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Ipercicli:
il modello
d ll di Eigen
Ei
D F
Dr.
Francesco St
Stellato
ll t
Corso di Fisica dei Sistemi Biologici
P f Sil
Prof.
Silvia
i Morante
M
A.A. 2008-2009
Sommario
•
•
•
•
•
•
•
Evoluzione: comportamento darwiniano
Cos’è un Iperciclo?
Modellizzazione di un sistema darwiniano
L’Iperciclo
L
Iperciclo “astratto”
astratto
Analisi di punto fisso di una cinetica chimica
Ipercicli e catene catalitiche
Bibliografia
Comportamento
Co
po
e o Darwiniano
w
o
Evoluzione: 2 risultati apparentemente contraddittori
1. Diversità: Esistono milioni di specie diverse
2. Omogeneità: Tutte hanno lo stesso apparato molecolare
Evoluzione da un
Antenato Comune
Comportamento Darwiniano
Trasmissione ereditaria
di informazione
Il codice genetico
Il codice genetico
definisce la
corrispondenza tra
triplette
p
di basi nel DNA
ed aminoacidi.
Esistono 64 possibili
triplette e 20 aminoacidi,
quindi il codice è
degenere
A parte pochissime eccezioni, il codice è lo stesso in tutti gli
organismi viventi.
La “scelta” operata all’inizio si è conservata nel corso dell’evoluzione
Comportamento darwiniano
meccanismi di evoluzione e selezione naturale all
all’interno
interno di una
popolazione
1- Ciclo metabolico
2- Elementi autoreplicanti
3- Mutazioni
TESI
T
IPO
OTESI
Sotto quali condizioni si origina tale comportamento?
1- Selezione
2- Evoluzione
1. Metabolismo:
Formazione e degradazione delle specie molecolari:
processi indipendenti e non in equilibrio
2. Autoriproduzione:
Le specie molecolari devono essere in grado di istruire la
loro stessa sintesi
3. Mutazione:
La fedeltà del processo di autoreplicazione è fisicamente
limitata dal rumore
La mutabilità è necessaria all’evoluzione
Metabolismo
A temperatura ambiente,
ambiente
kBT= 1.38·10-23J/K x 300 K = 4.14 ·10-21J
Le reazioni necessarie per la vita (metabolismo) devono avere
energie ΔG dell’ordine di kBT
ΔG >> kBT → molecole troppo stabili
ΔG << kBT → molecole troppo instabili
Metabolismo
Si consideri la variazione di energia libera,
libera ΔG,
ΔG in una reazione
A+B⇔ C+D
ΔG = ΔG 0 + RT ln
[C][D]
= ΔG 0 + RT ln(K eq )
[A][B]
ΔG0 è la variazione di energia libera in condizioni standard
[A]=[B]=[C]=[D]=1 M
e si è definita la costante di equilibrio
q
[C][D]
K eq =
[[A][B]
][ ]
Metabolismo
All’equilibrio deve aversi ΔG=0, pertanto
ΔG 0 eq = −RT ln(K eq )
quindi
K eq = exp (-Δ G 0 eq /RT)
ΔG0eq >> kBT → reazione spostata verso i reagenti
ΔG0eq << kBT → reazione spostata verso i prodotti
Un caso reale inorganico
-Energia di dissociazione della molecola N2
N2 → N + N
17J
9 42 ·10
9.42
106 J/mol
J/ l x (1
(1mol/6
l/6 ·10
1023) = 1.6
1 6 ·10
10-17
>> kBT= 4.14 ·10-21J
Un caso reale nella chimica organica
-Reazione di isomerizzazione del diidrossiacetone fosfato in
gliceraldeide 3-fosfato (reazione della glicolisi)
[[diidrossiacetone fosfato]=
] 5 ·10-4 M
[gliceraldeide 3-fosfato ]= 3 ·10-6 M
ΔG = -5 ·103 J/mol
/ l
-5 ·103 J/mol x (1mol/6 ·1023) = 8.3 ·10-21J
~ kBT= 4.14 ·10-21J
Cos’èè un Iperciclo?
Cos
Si consideri un insieme di reazioni chimiche in cui il prodotto di
una reazione sia sempre
p il reagente
g
di una reazione precedente:
p
A
A→B
B→C
C →A
Si è in presenza di un ciclo di reazione
C
B
Esistono moltissimi esempi in natura di reazioni cicliche
Ciclo del Carbonio
Il ciclo catalizza la reazione
41H → 4He + γ
Ciclo di Krebs
Il ciclo catalizza la reazione
Acetil CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi →
Acetil-CoA
CoA-SH + 3 NADH + H+ + FADH2 + ATP + 2
CO2
Un ciclo di reazione si comporta come un catalizzatore
Si consideri lo schema di reazione di Michaelis
Michaelis-Menten
Menten che
descrive il funzionamento di un enzima E che catalizza la reazione
Substrato S → Prodotto P
S + E → ES
ES → EP
EP → E + P
ES
EP
P
S
E
Un ciclo di reazione si comporta come un catalizzatore
Dal punto di vista dell’enzima E, si è in presenza di una reazione
ciclica poiché ll’enzima
ciclica,
enzima si comporta come catalizzatore per la
reazione S → P, ma è lasciato inalterato al termine della reazione.
Questo tipo di reazione si rappresenta schematicamente come
E
S→P
Si consideri una reazione del tipo Michaelis-Menten in cui il
catalizzatore I catalizzi la sua stessa sintesi:
Si è allora in presenza di una reazione autocatalitica.
Graficamente si può schematizzare come segue
IX
II
X
I
I
I
X → I
I
Se un insieme di reazioni autocatalitiche organizzate a loro volta
in uno schema ciclico,
Si ha in questo caso un iperciclo
I1
In
I2
I4
I3
La sintesi proteica come iperciclo
Il processo di sintesi proteica ha la struttura di un iperciclo
DNA
m-RNA
Proteine
Il DNA è trascritto in m-RNA, che è tradotto nelle proteine
Le proteine stesse sono gli enzimi che catalizzano le reazioni di
trascrizione e traduzione
Modello matematico
Il sistema di equazioni
q
ppiù semplice
p
che ha i requisiti
q
necessari
per riprodurre un comportamento darwiniano è del tipo
dx i
= x& i = (A i Q i − D i )x i + ∑ w ik x k − Φ i
dt
k ≠i
•xi : numero di molecole della i-esima specie autoriproducente
•Ai : coefficiente di attività
•Di : coefficiente di decomposizione
•Qi: fattore
f
di qualità
li
•wik : accoppiamento tra le specie i e k
•Φi : flusso
dx i
= x& i = (A i Q i − D i )x i + ∑ w ik x k − Φ i
dt
k ≠i
Ai Qi xi
Autoriproduzione
La reazione che porta alla formazione della specie xi è
autocatalitica: la formazione di xi dipende dalla sua stessa
concentrazione
M t b li
Metabolismo
Si è in presenza di metabolismo; per la sintesi di xi sono
necessari dei monomeri Ai = f (m1,m2,mp)
Mutazione
0 < Qi < 1 fattore di qualità, frazione di copie esatte
dx i
= x& i = (A i Q i − D i )x i + ∑ w ik x k − Φ i
dt
k ≠i
-Dixi
Di : coefficiente di decomposizione
Il metabolismo richiede,
richiede oltre alla formazione di polimeri
complessi, la decomposizione di polimeri complessi in monomeri
semplici
p
((catabolismo)
dx i
= x& i = (A i Q i − D i )x i + ∑ w ik x k − Φ i
dt
k ≠i
Σk≠i wikxk
wik : accoppiamento tra le specie i e k
Se si considerano nel set di reazioni tutte le
specie
p
ed i possibili
p
mutanti,, ogni
g copia
p
errata della specie k porterà alla formazione
di una molecola della specie i, quindi si avrà
∑ A i (1 - Q i )x i = ∑∑ w ik x k
i
i k ≠i
Il termine di flusso Φi descrive la variazione del numero di
p
i-esima non dovuta alle reazioni chimiche
molecole della specie
Si puòò ragionevolmente
i
l
i i
ipotizzare
che
h il flusso
fl
di ciascuna
i
specie sia proporzionale alla concentrazione della specie stessa
xi
Φi =
ΦT ,
∑ xk
k
∑ Φi = ΦT
i
Per descrivere una situazione realistica, è necessario imporre un
vincolo sul numero totale di molecole.
Il vincolo più naturale è quello della conservazione del numero
totale di molecole.
Il flusso totale ΦT deve allora essere tale da compensare
ll’eccesso
eccesso di produttività
Φ T = ∑ A k x k −∑ D k x k ≡ ∑ E k x k
k
k
k
Il sistema di equazioni differenziali può essere quindi riscritto
nella forma
x& i = (Wii − E(t) )x i + ∑ w ik x k
k ≠i
dove
Wii = A i Q i − D i
è detto valore selettivo
e
E(t) = ∑ E k x k
k
∑ xk
è l’eccesso di produttività medio
k
E(t) è evidentemente funzione del tempo, poiché dipende dalla
popolazione xk(t), e raggiunge uno stato stazionario solo quando
la popolazione xk(t) diviene stazionaria ∀ k
Il concetto di quasi-specie
q
p
La singola specie non è un’entità indipendente, ma ci sono
meccanismi di competizione e cooperazione.
E’ conveniente
i t suddividere
ddi id
l popolazione,
la
l i
i
invece
che
h in
i N
specie xi, in N quasi-specie yi, ottenute come combinazioni
lineari delle xi
Dal punto di vista matematico,
matematico questa operazione corrisponde ad
una trasformazione lineare: y = C-1 x
Il concetto di quasi-specie
q
p
Dal punto di vista biologico, tiene conto del fatto che gli
individui di una stessa specie non hanno tutti esattamente la
stessa sequenza di DNA, ma è possibile soltanto definire una
sequenza
q
media della specie
p
Le quasi-specie
L
i
i includono
i l d
quindi
i di l’insieme
l’i i
di sequenze
(ciascuna delle quali, dal punto di vista molecolare, è una specie)
all’interno
all
interno di una specie (biologica)
Per trasformare
P
f
l variabili
le
i bili di specie,
i x, in
i quelle
ll di quasi-specie,
i
i
y, si devono determinare i coefficienti cij
x i = ∑ c ij y j ,
con det(C) ≠ 0
j
Ricordando che
x& i = (Wii − E(t) )x i + ∑ w ik x k = − E(t)x i + ∑ Wik x k
k ≠i
si ottiene per y la relazione
C y& = − E(t) C y + W C y
ik
i,
Moltiplicando a sinistra per C-1 si ottiene
C -1C y& = −C -1 E(t) C y + C -1W C y
y& = − E(t) y + C -1W C y
Si definisce C in modo tale che diagonalizzi W
(C -11W C) ij = δ ij λ i
Si ottiene così il sistema di equazioni per le quasi-specie
y& i = (λ i − E(t) )y i
Si consideri quindi il sistema di equazioni differenziali
di
disaccoppiate
i t
y& i = (λ i − E(t) )y i
dove i λi sono gli autovalori del sistema
e
E(t) = ∑ λ k y k
k
∑ yk
k
è l’eccesso di produttività medio
In questo caso la soluzione è semplice e può essere facilmente
ricavata analiticamente, tuttavia in casi più complessi è
importante costruire un’equazione differenziale discretizzata in
modo da ottenere una soluzione numerica
Si possono quindi risolvere numericamente le equazioni
differenziali che regolano il comportamento del sistema
y i (t + 1) = (λ i − E(t) + 1)yi (t)
Ogni specie che ha λ < E(t)
tende a scomparire.
E(t) è una funzione crescente
del tempo
lim E(t) = λ MAX
t →∞
Dopo un tempo sufficientemente lungo rimane quindi solo la
specie con λ = λ max
L’iperciclo
L
iperciclo “astratto”
astratto
Un insieme di reazioni chimiche può essere descritto in modo
assai generale dal sistema di equazioni differenziali
x& i = Λ i (x 1 ,..., x n ; k 1 ,..., k m ; B)
dove le
• xi
è il numero di molecole della specie i-esima
• kj
è la costante della j-esima
j esima reazione
•
Le costanti k dipendono dal tempo ⇒ Evoluzione
•B
sono le condizioni iniziali
La funzione Λi può essere riscritta come somma di 3 contributi
Λi = Ai − Δi − Φi
• Ai
contributi positivi alla crescita di xi
• Δi
contributi negativi
g
alla crescita di xi
(decomposizione della specie molecolare)
• Φi
flusso della specie ii-esima
esima (positivo o negativo)
Si può quindi definire la differenza
Γi = A i − Δ i
funzione di crescita netta
Sii puòò scrivere
i
allora
ll
Λ i = Γi − Φ i
Ricordando l’equazione fondamentale
x& i = (A i Qi − Di )x i + ∑ w ik x k − Φ i = Γ i − Φ i
k ≠i
si osserva che
Γi = Wii x i + ∑ w ik x k
k ≠i
Sommando su tutte le specie molecolari si ottiene
∑ Γ i = ∑ Wii x i + ∑∑ w ik x k =
i
i k ≠i
i
= ∑ (A i Q i − D i )x i + ∑ A i (1 - Q i )x i =
i
i
= ∑ Ai x i − ∑ Di x i = ∑ Ei x i
i
i
i
La funzione di crescita netta Γi dipenderà anch’essa dalle
quantità xi, ki, B
Utilizzando la notazione vettoriale, dove
⎛ x1 ⎞
⎜ ⎟
x = ⎜ x i ⎟,
⎜x ⎟
⎝ n⎠
⎛ k1 ⎞
⎜ ⎟
k = ⎜ ki ⎟
⎜k ⎟
⎝ m⎠
si può scrivere quindi
Γi = Γi (x, k , B)
Si analizzano quindi qui di seguito alcuni semplici casi in cui si
suppone che Γi sia esprimibile come un polinomio nelle diverse
concentrazioni xi
Γ i = k i x ip
Si studia l’andamento di xi per diversi valori di p e dei vincoli
esterni
Crescita illimitata
Si ricorda l’espressione
x& i = Λ i = Γ i − Φ i
Si considera il caso in cui il flusso è nullo: Φi = 0
Non c’è nessun limite alla crescita del sistema
( d ll fisicamente
(modello
fi i
t poco realistico!)
li ti !)
Si ipotizza che la funzione di crescita netta sia esprimibile come
Γi= ki xip
e si studia il comportamento del sistema per 3 valori di p, in
particolare per p=0,
p=0 p=1,
p=1 p=2
p=0
Γi= ki
⇒
x& i = k i
Si risolve l’equazione
dx i
= ki
dt
dx i = k i dt
x i = x i (0) + k i t
Tasso di crescita costante
Crescita lineare di ciascuna specie xi
p=1
Γi= ki xi
⇒
x& i = k i x i
Si risolve l’equazione
dx i
= kixi
dt
dx i
d
= k i dt
xi
x i = x i (0)exp(k i t)
Tasso di crescita lineare nella ppopolazione
p
della specie
p
Crescita esponenziale di ciascuna specie xi
p=2
Γi= ki xi2
⇒
x& i = k i x i 2
Si risolve l’equazione
l equazione
dx i
2
= kixi
dt
dx i
= k i dt
2
xi
x i = x i (0)(1 - x i (0)k i t) -1
Tasso di crescita quadratico nella popolazione della specie
Crescita iperbolica di ciascuna specie xi
La popolazione della specie i-esima diverge per t=tc=(xi(0)ki)-1
Riassumendo:
Λi = Γi -Φi= Γi = kixip
p=0
xi=xi(0)+kit
p=1
xi=xi(0) exp(k
(kit)
p=2
xi=xi(0)(1-x
(0)(1 i(0)kit))-11
Si osservano diversi possibili andamenti di crescita, ma l’assenza
di un vincolo sul numero di molecole totale comporta l’assenza
di competizione tra le specie molecolari