensitivity sono quasi sempre in grado di indicare il glutine come
causa dei loro disturbi, che compaiono entro pochi minuti/poche ore dall’assunzione di cibi contenenti
glutine, in particolare quelli lievitati.
- negatività a Prick test e Rast per grano e glutine.
- ripetuta negatività ai test sierologici per celiachia (tTG-EMA).
- possibile assenza di HLA DQ2-DQ8.
- biopsia duodenale nella norma.
- risposta clinica alla dieta priva di glutine e ripresa dei sintomi dopo challenge con glutine (possibilmente
in cieco).
E’ molto importante distinguere le due condizioni - celiachia e GS- tenendo presente che la frequenza della
Gluten Sensitivity è stimata del 6-10% della popolazione generale, e quindi di molto superiore rispetto a
quella della malattia celiaca. I pazienti con GS non hanno diritto all’esenzione dal ticket ne al buono per
l’acquisto dei prodotti senza glutine.
7.1 Raccomandazioni per distinguere MC da Intolleranza al Glutine non celiaca
-
La valutazione della risposta soggettiva alla dieta aglutinata non costituisce un parametro diagnostico di
MC, poiché non è in grado di differenziare la MC dalla sensibilità al glutine non celiaca (gluten
sensitività) (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
La possibile diagnosi di sensibilità al glutine non celiaca va considerata unicamente dopo l’adeguata
esclusione della MC (Raccomandazione forte, livello di evidenza moderato).
-
MC e sensibilità al glutine non celiaca vanno ben differenziate allo scopo di evitare situazioni di carenza
nutrizionale, complicanze della MC, rischi di MC e disturbi associati in familiari, e per non
compromettere il grado e la durata di aderenza alla dieta aglutinata (Raccomandazione non vincolante,
livello di evidenza moderato).
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
17
8.
BIBLIOGRAFIA
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Coeliac Disease, J. Ped Gastroenterol Nutr, vol 54, n°1, January 2012
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Percorso diagnostico assistenziale per i soggetti affetti da malattia celiaca DGR Regione Friuli Venezia Giulia
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Woodward J. The management of refractory celiac disease. Ther Adv Chronic Dis 2013; 412:77-90.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
18
9.
ALLEGATI
9.1 Gruppi di Lavoro :
Gastroenterologia
dott. Paolo Ravelli – Gastroenterologia - HPG23 Bergamo
dott. Fabio Pace – Gastroenterologia - AO Seriate
Dermatologia:
dott.ssa Giuliana Tribbia – Dermatologa – LP - Bergamo
dott.ssa Pamela Vezzoli – Dermatologia - HPG23 Bergamo
Medicina di laboratorio-e di assistenza primaria:
dott.ssa Maria Grazia Alessio - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – HPG23 Bergamo
dott.ssa Laura Auriemma - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – A.O. Seriate
dott. Gian Luca Beretta - Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – Policlinico San Marco – Zingonia
dott. Alberto Crippa – Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – HPG23 Bergamo
dott.ssa Claudia Filippi – – Cliniche Humanitas Gavazzeni
dott.ssa Silvana Gritti – SMeL – Casa di Cura San Francesco
dott. Giuseppe Lorusso – – Policlinico San Pietro
dott. Livio Marossi – Casa di Cura Habilita – Sarnico
dott. Marziano Mazzoleni – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo
dott. Angelo Pesenti – Laboratorio Analisi Chimico Cliniche – A.O. Treviglio
dott. Mario Sorlini – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo
Anatomia patologica:
dott.ssa Antonella Buzzi – AO Seriate
dott. Aurelio Sonzogni – HPG23 Bergamo
dott.ssa Paola Tebaldi - AO Treviglio
Coordinatore del tavolo tecnico:
dott. Ezio Pezzica.– Anatomia patologica – AO Treviglio
Responsabile di Processo:
dott. Vito Brancato - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL di Bergamo
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
19
Flow chart:
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
20
<
9.2
°Nello screening dei familiari di I°
grado di età inferiore ai 50 anni è utile
la ricerca di HLA DQ2-DQ8 che, se
negativa, esclude il soggetto dal
successivo follow up.
*La ricerca di HLA DQ2-DQ8 in
questi soggetti può essere utile per
escludere la malattia celiaca in modo
pressochè definitivo
9.3 Scheda informativa per il Patologo:
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
21
9.4 Scheda di valutazione anatomo-patologica:
PROPOSTA DI SCHEDA DI VALUTAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
22
9.5 Correlazione Marsh-Oberhuber/Corazza-Villanacci:
CORRELAZIONE MARSH-OBERHUBER vs CORAZZA-VILLANACCI
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
23
9.6 Cause di aumento IEL con normale architettura villare:
CAUSE DI AUMENTO IEL CON NORMALE ARCHITETTURA DEI VILLI.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
24
10. LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI ED IL FOLLOW-UP DELLA DERMATITE
ERPETIFORME
Definizione
Malattia infiammatoria della cute che interessa il bambino ed il giovane adulto (pur potendo manifestarsi in
qualsiasi età), a decorso cronico recidivante con un quadro clinico caratterizzato da lesioni polimorfe
(eritema, pomfi, vescicole, bolle, papule) pruriginose e da un tipico quadro istopatologico e
immunopatologico.
E’ attualmente considerata espressione fenotipica cutanea di una enteropatia digiunale glutine sensibile
sovrapponibile alla malattia celiaca; in entrambe le malattie l’interazione fra fattori ambientali (glutine) e
fattori genetici (stretta associazione con il sistema degli antigeni di istocompatibilità HLA-DQ2 e DQ8)
comporta una reazione autoimmune che determina le alterazioni cutanee nella dermatite erpetiforme (DE) e
il danno alla mucosa nella malattia celiaca (MC).
E’ più frequente nella razza caucasica, con una maggiore incidenza negli stati del Nord Europa (11,5 per
1000000 abitante in Scozia, con un range variabile da 19,6 a 32,9 in Svezia, e da 0,9 a 2,6 in Italia).
Clinica
Le lesioni cutanee con aspetto polimorfo (eritema, pomfi, papule, vescicole o piccole bolle) tendono a
raggrupparsi con figurazioni a grappolo o a festoni, compaiono in maniera eruttiva, sono spesso simmetriche
e sono accompagnate da intenso prurito e talvolta bruciore. Le sedi di localizzazione più frequenti sono i
gomiti, le ginocchia, le regioni scapolari, i pilastri ascellari, la regione sacrale, ma la malattia può localizzarsi
anche in altre parti del corpo (regioni palmari, collo, torace anteriore).
Le mucose sono raramente interessate con prevalente coinvolgimento della mucosa orale.
La enteropatia digiunale glutine sensibile, nei pazienti con dermatite erpetiforme, è solitamente circoscritta
ad aree multiple circondate da mucosa indenne; in due terzi di essi è dimostrata la presenza di atrofia totale
mentre nei restanti si associa atrofia parziale o incremento isolato dei linfociti intraepiteliali.
La enteropatia è abitualmente asintomatica nell’adulto, ma può nel 10-15% dei bambini affetti associarsi a
dolori addominali, diminuita crescita ponderale e staturale e anemia sideropenia. La terapia di entrambe è la
dieta priva di glutine.
Come la malattia celiaca, la malattia cutanea può associarsi ad altre patologie autoimmuni (tiroidite
autoimmune, diabete di tipo I, lupus eritematoso...) e meno frequentemente a epatopatie, nefropatie.
Box riassuntivo: generalità
La dermatite erpetiforme può essere considerata la celiachia della cute con lesioni cutanee glutinedipendenti e con presenza costante di alterazioni della mucosa intestinal
Sia le lesioni cutanee che intestinali rispondono alla dieta priva di glutine (GFD).
Criteri diagnostici
Il percorso diagnostico si attiene alle linee guida condivise fra la componente dermatologica e
gastroenterologica nell’ambito del gruppo di lavoro CSN-AIC e prevede criteri diagnostici di I livello e di II
livello.
Criteri diagnostici di I livello:
Esame obiettivo dermatologico
Fondamentale è l’esame clinico orientato alla ricerca di lesioni cutanee (polimorfe ed eruttive) nelle sedi
tipiche, che però non consente sempre una diagnosi di certezza per la possibile somiglianza con molte altre
dermopatie (dermatite atopica, dermatite a IgA lineari, pemfigoide bolloso, orticaria papulosa).
Alcuni autori (8) riportano in letteratura che solo il 36% dei pazienti è identificato dopo esame obiettivo
dermatologico.
Biopsia cutanea per:
Esame istologico con colorazione con Ematossilina Eosina
Eseguita in cute con lesioni in fase attiva, evidenzia la presenza di distacco dermoepidermico associato a
microascessi di granulociti neutrofili e di fibrina nel derma papillare superficiale (sono evocative ma ancora
non diagnostiche di dermatite erpetiforme).
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
25
Immunofluorescenza diretta (IFD)
Rappresenta il gold standard per la diagnosi
Deve essere eseguita su cute sana perilesionale con la dimostrazione di depositi granulari di IgA all’apice
delle papille dermiche o alla giunzione dermo-epidermica (GDE).
I due pattern possono combinarsi tra loro con evidenza di depositi granulari di IgA lungo la GDE con
accentuazione all’apice delle papille.
Secondo la letteratura questo test ha una sensibilità variabile dal 90 al 100% e una specificità assoluta (2,
9); la attendibilità dipende dalla esperienza del laboratorio che lo esegue. La negatività di un test con
persistenza di sospetto clinico impone l’indicazione alla ripetizione del test.
Test sierologici
I due anticorpi attualmente impiegati di routine nella diagnostica sierologica della dermatite erpetiforme
sono entrambi appartenenti alla classe IgA, e sono gli anticorpi antitransglutaminasi tissutaleTG2 (anti-tTG)
e gli anticorpi antiendomisio (EmA). In letteratura viene riferito che la sensibilità degli anti-t-TG IgA oscilla
dal 50 al 98% con una specificità media del test stimata intorno al 90%, mentre gli EmA IgA che mostrano
una specificità vicina al 100% sono positivi in percentuali variabili dal 45 al 95%; non va eseguita di routine
la ricerca degli anticorpi antireticolina (pattern R1) ed antigliadina (AGA) per la loro bassa predittività
diagnostica.
Un nuovo test di recente introduzione è la ricerca degli anticorpi antipeptidi deamidati (DPG-AGA) che
combinano elevata sensibilità e assoluta specificità ma è indicato nei bambini con età inferiore a 2 anni o in
casi selezionati.In futuro potrà essere eseguita anche la ricerca degli antiTG3 (transglutaminasi epidermica)
oggi non ancora di routine.
Box riassuntivo: criteri diagnostici di I livello
Esame obiettivo dermatologico
Biopsia cutanea per istologia su lesioni cutanee in fase attiva
Biopsia cutanea per immunofluorescenza diretta (IFD) su cute sana perilesionale (gold standard)
Test sierologici per ricerca Anticorpi
A anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA
A anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili)
A antiendomisio (EmA) IgA
DGP-AGA IgG (marker con elevata specificità per DE e celiachia) come test di conferma nei casi
positivi per tTG. (test dotato della massima sensibilità nella prima infanzia (età < 2 anni)
(gli A anti-tTG IgA sens.50-98%, spec. >90%; EmA IgA sens 45-95%, spec 100%)
Criteri diagnostici di II livello
Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA
L’assenza dell’HLA-DQ2 (DQA1*06) e dell’HLADQ8 (DQB1*0302) è in grado di escludere il sospetto di
dermatite erpetiforme; peraltro la presenza degli aplotipi non ha di per sé significato diagnostico ma,
associato alla positività degli anticorpi antitransglutaminasi (anti-tTG IgA) e al riscontro di depositi granulari
di IgA, è un ulteriore elemento di supporto all’iter diagnostico.
Biopsia intestinale
Non piu necessaria in presenza di positività alla IFD e della positività degli anticorpi antitransglutaminasi
(anti-tTG IgA).
Box riassuntivo: criteri diagnostici di II livello
Test genetico per la precisazione degli aplotipi HLA
Stessa genetica per MC e DE: presenza di HLA-DQ2 e -DQ8
Il test serve:
- per escludere la diagnosi di DE quando anticorpi e IFD per la ricerca dei depositi granulari sono
discordanti
- per evidenziare predisposizione alla celiachia nei familiari di soggetti con DE in caso di positività
per HLA DQ2 e/o DQ8
Biopsia intestinale
nei casi di DE con positività all’IFD la biopsia intestinale non è necessaria
(NIH Consensus, Gastroenterology 2005
Caproni M and the Italian Group for Cutaneous Immunopathology, JEADV 2009)
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
26
Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme
Sospetto clinico + Es. Istologico (EI) compatibile
IFD + IgA anti-tTG
IFD +
IFD +
IgA antitTG +
IgA antitTG -
IFD -
IFD -
IgA antitTG +
IgA antitTG -
EmA
Tipizzazione HLA
(DQ2 – DQ8)
+
Diagnosi DE
Non è necessaria
Biopsia duodenale
-
+
-
Nuova biopsia per
IFD
Rivalutare EI, IFD,
Esclusa diagnosi
DE
+
-
Nuovo controllo clinico
Esclusa diagnosi DE
Biopsia duodenale
E’ stato formulato dal Comitato Scientifico Nazionale e dall’Associazione Italiana Celiachia (CSN-AIC)
nell’ambito del gruppo di lavoro “Celiachia e cute” con l’apporto di alcuni dermatologi della Società Italiana di
Dermatologia e Malattie Sessualmente Trasmesse (SIDeMAST) autori della elaborazione delle “Linee guida
per la diagnosi ed il follow-up della dermatite erpetiforme”. Nel documento vengono condivisi i principali
aspetti diagnostici della malattia cutanea garantendo una maggiore affinatezza diagnostica e definendo le
modalità del follow-up dopo aver effettuato la diagnosi.
Terapia
La terapia della dermatite erpetiforme è rappresentata dalla dieta rigorosamente priva di glutine, in
grado di ripristinare la mucosa intestinale e di far regredire le lesioni cutanee anche se in tempi più lunghi;
infatti per la risoluzione delle manifestazioni cutanee possono essere necessari anche 2 anni di dieta rigorosa
durante i quali si associa una terapia sintomatica con l’utilizzo di corticosteroidi di elevata potenza locale e
sistemico di antistaminici (con formulazione priva di glutine).
La terapia dietetica spesso risulta difficile da adottare nella pratica quotidiana dal paziente che considera la
malattia solo una eruzione cutanea e non adotta uno scrupoloso controllo sui cibi ingeriti con conseguente
prolungamento del tempo di guarigione ed il rischio di andare incontro alle complicanze segnalate (maggior
incidenza di adenocarcinoma intestinale, linfomi T intestinali ed extraintestinali, la malattia celiaca refrattaria,
digiuno ileite ulcerativa, e numerose malattie autoimmuni quali tiroiditi, gastrite cronica atrofica, m. di
Addison…)
Inoltre la reintroduzione di glutine, anche involontaria per le frequenti contaminazioni, riaccende le
manifestazioni cutanee con persistenza o ricomparsa dei depositi di IgA alla sommità delle papille dermiche;
per tale motivo il paziente deve essere istruito e motivato sulla necessità di seguire il regime dietetico con
una continua e corretta informazione sullo stile di vita, deve poter usufruire di un monitoraggio periodico edi
un supporto psicologico, soprattutto nelle prime fasi del trattamento; è segnalato che circa il 30% dei celiaci
non riesce a seguire un regime alimentare corretto.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
27
E’ inoltre fondamentale, sia per il paziente che per i parenti, poter accedere ad esperienze comuni come si
ottiene attraverso le associazioni di persone portatrici della stessa patologia.
In casi selezionati (manifestazioni cutanee vescicolo-bollose estese, ricorrenti, non responsive al trattamento
topico e sistemico…) vi è l’indicazione all’utilizzo di Daspone (diaminodifenilsulfone), farmaco di elezione per
la dermatite erpetiforme. Tale farmaco, non in commercio in Italia, al dosaggio di 0,5mg/Kg/die, va utilizzato
con cautela per la possibile comparsa di anemia emolitica, cefalea, insufficienza renale, disturbi
gastrointestinali e sotto la stretta sorveglianza dermatologica. Prima di iniziare il dapsone devono essere
controllati, in tutti i pazienti, i livelli di Glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD), dal momento che il farmaco
non può essere utilizzato nei soggetti con questo deficit enzimatico a causa di una grave anemia emolitica.
Un certo grado di anemia emolitica e metaemoglobinemia si verifica nella maggior parte delle persone che
assumono dapsone, ma generalmente non richiede un trattamento specifico.
Box riassuntivo: terapia
La terapia è la dieta priva di glutine stretta per tutta la vita
Possono essere necessari anche 2 anni di dieta per la completa risoluzione delle lesioni cutanee,
così come gli anticorpi IgA scompaiono dalla giunzione dermo-epidermica dopo alcuni anni di stretta
GFD
In alcuni casi è necessario iniziare il trattamento con Dapsone in attesa che la dieta controlli il
quadro clinico
Percorso assistenziale
Per una corretta diagnosi di dermatite erpetiforme è necessario che il paziente con un sospetto clinico,
valutato in prima istanza dal medico di medicina generale, dal pediatra o dallo specialista in dermatologia,
venga avviato ad un centro di riferimento dove eseguire le indagini di competenza di tipo sanitario e
burocratico (certificazione di malattia rara e richiesta di dieta priva di glutine) con ll’invio successivo ad altri
specialisti per il completamento del percorso diagnostico.
Presso la USC di Dermatologia dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII è attivo dall’inizio degli anni ottanta un
ambulatorio di secondo livello presso il quale il paziente portatore di dermatite erpetiforme viene
periodicamente monitorato da due figure professionali coinvolte nella gestione della patologia (dermatologo
e dietista) per verificare l’aderenza alla dieta, l’evoluzione della malattia cutanea e dell’assorbimento
intestinale, la eventuale necessità di utilizzo di farmaci (DDS), la correzione di un possibile aumento
ponderale favorito sia dalla ripresa dell’assorbimento intestinale in corso di dieta sia dallo sbilancio
iperlipidico correlato alla dieta.
Il paziente esegue valutazione clinica ogni 3 mesi nei primi 2 anni, con controllo degli esami ematici dopo 6
mesi dalla diagnosi o secondo necessità; dal 2 anno la valutazione clinica viene eseguita ogni 6 mesi (o al
bisogno) in considerazione del tempo prolungato di risposta alla dieta delle lesioni cutanee
Gli esami ematici al momento della diagnosi comprendono, oltre i test sierologici indicati, la esecuzione di
esami bioumorali e degli indici di assorbimento intestinale (emocromo completo, ferritina, dosaggio acido
folico e ferro), dei marker di autoimmunità, degli indici di funzione epatica e di alterazioni metaboliche
(glicemia, trigliceridi, colesterolo…)
Fra gli esami strumentali si consiglia il controllo della densitometria ossea su rachide lombare e femore per
verificare la presenza di osteopenia e osteoporosi (da ripetere ogni 18 mesi se patologica), l’ecografia
addominale e tiroidea (se clinicamente indicate), biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD
in caso di ripresa delle manifestazioni cutanee.In casi selezionati Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con
biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula ( dove possibile), TCaddome ad alta risoluzione (utili negli
adulti per la definizione delle complicanze come il linfoma intestinale, la celiachia refrattaria, la digiunoileite
ulcerativa).
Indicazioni al follow-up nella dermatite erpetiforme
Verifica della compliance alla dieta
Controlli per possibile sviluppo di patologia autoimmune associata nonostante la dieta priva di glutine (ad
es. tiroidite autoimmune) o di possibili alterazioni metaboliche (dislipidemia,steatosi epatica)
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
28
Follow-up della dermatite erpetiforme:
Visita medica con intervista dietetica c/o centro specialistico dopo 3 mesi dalla diagnosi nei primi due
anni e i successivi annuali
Esami bioumorali dopo 6 mesi dalla diagnosi
-
per valutare l’assorbimento(ferritina, emocromo)
-
marker immunologici e di autoimmunità ( tTGA IgA,TSH, anti-TPO, anti-TG)
Motivazione: valutazione dell’assorbimento intestinale, della compliance alla dieta aglutinata e dello sviluppo
della più frequente patologia autoimmune correlata (tiroidite autoimmune)
Esami bioumorali utili in casi selezionati
-
test metabolici (colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi)
-
immunologici (autoanticorpi organo e non organo specifici)
Motivazione: valutazione dello stato metabolico (in relazione al possibile aumento ponderale favorito dalla
ripresa dell’assorbimento e dalla dieta aglutinata, sbilanciata in senso iperlipidico) e del possibile sviluppo di
complicanze autoimmuni tanto più elevato quanto maggiore il numero di anni trascorsi dal celiaco a dieta
libera.
Esami strumentali
-
Densitometria ossea (se patologica, da controllare ogni 18 mesi)
-
Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate)
-
Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa delle manifestazioni
cutanee
-
Rx pasto frazionato del tenue, EGDS con biopsia duodenale, enteroscopia, videocapsula, TC
addome ad alta risoluzione (utili in casi selezionati per la definizione delle complicanze quali linfoma
intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa)
-
Consulenze specialistiche (solo in caso di sospetto clinico di patologia associata)
Percorso pazienti con sospetta o accertata dermatite erpetiforme
AO Ospedale Papa Giovanni XXIII
USC Dermatologia (Centro di riferimento regionale per la dermatite erpetiforme)
Ambulatorio dermatite erpetiforme ( responsabile Dott.ssa Pamela Vezzoli)
Visite 1° e 3° Giovedi’ del mese ore 14/15.30 (telefono per prenotazione 035/2674513 dal lunedi al venerdi
ore 11.30/15.30)
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
29
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Redatto a cura di:
Giuliana Tribbia, Specialista in dermatologia libero professionista
[email protected]
3482303793
Pamela Vezzoli, Dirigente medico USC Dermatologia AO Papa Giovanni XXIII Bergamo
[email protected]
035/2674513
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
30
DERMATITE ERPETIFORME - CLINICA
A
B
C
D
Legenda
A= Vescicole; B= Papule; C = Eritema; D = Esiti depigmentati
Pag. 1
DERMATITE ERPETIFORME - IFD
IgA
Pag. 2
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
31
11. PERCORSO DIAGNOSTICO E GESTIONE DEI PAZIENTI PEDIATRICI CON
SOSPETTA MALATTIA CELIACA
La pubblicazione delle Linee Guida sulla malattia celiaca da parte dell’ESPGHAN nel 2012 riporta alcuni nuovi
aspetti, che attraverso percorsi uniformi di condivisione tra Centri di Gastroenterologia Pediatrica di
riferimento e Pediatria di famiglia, possono trovare una immediata applicabilità nella pratica clinica.
DEFINIZIONE:
La Malattia Celiaca (MC) viene definita come una malattia sistemica immuno-mediata, scatenata dal glutine e
dalle prolamine correlate, in individui geneticamente predisposti. Si caratterizza per la presenza di una
variabile combinazione di: sintomi glutine-dipendenti, anticorpi specifici come anticorpi antiendomisio (EMA),
antitransglutaminasi tipo-2 (TG2) e antigliadina deaminata (DGP), aplotipi HLA-DQ2 o DQ8 ed enteropatia.
CLASSIFICAZIONE:
* Forma sintomatica: con sintomi e segni gastrointestinali ed extraintestinali
* Forma silente: asintomatica, ma con positività ai test sierologici e lesioni istologiche compatibili con
malattia celiaca.
* Forma potenziale: positività degli autoanticorpi “markers” di MC ma con istologia duodenale normale o
borderline.
* Forma latente: presenza di HLA compatibile senza enteropatia in un paziente che ha avuto
un’enteropatia dipendente dal glutine a un certo punto della sua vita. Il pz può avere o non avere
sintomi e può avere o meno positività dei markers anticorpali.
TEST SIEROLOGICI PER LA DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA
I TG2 di classe IgA rappresentano i test sierologici di primo impiego. Livelli di TG2 più elevati di 10 volte il
valore superiore di normalità si associano con elevata probabilità ad un’atrofia della mucosa intestinale e
sono, pertanto, altamente predittivi di MC.
(Raccomandazione forte, Livello di evidenza 1)
Gli EMA vengono in seconda battuta, hanno valore di conferma in caso di TG2 positivi e rappresentano
tuttora il test di riferimento. (Raccomandazione forte, Livello di evidenza 1)
I DGP di classe IgG devono ancora trovare una loro precisa collocazione d’uso: hanno performance un po’
inferiori a TG2 ed EMA, ma sono utili nei difetti di IgA e nei bambini di età inferiore ai 2-3 anni. I classici
anticorpi antigliadina AGA sono ormai scarsamente affidabili e ormai definitivamente obsoleti. (Livello di
evidenza 1)
Fondamentale è cercare di raggiungere una standardizzazione delle metodiche ed eseguire controlli di
qualità in laboratorio per definire cut-off specifici per i diversi kit commerciali in uso.
Un risultato positivo nei test rapidi deve essere confermato con una sierologia classica e le metodiche su
saliva o feci non sono affidabili. (Raccomandazione forte)
Gli HLA DQ2/DQ8 confermano la loro bassa (54%) specificità (basso potere predittivo positivo) così come
la loro elevata sensibilità (96%, elevato potere predittivo negativo) per MC.
(Livello di evidenza 2)
In altri termini, l’assenza del DQ2/DQ8 rende improbabile che ci si trovi di fronte ad una MC ed il loro ruolo
principale è proprio di escludere (o quasi) questa possibilità. Certamente gli HLA non vanno determinati in
tutti i sospetti di malattia, ma ad esempio, in quelli con sierologia negativa ed istologia dubbia o negli
individui asintomatici appartenenti ai gruppi a rischio per distinguere chi sottoporre ad ulteriori indagini
sierologiche (DQ2/DQ8 positivi) da chi invece è assai improbabile
possa avere o sviluppare una MC (DQ2/DQ8 negativi).
(Raccomandazione forte)
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
32
SOGGETTI DA INDAGARE:
1. i bambini e gli adolescenti con segni e sintomi suggestivi
di MC e non altrimenti spiegati (Livello di evidenza 2; Raccomandazione elevata) (tab 1)
2. i bambini e gli adolescenti appartenenti a gruppi a rischio
per MC (Livello di evidenza 2; Raccomandazione elevata) (tab 2).
Tab 1.Segni e sintomi suggestivi di celiachia:
• dolore addominale cronico
• addome globoso
• diarrea cronica o intermittente
• scarso accrescimento
• anemia da carenza di ferro
• nausea o vomito
• stipsi cronica non responsiva al trattamento
• perdita di peso
• affaticamento cronico
• bassa statura
• ritardo puberale
• amenorrea
• stomatite aftosa ricorrente
• dermatite erpetiforme
• osteopenia, osteoporosi, fratture recidivanti
• incremento inspiegato delle transaminasi
Tab 2.Condizioni di rischio per celiachia:
• diabete mellito tipo 1(≥ 8%)
• sindrome di Down (5-12%)
• tiroidite autoimmune (≈ 15%)
• sindrome di Turner (4.1-8.1%)
• sindrome di Williams (8.2%)
• difetto di IgA (1.7-7.7%)
• epatopatia autoimmune
• parenti di primo grado con celiachia (≈10%)
Importante, individuare soggetti appartenenti ad uno dei due gruppi perché questo determinerà un iter
diagnostico ben preciso.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
33
ITER DIAGNOSTICO NEI BAMBINI E ADOLESCENTI CON SINTOMI SUGGESTIVI
(VEDI TABELLA 1)
Algoritmo 1
-
-
Gli anticorpi TG2 insieme al dosaggio delle IgA totali sono il test di primo livello
Se i TG2 sono negativi, l’ipotesi di MC può essere abbandonata
In caso di positività di TG2 il paziente dovrebbe essere riferito ad un centro di gastroenterologia
pediatrica.
Se i TG2 sono positivi ad alto titolo (oltre 10 volte il limite di norma), è possibile concludere la
diagnosi senza sottoporre il paziente alla biopsia: si cerca la conferma di EMA e HLA e se entrambi
sono positivi l’iter è terminato. Impostata la dieta senza glutine, il follow-up clinico (scomparsa dei
sintomi) e sierologico (negativizzazione dei TG2) daranno la conferma definitiva.
Naturalmente l’iter va discusso e condiviso con i genitori, lasciando comunque aperta la possibilità
di far decidere se eseguire la biopsia intestinale per la conferma istologica.
Biopsia indicata, invece, per i TG2 positivi con valore inferiore a 10 volte la norma. Tutti i casi con
TG2, EMA e HLA discordanti tra loro, andranno valutati ricorrendo, anche qui, all’istologia, con le
tempistiche decise dal centro di riferimento.
Secondo le Linee Guida ESPGHAN, quindi, è possibile porre diagnosi di celiachia senza la biopsia se il
paziente presenta contemporaneamente i seguenti 3 criteri:
• sintomi (che devono essere evidenti: arresto/deflessione della crescita staturale e ponderale, diarrea,
anemia sideropenica, abbondante meteorismo, dermatite di During, ritardo puberale. Non semplice dolore
addominale ricorrente);
• anti-transglutaminasi IgA > 10 volte la norma ed EMA positivi;
• HLA predisponente
In questi casi, in cui la diagnosi può essere posta senza biopsia, vanno verificate la negativizzazione
anticorpale e la risoluzione dei sintomi con la dieta.
La decisione di certificare la malattia senza eseguire la biopsia va comunque decisa dal centro di riferimento.
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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Algoritmo 1
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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BAMBINI E ADOLESCENTI ASINTOMATICI MA A RISCHIO PER CELIACHIA
(VEDI TABELLA 2)
Algoritmo 2
Sono interessati prevalentemente i familiari di primo grado di celiaci o soggetti con altre condizioni
genetiche o patologie autoimmuni che si associano ad un elevato rischio di sviluppare la MC. In questi
pazienti, i casi di falsa positività per TG2 sono più numerosi e la biopsia è ancora oggi ritenuta necessaria.
- La tipizzazione HLA, come test di screening, consentirà di concentrarsi sui DQ2/DQ8 positivi indagandoli
poi con i TG2. E’ una scelta che ha un certo costo economico, ma che consente di risparmiare risorse e
disagi per tutti coloro che risulteranno geneticamente non predisposti.
- Se i TG2 sono negativi, si può escludere per il momento la MC ma si dovrà considerare la possibilità che
si possa sviluppare in futuro e, pertanto, dovrebbero essere ritestati periodicamente (ogni 2-3 anni).
- Se i TG2 sono fortemente positivi (oltre 10 volte la norma), occorre approfondire la ricerca di eventuali
sintomi suggestivi perché si potrebbe ricadere nell’algoritmo dei soggetti sintomatici ed evitare la biopsia.
- Se il paziente è davvero asintomatico e ha livelli di TG2 superiori a 3 volte la norma, si andrà
direttamente alla biopsia.
- Se il titolo è più basso, il rischio di falsa positività è maggiore e occorrerà la conferma degli EMA per
decidere se procedere con la biopsia o meno. Se gli EMA sono negativi è meglio fermarsi, mantenere la
dieta libera e ritestare la sierologia ad intervalli di 3-6 mesi fino a che il quadro non si chiarisca in senso
positivo o in negativo.
Fare diagnosi in un soggetto asintomatico può non essere facile da molti punti di vista, non ultimo quello
psicologico e della compliance dietetica, per tale motivo l’evidenza del danno istologico è determinante. Nel
dubbio, meglio attendere che la sierologia dia un segnale forte (positivo o negativo) piuttosto che forzare
una diagnosi incerta.
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Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
36
Algoritmo 2
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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GESTIONE E MONITORAGGIO DEL PAZIENTE CELIACO
L’aderenza alla dieta aglutinata nel paziente con MC deve essere rigorosa e protratta a vita. E’ però
importante saper contenere gli eccessi nelle precauzioni alimentari (fobie di contaminazione da glutine, etc )
che non sono giustificate e producono un grave danno alla qualità di vita del paziente e della sua famiglia.
I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere inviati ad un nutrizionista/dietista per ricevere
adeguati consigli alimentari e per essere ben informati sulle modalità di conduzione di una dieta priva di
glutine.
I pazienti che ricevono una diagnosi di MC dovrebbero essere valutati per eventuali deficit di micronutrienti
ed eventuale trattamento di tali deficit (ferro, acido folico, vit D e vit B12).
I bambini con MC devono essere periodicamente monitorati per valutare sintomi persistenti o di nuova
insorgenza, aderenza alla dieta, sviluppo di complicanze ma soprattutto per valutare il loro accrescimento
staturo-ponderale.
La valutazione degli esami ematici può ragionevolmente essere eseguita ogni 6 mesi fino a negativizzazione
degli anticorpi (che di solito avviene nell’arco del primo anno dall’inizio della dieta), poi annualmente.
Gli esami annuali devono comprendere: anti-transglutaminasi IgA e/o anticorpi anti-peptide deamidato della
gliadina IgG (anti- DGP IgG); emocromo, glicemia, transaminasi, funzione tiroidea con autoanticorpi (antitireoglobulina e anti-perossidasi), ANA, colesterolo totale, trigliceridi, albumina, calcio, fosforo, ferritina.
Il paziente pediatrico con MC dovrebbe essere gestito inizialmente dal Centro di riferimento di
Gastroenterologia Pediatrica con controllo clinico ed esami ematici ogni 6 mesi fino alla negativizzazione
degli anticorpi e successivamente, in assenza di complicanze, gestito e monitorato dal pediatra curante con il
follow-up clinico e laboratoristico stabilito e condiviso.
Percorso pazienti con sospetta Malattia Celiaca o diagnosi di Malattia Celiaca:
AO Ospedale Papa Giovanni XXIII
USC Pediatria
USSD Epatologia, Gastroenterologia e Trapianti Pediatrici
Direttore: dott. Lorenzo D’Antiga
Dirigente medico: dott. Antonio Marseglia
Ambulatorio di Gastroenterologia Pediatrica
Lunedì, Mercoledì e Giovedì ore 9 (per prenotazioni chiamare il 800638638 o presentarsi direttamente al
CUP; per visite con bollini verdi chiamare il 0352673856)
I pediatri del territorio in caso di sospetto di MC possono inviare gli esami eseguiti corredati da una breve
relazione clinica del paziente al FAX 0352674795 o via mail [email protected]
Dopo la valutazione della documentazione si contatterà il pediatra e/o la famiglia per la definizione del
percorso diagnostico
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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Bibliografia:
Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al.; ESPGHAN Working Group on Coeliac disease Diagnosis;
ESPGHAN Gastroenterology Committee.European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition guidelines for the diagnosis of Coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2012;54(1):136-60
Murch S et al. Joint BSPGHAN and Coeliac UK guidelines for the diagnosis and management of celiac disease
in children. Arch Dis Child. 2013 Oct;98(10):806-11.
Auricchio R et al. Italian Paediatricians’ approach to coeliac disease diagnosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2009; 49: 374-6.
Garampazzi A, Rapa A, Mura S et al. Clinical pattern of celiac disease is still changing. J Pediat Gastroenterol
Nutr 2007; 45:611-4
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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12. COMPONENTI DEL TAVOLO TECNICO
035 4204169
RESPONSABILE DI PROCESSO:
Dott. Vito Brancato - Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale - ASL
Bergamo
Diagnosi e Monitoraggio della Malattia Celiaca
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