Controllo ormonale della calcemia
July 2, 2011
Il calcio è un elemento essenziale della dieta ma gli umani ne contengono una vasta scorta, pari a oltre un
chilogrammo, nel tessuto osseo: questa scorta può essere sfruttata in periodi di restrizione della dieta o durante
l'aumentata richiesta in gravidanza e allattamento. Le condizioni di ipocalcemia (Ca++ < 8, 5mg/dL) e ipercal++
cemia (Ca
> 10, 5mg/dL) possono portare a una vasta gamma di variazioni patosiologiche quali disfunzioni
neuromuscolari, disfunzioni del SNC, insucienza renale, calcicazione dei tessuti molli e patologie scheletriche. La
1,25-diidrossivitamina D e il PTH sono i due ormoni siologicamente più importanti per il mantenimento di
normali livelli di calcio ematico negli umani e pertanto sono deniti ormoni calciotropici.
L'ormone paratiroideo è il principale agente protettore dall'ipocalcemia e vede come bersagli principali il tessuto osseo e il rene. PTH viene sintetizzato come prepro-PTH, processato poi a pro-PTH e inne trasformato
completamente in forma attiva prima di essere secreto. Il principale segnale stimolatore per la secrezione di PTH è
una bassa concentrazione circolante di calcio, la quale viene rilevata dalle cellule delle paratioridi grazie al recettore
CaSR; il recettore CaSR è infatti in grado di reprimere la secrezione di PTH in funzione di un crescente legame
con il calcio. La produzione di PTH è regolata inoltre anche a livello della trascrizione genica, e la repressione
questa volta è adata alla 1,25 diidrossivitamina D. Il recettore per il PTH è in grado di legare anche il peptide
correlato al paratormone (PTHrP) e pertanto viene denito recettore PTH/PTHrP; questa struttura si trova
sugli osteoblasti e a livello dei tubuli distale e prossimale.
La vitamina D è un proormone che necessita di
due idrossilazioni successive per trasformarsi in forma
attiva, cioè 1,25-diidrossivitamina D. La vitamina D3,
detta anche colecalciferolo, viene sintetizzata per conversione del 7-deidrocolesterolo ad opera della luce
UVB negli strati basali della cute. La vitamina D2
è invece prodotta dalle piante. Le vitamine D3 e D2
sono entrambe assorbite con la dieta e, dopo conversione alle forme attive, sono ugualmente ecaci. I pazienti sedentari e tendenti a rimanre al chiuso sono particolarmente dipendenti dai rifornimenti di queste vitamine attraverso la dieta: i prodotti più ricchi sono
i latticini, che però non sempre sono adatti al consumo. La vitamina D3 di produzione endogena viene
trasportata al fegato per via ematica mentre le vitamine D3 e D2 introdotte con la dieta raggiungono
l'organo per via diretta. Nel fegato entrambe le forme
della vitamina D vengono idrossilate in posizione 25 a
dare 25-idrossivitamina D, detta anche calcifediolo.
La 25-idrossivitamina D viene ulteriormente idrossilata
a livello del tubulo prossimale del rene; questo processo può accadere a carico del carbonio 1, generando
1,25-diidrossivitamina D, o a carico del carbonio 24,
generando 24,25-diidrossivitamina D. La vitamina D e i
suoi metaboliti circolano nel sangue coniugati alla proteina legante la vitamina D (DBP), una glicoproteina
sintetizzata dal fegato. L'espressione dell'enzima renale 1-alfa idrossilasi è strettamente controllata a livello
trascrizionale: la 1,25 diidrossivitamina D la reprime, ma anche un'alta concentrazione di calcio plasmatico ha lo
stesso eetto. La 1,25-diidrossivitamina D esercita i suoi eetti primariamente attraverso il recettore nucleare
della vitamina D (VDR); questo recettore è un fattore di trascrizione, quindi le azioni primarie di questo ormone
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sono la regolazione dell'espressione di vari geni in intestino tenue, tessuto osseo, rene e paratiroidi.
L'assunzione di calcio tramite la dieta può variare, ma in generale nei paesi sviluppati si assesta intorno ad un
grammo e mezzo al giorno; di questa quantità circa 200mg vengono assorbiti nel tratto prossimale dell'intestino
tenue. L'assorbimento di calcio lungo questa via è stimolato dalla 1,25-diidrossivitamina D, il che signica che
diventa più eciente quando l'assunzione è in calo. Il paratormone non ha invece eetti diretti sull'assorbimento
intestinale di calcio.
Il tessuto osseo subisce costantemente due processi opposti: la formazione ed il riassorbimento. Questo tessuto
contiene circa un chilogrammo di calcio, del quale circa 500mg vengono mobilitati e depositati ogni giorno. In un
adulto il processo di rimodellamento osseo prevede la distruzione di osso preformato con rilascio di calcio in circolo
e la successiva neosintesi di osteoide sfruttando il calcio preso dal sangue. Le cellule coinvolte in questi processi
ricadono in due categorie principali: gli osteoblasti, che promuovono la formazione di osso, e gli osteoclasti, che
promuovono il riassorbimento. In qualità di ormone calciotropico, il PTH è il principale regolatore endocrino del
rimodellamento osseo nell'adulto. Il recettore PTH/PTHrP è espresso negli osteoblasti ma non negli osteoclasti: il
PTH stimola direttamente solo l'attività degli osteoblasti, mentre agisce su quella osteoclastica solo per via indiretta
tramite fattori paracrini prodotti dagli osteoblasti. Un dosaggio intermittente di PTH promuove la sopravvivenza e
la funzionalità degli osteoblasti, ma elevati livelli costanti spostano il bilancio verso un relativo aumento di attività
osteoclastica riducendo quindi il ricambio osseo e la densità del tessuto. La regolazione del rimodellamento osseo
da parte del PTH richiede livelli normali di 1,25-diidrossivitamina D; in invididui carenti di questa molecola una
situazione di normocalcemia è meno ecace nel reprimere la secrezione di PTH che quindi è presente in circolo in
dosi troppo elevate: l'osso risulta quindi indebolito per via dell'aumentato turnover della sua massa.
Gli ormoni steroidei gonadici e surrenalici hanno profondi eetti sul metabolismo del calcio e sull'osso. L'estradiolo
stimola il riassorbimento intestinale di calcio e ha potenti eetti sulla promozione alla sopravvivenza degli osteoblasti
e sull'induzione all'apoptosi degli osteoclasti: in pratica l'estradiolo favorisce la formazione di osso rispetto al riassorbimento. Nelle donne in menopausa la carenza di estrogeni è causa di un iniziale e rapida perdita di massa ossea
per circa cinque anni, seguita da una fase di perdita più lenta. In contrasto agli steroidi gonadici, i glucocorticoidi
(quindi primariamente il cortisolo), promuovono il riassorbimento osseo e l'escrezione renale di calcio oltre ad inibire l'assorbimento intestinale. I pazienti sotto cure a base di alti livelli di glucocorticoidi sono dunque portati a
sviluppare una osteoporosi iatrogena.
Un terzo ormone in grado di controllare la calcemia è la calcitonina, prodotta dalle cellule parafollicolari della
tiroide. I bersagli principali di questo ormone sono l'osso ed il rene. La calcitonina abbassa le concentrazioni
plasmatiche di calcio primariamente tramite un'inibizione del riassorbimento di tessuto osseo. La totale mancanza
di calcitonina in realtà non causa alcuna complicazione negli umani, pertanto è improbabile che questo ormone
abbia ruolo siologico rilevante nella nostra specie.
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