CRISI A ESORDIO PARZIALE, PER RETIGABINA OTTIMALE LA TITOLAZIONE LENTA 23 novembre 2013 Su Epilepsy Research uno studio di sicurezza e tollerabilità riguardante tre differenti regimi di titolazione di retigabina, molecola impiegata nei pazienti con crisi a esordio parziale, è giunto alla conclusione che la titolazione lenta risulti quella meglio tollerata e da usare preferibilmente in ulteriori studi di efficacia e sicurezza con lo stesso farmaco. «La retigabina» afferma Victor Biton, dell'Arkansas Epilepsy Program, a Little Rock (USA), primo autore dello studio «è un farmaco antiepilettico (AED) che riduce l'eccitabilità neuronale potenziando l'attività dei KCNQ2-5 (canali Kv7.2-7.5 del potassio voltaggio-dipendente) a livello dei neuroni». «L'efficacia e la tollerabilità della retigabina (600, 900 e 1.200 mg/die) come terapia aggiuntiva in pazienti con crisi a esordio parziale è stata già dimostrata in 3 studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, con dose iniziale da 300 mg e incrementi successivi da 150 mg, fino ad arrivare alla dose target» continua Biton. «Il farmaco è stato già approvato in Europa e negli Stati Uniti come terapia aggiuntiva in pazienti con crisi parziali. Come molti altri AEDs gli eventi avversi più frequentemente riportati con retigabina riguardano il sistema nervoso centrale: vertigini e sonnolenza». «In generale gli AEDs sono titolati fino a un dose di mantenimento per migliorarne la tollerabilità ma vi sono pochi dati che confrontano le varie possibilità di titolazione e, quasi sempre, derivano da studi di postmarketing». Questo studio di fase II in doppio cieco ha valutato differenti regimi di titolazione della dose di retigabina in pazienti con crisi parziali che già assumevano AEDs, con un controllo inadeguato delle crisi. Sono stati arruolati 73 pazienti con crisi a esordio parziale in terapia concomitante con AEDs e sono stati assegnati in modo randomizzato a uno di 3 gruppi di titolazione, ognuno dei quali iniziava con un dosaggio di 300 mg/die suddiviso in tre somministrazioni di uguale entità. In seguito, ai gruppi a titolazione veloce (fast), media (medium) e lenta (slow) sono stati forniti incrementi di dose pari a 150 mg/die, rispettivamente ogni 2, 4, e 7 giorni, raggiungendo così la dose target di 1.200 mg/die – nel medesimo ordine - dopo 13, 25 e 43 giorni. Le valutazioni di sicurezza sono state compiute costantemente lungo lo svolgimento dello studio. I tassi di discontinuazione dovuti a eventi avversi emergenti dovuti al trattamento (TEAEs) sono risultati numericamente più elevati nei gruppi di titolazione fast (10/23) e medium (7/22) a confronto del gruppo slow (3/23), ma la significatività statistica è stata raggiunta solo nel gruppo a titolazione veloce rispetto a quello a titolazione lenta (p=0,024). Sebbene l'incidenza di TEAEs sia stata simile nei tre gruppi di titolazione, un caso di coma farmacologico è stato osservato nel gruppo a titolazione rapida, fornendo ulteriori evidenze contro la rapida titolazione del farmaco. Un'analisi stratificata, con divisione degli AEDs di background in induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, oxcarbazepina) o non induttori, ha dimostrato che il rischio di discontinuazione dovuto primariamente a TEAEs era superiore in modo significativo nel gruppo di titolazione veloce (p=0,010) ma non in quello medio (p=0,078) se messi a confronto con il gruppo a titolazione lenta. L'osservazione che un minor numero di pazienti in terapia con induttori enzimatici abbandonasse lo studio rispetto a quanti non li assumessero – si fa notare - suggerisce che l'induzione enzimatica da parte degli AEDs di fondo possa migliorare la tollerabilità di retigabina, agendo sulla clearance di quest'ultima. «Questa ricerca» sottolineano gli autori «non è stata disegnata per valutare l'efficacia di retigabina e pertanto non è stata effettuata un'analisi formale in tal senso. In ogni caso, le statistiche descrittive dimostrano che le riduzioni di frequenza degli attacchi sono simili a quelle riscontrate in altri studi con retigabina, condotti con AEDs comparatori selezionati, quali lacosamide, pregabalina, tiagabina». «Questo studio» concludono «indica soprattutto che se la retigabina viene titolata velocemente, ci sarà un numero significativamente più elevato di pazienti che non continuerà la terapia primariamente per TEAEs, a differenza di chi invece segue una titolazione lenta». Arturo Zenorini