Ormoni coinvolti nella regolazione della funzione cellulare ossea OMEOSTASI del CALCIO Carico di calcio giornaliero i li filtrato filt t Funzioni dello scheletro STRUTTURALI METABOLICHE Locomozione Protezione Magazzino di calcio fosforo calcio, e carbonati Tipi p di ossa nello scheletro adulto CORTICALE • • • OSSA LUNGHE 80% DI TUTTE LE OSSA SISTEMI HAVERSIANI TRABECOLARE • • • • VERTEBRE PELVI ALTRE OSSA PIATTE METAFISI DELLE OSSA LUNGHE Il modellamento osseo produce la crescita dello scheletro e le variazioni nella forma dell’osso. Il rimodellamento consiste i nella ll rimozione i i e nell ricambio i bi dellee strutture de s u u e scheletriche sc e e c e già g presenti p ese Il ciclo di rimodellamento osseo inizia con l’attivazione p della linea cellulare osteoblastica,, attivazione che può coinvolgere gli osteociti ed i preosteoblasti del midollo QUIESCENTI ATTIVI OSTEOBLASTI Formazione ossea endocondrale Osteoblasti attivi che depongono la matrice ossea che progressivamente calcifica l ifi Rimodellamento osseo Riassorbimento i bi Formazione Inversione Migrazione di proteosteoblasti mononucleari differenziati verso la superficie dell’osso e differenziazione delle larghe cellule osteoclastiche Cellule mononucleate della multinucleate li l linea monociti/macrofagi appaiono sulla superficie ossea e preparano la superficie ossea all’azione all azione di nuovi osteoblasti che determinano la formazione ossea (OSTEOPONTINA) Onde di osteoblasti appongono osso sino a che l’osso riassorbito è completamente rimpiazzato i i t e nuove unità ità strutturali osse sono formate FASI DEL RIMODELLAMENTO OSSEO 1 2 3 4 QUIESCENZA: L L’OSSO OSSO CALCIFICATO E’ E TAPPEZZATO DA UNO STRATO DI C. QUIESCENTI (LINING CELLS) ATTIVAZIONE: COMPARSA DEI PRE-OSTEOCLASTI CHE RAGGIUNTA LA SUPERFICIE OSSEA DIVENTANO OSTEOCLASTI ATTIVI RIASSORBIMENTO: GLI OSTEOCLASTI RIASSORBONO IL TESSUTO OSSEO CALCIFICATO ( 8 giorni) INVERSIONE: GLI OSTEOCLASTI LASCIANO LA CAVITA’ DI RIASSORBIMENTO 5 FORMAZIONE: COMPARSA DI OSTEOBLASTI ATTIVI NELLA CAVITA’ DI RIASSORBIMENTO. DEPOSIZIONE DI NUOVO TESSUTO OSSEO 6 QUIESCENZA: L’OSSO NEOFORMATO VIENE COPERTO DALLE LINING CELLS OSTEOBLASTI DIFFERENZIATI • • • • • SONO COLLEGATI ATTRAVERSO GAP-JUNCTIONS E CONTENGONO UNA DENSA RETE DI RETICOLO ENDOPLASMATICO LISCIO ED UN VOLUMINOSO APPARATO DI GOLGI PRODUCONO COLLAGENE E PROTEINE NON COLLAGENE IN MODO ORIENTATO PRODUCONO COLLAGENE TIPO-1 E FOSFATASI ALCALINA IN QUANTITA’ MAGGIORE RISPETTO AD ALTRE CELLULE MESENCHIMALI LA MAGGIOR PARTE PRODUCE OSTEOCALCINA, UN LIMITATO NUMERO OSTEOPONTINA UNA VOLTA COMPLETATA LA LORO POSSIBILITA’ POSSIBILITA DI PRODURRE MATRICE ESSI SI IMBIBISCONO DI MATRICE E DIVENGONO OSTEOCITI, ANDANDO INCONTRO AD APOPTOSI ENDOCRINOLOGIA DEL RIMODELLAMENTO OSSEO 1 Citochine 1. Cit hi edd ormonii che h contribuiscono t ib i a nascita it edd apoptosi t i di osteoclasti t l ti ed osteoblasti 2. Meccanismi complessi che generano variazioni in nascita e morte delle cellule ossee OSTEOCLASTI OSTEOBLASTI BMU riassorbimento formazione RIMODELLAMENTO UNITA’ MULTICELLULARE DI BASE (BMU) • • • • • UN GRUPPO DI OSTEOCLASTI UN GRUPPO DI OSTEOBLASTI UN CAPILLARE CENTRALE UN SUPPORTO NERVOSO TESSUTO CONNETTIVO BMU 1-2x0.2-0.4mm 1x106 operative nell’adulto nell adulto BMU 1 2 4 3 PARAMETRI VITA DELLA UNITA’MULTICELLLULARE UNITA MULTICELLLULARE DI BASE (BMU) VELOCITA’ DI RIMODELLAMENTO VOLUME DI OSSO RIMPIAZZATO DA UNA SINGOLA BMU VITA DEGLI OSTEOCLASTI VITA DEGLI OSTEOBLASTI INTERVALLO TRA SUCCESSIVI RIMODELLAMENTI LIVELLO DI TURNOVER DELL’INTERO SCHELETRO ~ 6-9 MESI ~ 25 µm/die ~ 0.0025 mm3 ~ 2 settimane ~ 3 mesi ~ 2-5 anni ~ 10% ANNO CITOKINE ORMONI SISTEMICI IL-1/IL-6/IL11 LIF ONCOSTATINA CNTF TNF GM CSF GM-CSF M-CSF Ligando per c-kit FATTORI DI CRESCITA BMPs–2 / –4 OsF2/Cbfa1 IGF/IGF-BPs TGFβ PDGF FGF PTH 1,25(OH)2D3 CALCITONINA STEROIDI TIROXINA GH corretta funzione della BMU fisiologico turnover osseo Formazione Riassorbimento MOLECOLE DI ADESIONE INTEGRINE SELETTINE CADERINE ADAMS La regolazione della funzione cellulare ossea dipende dalla corretta omeostasi calcica La omestasi calcica è assicurata attraverso l’azione di meccanismi di feed-back che possibile,, minuto pper minuto,, rendono p l’aggiustamento intorno a concentrazioni plasmatiche di 0.1 0 1 mg/dl (2.2-2.6 (2 2-2 6 mmol/L) 44% legato g all’albumina e dunque q non facilmente diffusibile. 9% complessato p con citrato 47% calcio ionizzato Omeostasi del calcio ormoni coinvolti Ormone paratiroideo Vitamina D Calcitonina PTH Polipeptide a catena singola di 84 aminoacidi di cui la parte amino terminale (i primi 34 AA) riveste importanza da un punto di vista biologico. Il PTH è il principale regolatore della omeostasi t i del d l calcio l i Azioni biologiche del PTH (recettore legato a prot. G) • Regola le concentrazioni ematiche di calcio e fosfato • A livello osseo : riassorbimento (osteoblasti) • A livello renale : escrezione e riassorbimento a livello tubulare del Ca++, stimolo alla fosfaturia • A livello intestinale : riassorbimento del Ca++ Anomalie della secrezione di PTH • Ipersecrezione Riassorbimento osseo subperiosteale, con formazione di brown tumor a livello di cranio e bacino. Calcoli renali Adenoma delle paratiroidi (iperparatiroidismo primario) Ipocalcemia cronica da malassorbimento secondario Insufficienza renale cronica Trapianto renale (iperparatiroidismo terziario) • Iposecrezione Aumento eccitabilità del sistema nervoso, parestesie, attacchi di tetania • Resistenza (pseudoipoparatiroidismo) Correlazione tra PTH e calcio Cause di Ipercalcemia IIperparatirodismo ti di primitivo i iti Neoplasie maligne: metastasi ossee mieloma multiplo tumori secernenti ormoni ipercalmizzanti Tireotossicosi Morbo di Paget con immobilizzazione Immobilizzazione: paralisi spinale Intossicazione da vitamina D Intossicazione da vitamina A Milk-alkali Milk alkali syndrome Sarcoidosi e altre malattie granulomatose (TBC, berilliosi, …) Ipercalciuria Ipercalcemia familiare Uso di diuretici tiazidici Fase poliurica dell’insufficienza renale acuta Morbo di Addison Manifestazioni dell’Ipercalcemia NEUROLOGICHE: letargia, confusione, irritabilità, stupore, coma PSICHIATRICHE: depressione allucinazioni depressione, allucinazioni, GASTROINTESTINALI: anoressia,, nausea,, vomito,, stipsi p CARDIOVASCOLARI: aumento contrattilità cardiaca, accorciamento i t sistole i t l ventricolare ti l RENALI: diabete insipido nefrogenico, nefrogenico alterata filtrazione glomerulare, nefrocalcinosi, nefrolitiasi Adenoma Paratiroideo CALCITONINA Effetto biologico g della CT consiste nell’inibire la mobilizzazione del calcio dalle ossa grazie alla soppressione dell’attività osteoclastica polipeptide ipocalcemizzante di 32 aminoacidi di cui la parte amino terminale genera un circolo di 7 aminoacidi MEN 1 Cellule neuroendocrine che non originano dalla cresta neurale • Paratiroidi • Ipofisi • Isole pancreatiche • Cellule gastrointestinali MEN2 Cellule neuroendocrine che originano dalla cresta neurale • Cellule C della tiroide • Cellule della midollare surrenalica Ipersecrezione di calcitonina VITAMINA D Assunta con la dieta ma formata anche grazie alla conversione del 7diidrocolesterolo in pre-vit. pre vit D e vitamina D3 (colecalciferolo) che avviene a livello cutaneo grazie all’azione della luce. Formazione del calcitriolo ad opera di Vit D2, Vit D3 e 25 idrossicolecalciferolo che si convertono nella forma ormonale attiva. Anomalie della secrezione di Vit D Un deficit di Vit D (<2.5 µg/die) causa rachitismo nel bambino ed osteomalacia nell’adulto, nell’ad lto condizioni caratterizzate da difetto di calcificazione della matrice ossea e bassi livelli plasmatici di calcio Somatotropo e IGFs Il sistema GH-IGF-1 ed IGF-2 sono importanti per la crescita scheletrica in particolare per la formazione ossea endocondrale. La loro azione dipende dalla disponibilità di IGF-BP (IGF-BP3) Gl coco ticoidi Glucocorticoidi Hanno sia H i effetti ff i inibitori i ibi i che h stimolatori i l i sulle cellule ossee. Essi sono essenziali per la differenziazione degli osteoblasti e sensibilizzano ibili le l cellule ll l ossee aii regolatori g del rimodellamento osseo. La inibizione della formazione ossea è la maggiore causa della osteoporosi glucocorticoide-indotta O moni sessuali Ormoni sess ali Hanno importanti effetti sulle ossa. Gli estrogeni influenzano lo sviluppo scheletrico in entrambi i sessi. Nella tarda pubertà gli estrogeni diminuiscono il turnover osseo inibendo il riassorbimento e sono necessari per la chiusura delle cartilagini di coniugazione. coniugazione Essi influenzano molti fattori locali tra cui citochine e prostaglandine. Gli androgeni possono stimolarte la formazione ossea sia direttamente che indirettamente che indirettamente attraverso i loro l effetti ff i sulle ll cellule ll l muscolari l i adiacenti, di i Glucocorticoidi + IGF1 - - Ormoni sessuali PTH CT VIT D 1. PRECOCE RIASSORBIMENTO DA PARTE DI OSTEOCLASTI 2. RIASSORBIMENTO TARDIVO DA PARTE DI CELLULE MONONUCLEATE 3. FASE REVERSAL AD OPERA DEI PROOSTEOBLASTI 4. FORMAZIONE PRECOCE DI MATRICE DA PARTE DI OSTEOBLASTI 5. FORMAZIONE TARDIVA DI OSSO CON MINERALIZZAZIONE 6. COMPLETAMENTO DEL CICLO DI RIMODELLAMENTO 1. PRECOCE RIASSORBIMENTO DA PARTE DI OSTEOCLASTI 2. RIASSORBIMENTO TARDIVO DA PARTE DI CELLULE MONONUCLEATE 3. FASE REVERSAL AD OPERA DEI PROOSTEOBLASTI 4. FORMAZIONE PRECOCE DI MATRICE DA PARTE DI OSTEOBLASTI 5. FORMAZIONE TARDIVA DI OSSO CON MINERALIZZAZIONE 6 6. COMPLETAMENTO DEL CICLO DI RIMODELLAMENTO