Ipercicli:
il modello di Eigen
(prima parte)
Dr. Francesco Stellato
Corso di Fisica dei Sistemi Biologici
Prof. Silvia Morante
A.A. 2008-2009
Sommario
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Evoluzione: comportamento darwiniano
Cos’è un Iperciclo?
Modellizzazione di un sistema darwiniano
L’Iperciclo “astratto”
Analisi di punto fisso di una cinetica chimica
Bibliografia
Comportamento Darwiniano
Evoluzione: 2 risultati apparentemente contraddittori
1. Diversità: Esistono milioni di specie diverse
2. Omogeneità: Tutte hanno lo stesso apparato molecolare
Evoluzione da un
Antenato Comune
Comportamento Darwiniano
Trasmissione ereditaria
di informazione
Il codice genetico
Il codice genetico
definisce la
corrispondenza tra
triplette di basi nel DNA
ed aminoacidi.
Esistono 64 possibili
triplette e 20 aminoacidi,
quindi il codice è
degenere
A parte pochissime eccezioni, il codice è lo stesso in tutti gli
organismi viventi.
La “scelta” operata all’inizio si è conservata nel corso dell’evoluzione
Comportamento darwiniano:
meccanismi di evoluzione e selezione naturale all’interno di una
popolazione
1- Ciclo metabolico
2- Elementi autoreplicanti
3- Mutazioni
TESI
IPOTESI
Sotto quali condizioni si origina tale comportamento?
1- Selezione
2- Evoluzione
1. Metabolismo:
Formazione e degradazione delle specie molecolari:
processi indipendenti e non in equilibrio
2. Autoriproduzione:
Le specie molecolari devono essere in grado di istruire la
loro stessa sintesi
3. Mutazione:
La fedeltà del processo di autoreplicazione è fisicamente
limitata dal rumore
La mutabilità è necessaria all’evoluzione
A temperatura ambiente,
kBT= 1.38·10-23J/K x 300 K = 4.14 ·10-21J
Le reazioni necessarie per la vita (metabolismo) devono avere
energie ΔG dell’ordine di kBT
ΔG >> kBT → molecole troppo stabili
ΔG << kBT → molecole troppo instabili
Si consideri la variazione di energia libera, ΔG, in una reazione
A+B⇔ C+D
ΔG = ΔG 0 + RT ln
[C][D]
= ΔG 0 + RT ln(K eq )
[A][B]
ΔG0 è la variazione di energia libera in condizioni standard
[A]=[B]=[C]=[D]=1 M
e si è definita la costante di equilibrio
K eq =
[C][D]
[A][B]
All’equilibrio deve aversi ΔG=0, pertanto
ΔG 0 eq = − RT ln(K eq )
quindi
K eq = exp (-Δ G 0 eq /RT)
ΔG0eq >> kBT → reazione spostata verso i reagenti
ΔG0eq << kBT → reazione spostata verso i prodotti
Due casi reali:
-Energia di dissociazione della molecola N2
N2 → N + N
9.42 ·106 J/mol x (1mol/6 ·1023) = 1.6 ·10-17J
>> kBT= 4.14 ·10-21J
-Reazione di isomerizzazione del diidrossiacetone fosfato in
gliceraldeide 3-fosfato (reazione della glicolisi)
[diidrossiacetone fosfato]= 5 ·10-4 M
[gliceraldeide 3-fosfato ]= 3 ·10-6 M
ΔG = -5 ·103 J/mol
-5 ·103 J/mol x (1mol/6 ·1023) = 8.3 ·10-21J
~ kBT= 4.14 ·10-21J
Cos’è un Iperciclo?
Si consideri un insieme di reazioni chimiche in cui il prodotto di
una reazione sia sempre il reagente di una reazione precedente:
A
A→B
B→C
C→A
Si è in presenza di un ciclo di reazione
C
B
Esistono moltissimi esempi in natura di reazioni cicliche
Ciclo del Carbonio
Il ciclo catalizza la reazione
41H → 4He + γ
Ciclo di Krebs
Il ciclo catalizza la reazione
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + ADP +
Pi → CoA-SH + 3 NADH + H+ +
FADH2 + ATP + 2 CO2
Un ciclo di reazione si comporta come un catalizzatore
Si consideri lo schema di reazione di Michaelis-Menten che
descrive il funzionamento di un enzima E che catalizza la reazione
Substrato S → Prodotto P
S + E → ES
ES → EP
ES
EP
P
S
EP → E + P
E
Si è in presenza di una reazione ciclica per l’enzima E, che si
comporta come catalizzatore per la reazione S → P
Questo tipo di reazione si rappresenta schematicamente come
E
S→P
Si consideri una reazione in cui il catalizzatore I catalizzi la sua
stessa sintesi: si ha in questo caso una reazione autocatalitica
IX
II
X
I
X → I
I
I
I
Se un insieme di reazioni autocatalitiche è organizzato in uno
schema ciclico si ha un iperciclo
I1
In
I2
I4
I3
La sintesi proteica come iperciclo
Il processo di sintesi proteica ha la struttura di un iperciclo
DNA
m-RNA
Proteine
Il DNA è trascritto in m-RNA, che è tradotto nelle proteine
Le proteine stesse sono gli enzimi che catalizzano le reazioni di
trascrizione e traduzione
Modello matematico
Il sistema di equazioni più semplice che ha i requisiti necessari
per riprodurre un comportamento darwiniano è del tipo
dx i
= x& i = (A i Q i − D i )x i + ∑ w ik x k − Φ i
dt
k ≠i
•xi : numero di molecole della i-esima specie autoriproducente
•Ai : coefficiente di attività
•Di : coefficiente di decomposizione
•Qi: fattore di qualità
•wik : accoppiamento tra le specie i e k
•Φi : flusso
Ai Qi xi
La reazione che porta alla formazione della
specie xi è autocatalitica
Ai = f (m1,m2,mp), dove gli mi sono i p
monomeri necessari per la sintesi
0 < Qi < 1 fattore di qualità, frazione di
copie esatte
-Dixi
Di : coefficiente di decomposizione
Σk≠i wikxk
wik : accoppiamento tra le specie i e k
Se si considerano nel set di reazioni tutte le
specie ed i possibili mutanti, ogni copia
errata della specie k porterà alla formazione
di una molecola della specie i, quindi si avrà
∑ A i (1 - Q i )x i = ∑∑ w ik x k
i
i k ≠i
Il termine di flusso Φi descrive la variazione del numero di
molecole della specie i-esima non dovuta alle reazioni chimiche
Si può ipotizzare che il flusso di ciascuna specie sia
proporzionale alla sua concentrazione
Φi =
xi
ΦT ,
∑ xk
∑ Φi = ΦT
i
k
Un vincolo esterno ragionevole è quello della conservazione del
numero totale di molecole
Il flusso totale ΦT deve allora essere tale da compensare
l’eccesso di produttività
Φ T = ∑ A k x k −∑ D k x k ≡ ∑ E k x k
k
k
k
Il sistema di equazioni differenziali può essere quindi riscritto
nella forma
x& i = (Wii − E(t) )x i + ∑ w ik x k
k ≠i
dove
Wii = A i Q i − D i
è detto valore selettivo
e
E(t) = ∑ E k x k
k
∑ xk
è l’eccesso di produttività medio
k
E(t) è evidentemente funzione del tempo, poiché dipende dalla
popolazione xk(t), e raggiunge uno stato stazionario solo quando
la popolazione xk(t) diviene stazionaria ∀ k
Il concetto di quasi-specie
Si può suddividere la popolazione, invece che in N specie xi, in
N quasi-specie yi, ottenute come combinazioni lineari delle xi
Dal punto di vista matematico, questo corrisponde ad una
trasformazione lineare: y = C-1 x
Dal punto di vista biologico, tiene conto del fatto che gli
individui di una stessa specie non hanno tutti esattamente la
stessa sequenza di DNA, ma è possibile soltanto definire una
sequenza media della specie
Le quasi-specie includono quindi l’insieme di sequenze
(ciascuna delle quali, dal punto di vista molecolare, è una specie)
all’interno di una specie (biologica)
Si vogliono trasformare le variabili di specie, x, in quelle di
quasi-specie, y
x i = ∑ c ij y j ,
con det(C) ≠ 0
j
Ricordando che x& i = (Wii − E(t) )x i + ∑ w ik x k = − E(t)x i + ∑ Wik x k
k ≠i
si ottiene per y
i, k
C y& = − E(t) C y + W C y
Moltiplicando a sinistra per C-1 si ottiene
C -1C y& = −C -1E(t) C y + C -1W C y
y& = − E(t) y + C-1W C y
Si definisce C in modo tale che diagonalizzi W
(C -1W C) ij = δ ij λ i
Si ottiene così il sistema di equazioni per le quasi-specie
y& i = (λ i − E(t) )y i
Si consideri quindi il sistema di equazioni differenziali
disaccoppiate
y& i = (λ i − E(t) )y i
dove i λi sono gli autovalori del sistema
e
E(t) = ∑ λ k y k
k
∑ yk
k
è l’eccesso di produttività medio
In questo caso la soluzione è semplice e può essere facilmente
ricavata analiticamente, tuttavia in casi più complessi è
importante costruire un’equazione differenziale discretizzata in
modo da ottenere una soluzione numerica
Un brevissimo excursus
Discretizzazione di un’equazione differenziale
Si consideri la seguente equazione
x& =
dx
= f(x) ⇒ dx = f(x)dt
dt
Discretizzando si ottiene
x(t + Δt) - x(t) = f(x(t)) Δt ⇒ x(t + Δt) = x(t) + f(x(t)) Δt + o(Δt 2 )
Si suddivide il tempo in intervalli discreti ed equispaziati con
Δt = 1
Si può quindi scrivere
x(t i +1 ) = x(t i ) + f(x(t i ))
Un semplice codice consente di risolvere il modello numerico
http://www.python.it/
# x0: initial concentrations
x0=[.2,.35,.45]; c0=sum(x0)
# Lambda: eigenvalues
Lambda=[.5,.6,.4]
Gamma=[0,0,0]
# Chemical evolution
x=[ [ ],[ ],[ ] ]
for k in range(len(x0)):
x[k]+=[x0[k]]
for i in range(40):
Et=0;E=[]; S1=0; S2=0; S=0
for j in range(len(Lambda)):
S1+=Lambda[j]*x[j][i];
S2+=x[j][i]
Et=S1/S2; E+=[Et]
S=sum(Gamma)
for j in range(len(Gamma)):
x[j]+=[(Lambda[j]-Et+1)*x[j][i]]
tot=[]
for t in range(len(x[0])):
tot+=[x[0][t]+x[1][t]+x[2][t]]
# Saving Graph
plot(x[0],'k'); plot(x[1],'r'); plot(x[2],'b')
xlabel('Time'); ylabel('Concentration')
savefig('Graph1.png')
Definizione dei
parametri del
modello
Risoluzione delle
equazioni
discretizzate
⇓
Evoluzione
temporale delle
concentrazioni
Plot dei risultati
Si possono quindi risolvere numericamente le equazioni
differenziali che regolano il comportamento del sistema
yi (t + 1) = (λ i − E(t) + 1)yi (t)
Ogni specie che ha λ < E(t)
tende a scomparire.
E(t) è una funzione crescente
del tempo
lim E(t) = λ MAX
t →∞
Dopo un tempo sufficientemente lungo rimane quindi solo la
specie con λ = λ max
L’iperciclo “astratto”
Un insieme di reazioni chimiche può essere descritto in modo
assai generale dal sistema di equazioni differenziali
x& i = Λ i (x 1 ,..., x n ; k 1 ,..., k m ; B)
dove le
• xi
è il numero di molecole della specie i-esima
• kj
è la costante della j-esima reazione
•
Le costanti k dipendono dal tempo ⇒ Evoluzione
•B
sono le condizioni iniziali
La funzione Λi può essere riscritta come somma di 3 contributi
Λi = Ai − Δi − Φi
• Ai
contributi positivi alla crescita di xi
• Δi
contributi negativi alla crescita di xi
(decomposizione della specie molecolare)
• Φi
flusso della specie i-esima (positivo o negativo)
Si può quindi definire la differenza
Γi = A i − Δ i
funzione di crescita netta
Si può scrivere allora
Λ i = Γi − Φ i
Ricordando l’equazione fondamentale
x& i = (A i Qi − Di )x i + ∑ w ik x k − Φ i = Γ i − Φ i
k ≠i
si osserva che
Γi = Wii x i + ∑ w ik x k
k ≠i
Sommando su tutte le specie molecolari si ottiene
∑ Γ i = ∑ Wii x i + ∑∑ w ik x k =
i
i k ≠i
i
= ∑ (A i Q i − D i )x i + ∑ A i (1 - Q i )x i =
i
i
= ∑ Ai x i − ∑ Di x i = ∑ Ei x i
i
i
i
La funzione di crescita netta Γi dipenderà anch’essa dalle
quantità xi, ki, B
Utilizzando la notazione vettoriale, dove
⎛ x1 ⎞
⎜ ⎟
x = ⎜ x i ⎟,
⎜x ⎟
⎝ n⎠
⎛ k1 ⎞
⎜ ⎟
k = ⎜ ki ⎟
⎜k ⎟
⎝ m⎠
si può scrivere quindi
Γi = Γi (x, k , B)
Si analizzano quindi qui di seguito alcuni semplici casi in cui si
suppone che Γi sia esprimibile come un polinomio nelle diverse
concentrazioni xi
Γ i = k i x ip
Si studia l’andamento di xi per diversi valori di p e dei vincoli
esterni
Crescita illimitata
Si ricorda l’espressione
x& i = Λ i = Γ i − Φ i
Si considera il caso in cui il flusso è nullo: Φi = 0
Non c’è nessun limite alla crescita del sistema
(modello fisicamente poco realistico!)
Si ipotizza che la funzione di crescita netta sia esprimibile come
Γi= ki xip
e si studia il comportamento del sistema per 3 valori di p, in
particolare per p=0, p=1, p=2
p=0
Γi= ki
⇒
x& i = k i
Si risolve l’equazione
dx i
= ki
dt
dx i = k i dt
x i = x i (0) + k i t
Tasso di crescita costante
Crescita lineare di ciascuna specie xi
p=1
Γi= ki xi
⇒
x& i = k i x i
Si risolve l’equazione
dx i
= kixi
dt
dx i
= k i dt
xi
x i = x i (0)exp(k i t)
Tasso di crescita lineare nella popolazione della specie
Crescita esponenziale di ciascuna specie xi
p=2
Γi= ki xi2
⇒
x& i = k i x i 2
Si risolve l’equazione
dx i
= kixi2
dt
dx i
= k i dt
2
xi
x i = x i (0)(1 - x i (0)k i t) -1
Tasso di crescita quadratico nella popolazione della specie
Crescita iperbolica di ciascuna specie xi
La popolazione della specie i-esima diverge per t=tc=(xi(0)ki)-1
Riassumendo:
Λi = Γi -Φi= Γi = kixip
p=0
xi=xi(0)+kit
p=1
xi=xi(0) exp(kit)
p=2
xi=xi(0)(1-xi(0)kit)-1
Si osservano diversi possibili andamenti di crescita, ma l’assenza
di un vincolo sul numero di molecole totale comporta l’assenza
di competizione tra le specie molecolari
Crescita totale nulla
In un sistema reale la crescita della popolazione è limitata dalla
disponibilità di risorse
Si impone quindi come vincolo la conservazione del numero
totale di molecole, c
c = ∑ x i = cost
i
c& = ∑ x& i = ∑ Γ i (x) − Φ T
i
i
c& = 0 ⇒ Φ T = ∑ Γ i (x)
i
Ipotizzando che il flusso di ciascuna specie sia proporzionale alla
sua concentrazione si ha
xi
Φi =
c
∑ Γ i ( x)
i
Le equazioni differenziali divengono
x& i = Γ i (x) −
xi
c
∑ Γ j ( x)
j
Dato questo nuovo set di equazioni differenziali
xi
x& i = Γ i (x) −
c
∑ Γ j ( x)
j
si ipotizza anche in questo caso che la funzione di crescita netta
sia esprimibile come
Γi= ki xip
Si studia quindi il comportamento del sistema per 3 valori di p,
in particolare per p=0, p=1, p=2
La risoluzione analitica di queste equazioni è generalmente più
complicata.
Tuttavia
Per avere un’idea del sistema è sufficiente cercare
analiticamente le condizioni comportamento del di stato
stazionario ( x& i = 0 ), che descrivono il comportamento del
sistema dopo tempi sufficientemente lunghi.
Quindi
La soluzione può essere cercata risolvendo il sistema di
equazioni numericamente
Si può poi verificare a posteriori la consistenza della soluaione
trovata con le condizioni determinate analiticamente
p=0
La funzione di crescita netta è in questo caso
Γi= ki
Si risolve l’equazione per lo stato stazionario
xi
x& i = k i −
c
∑kj = 0
j
x& i = 0 ⇒ x i =
ck i
∑kj
j
Coesistenza di tutte le specie senza selezione
Dopo un tempo finito la popolazione della specie i si porta alla
sua concentrazione stazionaria, che dipende solo dalla costante
di reazione ki
Γi= ki
Non c’è dipendenza dalle
concentrazioni iniziali
Dopo un tempo sufficientemente
lungo ciascuna specie raggiunge
la sua concentrazione di
equilibrio
p=1
La funzione di crescita netta è allora
Γi= kixi
Si risolve l’equazione per lo stato stazionario
xi
x& i = k i x i −
c
∑ k jx j = 0
j
x& i = 0 ⇒ x i = 0, i ≠ i
x i = c, i = i
Dopo un tempo sufficientemente lungo rimane solo una specie
Γi= ki xi
Non c’è dipendenza dalle
concentrazioni iniziali
Dopo un tempo sufficientemente
lungo l’unica specie presente è
quella con la costante di
reazione più grande
Selezione del più adatto
Se nel tempo appare una specie
più adatta (con una costante k
maggiore), essa riesce a
emergere
p=2
La funzione di crescita netta è allora
Γi= ki xi2
Si risolve l’equazione per lo stato stazionario
x& i =
k i x i2
xi
−
c
2
k
x
∑ j j =0
j
x& i = 0 ⇒ x i = 0, i ≠ i
x i = c, i = i
Dopo un tempo sufficientemente lungo rimane solo una specie
Γi= ki xi2
A causa del tasso di crescita
quadratico c’è una dipendenza
dalle concentrazioni iniziali
Dopo un tempo sufficientemente
lungo rimane una sola specie
(quella per cui il prodotto kx è
maggiore)
Selezione “una volta per tutte”
del più adatto
Se appare una specie più adatta
(con una costante k maggiore),
essa riesce a emergere solo se la
sua concentrazione iniziale non
è troppo bassa
Info
[email protected]
Aula dottorandi: 06-72594868
Pagina web
http://biophys.roma2.infn.it/Stellato/Stellato-Ita.html
