Ansia, depressione, attacchi di panico:
l gestione
la
ti
ambulatoriale
b l t i l d
dell paziente
i t
depressione
dr. Giuseppe Sapienza
Psichiatra
dirigente
g
DSM modulo di Ragusa
g
e Vittoria
Hotel “Mediterraneo”
Mediterraneo – Ragusa
6 novembre 2010
L’impatto
L
impatto della Depressione
Cause di Disabilità nel mondo
Classifica/stimata
2000
2020
1
Infezioni respiratorie
Ischemia cardiaca
2
Condizioni perinatali
Depressione maggiore unipolare
3
HIV/AIDS
Incidenti stradali
4
Depressione maggiore unipolare
Disturbi Cerebrovascolari
5
Diarrea
Polmonite cronica ostruttiva
10% di disabilità in termini di DALYs (disability adyusted life years) su scala
mondiale, 6% in Europa)
Murray, CJ, Lopez AD. The Global Burden of Disease: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability from Diseases, Injuries, & Risk
Factors in 1990 Projected to 2020. Cambridge, MA: 1996.
Murray CJ, Lopez AD. Lancet 1997; 349:1498-1504.
Costi “sommersi” della Depressione
M
Maggiore
i
non ttrattata
tt t
z
z
z
z
z
Mortalità: 30
30.000-35.000
000 35 000 suicidi l’anno
l anno (U.S.A)
(U S A)
Incidenti fatali dovuti alla compromissione della
concentrazione e dell’attenzione
dell attenzione
Decessi per patologie che possono costituire una
complicanza (abuso alcolico)
Morbilità (Tentativi di suicidio, Incidenti, perdita di
attività lavorativa, abuso di sostanze etc))
Costi sociali (Disfunzione familiare, assenteismo,
ridotta produttività, incidenti legati al lavoro,
peggioramento della qualità del lavoro) ed elevato
utilizzo di risorse sanitarie.
Focus sulla depressione
Le forme cliniche
I correlati neurobiologici
Il trattamento
t tt
t
Criteri diagnostici per l’episodio depressivo
maggiore secondo il DSM IV
Cinque o più dei seguenti sintomi sono stati contemporaneamente presenti durante un periodo di due
settimane e rappresentano un cambiamento rispetto al precedente livello di funzionamento; almeno
uno dei sintomi è costituito da un sintomo dei primi due punti:
•Umore depresso
• Perdita di interesse o piacere
• Significativa perdita di peso o aumento di peso
• Insonnia o ipersonnia
• Agitazione
A i
i
o rallentamento
ll
motorio
i
• Affaticabilità o mancanza di energia
• Sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati
• Ridotta capacità di pensare o di concentrarsi o indecisione
• Pensieri ricorrenti di morte,, ideazione suicidaria o tentativo di
suicidio
I sintomi causano disagio clinicamente significativo o compromissione del
funzionamento sociale e/o lavorativo.
Non sono dovuti a effetti di una sostanza o a condizione medica generale.
Non sono dovuti a lutto.
Nosografia categoriale
la caratteristica fondamentale consiste nel far riferimento
ad entità nosografiche
g
chiaramente definite e separate
p
l'una dall'altra.
È questa, attualmente, la nosografia più utilizzata che ha
trovato nel DSM
DSM-IV
IV e nell
nell'ICD-10
ICD 10 i punti di riferimento
diagnostici più rappresentativi e conosciuti
Tuttavia, se da un lato questo approccio ha facilitato
soprattutto l'omogeneità nella comunicazione tra operatori,
presenta
t molti
lti limiti
li iti in
i campo clinico
li i e di ricerca
i
.
Limiti della diagnosi categoriale nella depressione
• Individua le forme prototipiche e non complicate
• Conferisce scarso rilievo:
- al decorso naturale
- alle caratteristiche longitudinali e familiari
- alle forme subcliniche, intermedie ed attenuate che
costituiscono l’anello di congiunzione tra disturbi unipolari
e bipolari
• Rigidità nella valutazione dell’elemento temporale
• Problema della comorbilità
DIAGNOSI CATEGORIALE
VERSUS
DIAGNOSI DIMENSIONALE
DIMENSIONA E
Se da un lato la diagnosi categoriale consente di
inquadrare il paziente come appartenente ad un gruppo
sindromico
d
b definito,
ben
d f
l diagnosi
la
d
di
dimensionale
i
l individua
d d
il
differente
"peso"
delle
specifiche
dimensioni
psicopatologiche che caratterizzano quel paziente.
paziente
“La classificazione categoriale d’oltreoceano ha posto fuori di
ogni giudizio scientifico quanto di “umano” e di
“soggettivo”coesiste col sintomo psichiatrico. La sua presunta
ateoreticità si scontra con l’aver di fatto escluso i vissuti
soggettivi”
Carlo Maggini
DIAGNOSI CATEGORIALE
VERSUS
DIAGNOSI DIMENSIONALE
DDM
DB (TIPO I, II)
DISTIMIA
CICLOTIMIA
DEPRESSIONE
ATIPICA
ECC.
-
- Dimensione affettiva
- Dimensione spaziospazio
p
temporale
- Dimensione somatica
- Dimensione cognitiva
- Dimensione
anancastica
Aspetti multidimensionali della
d
depressione
i
Variazione
del sonno
Ideazione
suicidaria
Manacanza
di energia
Rimuginazione
Pianto
Mancanza
di interesse
Tristezza
Irritabilità
Depressione
Desiderio
sessuale
Ansia e fobie
Variazione
dell’appetito
Sintomi fisici
Sentimenti
di colpa
Dolore
Variazioni
psicomotorie
Sintomi emotivi
Masticazione
ossessiva
Diminuzione della
concentrazione
Eccessiva
preoccupazione
per la salute
Sintomi associati
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 2000:352.
Ohayon MM, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):39-47.
Espressività sistemica della sintomatologia
depressiva
p
Alterazioni
della motricità
Disfunzioni
sessuali
Dolori muscolari o
delle articolazioni
Astenia
Disturbi del
Disturbi
comportamento
dell’ideazione
Disturbi della
volizione
Umore
depresso
Disturbi del
sonno
Associazione
con ansia
Dolore
Disturbi
gastrointestinale
dell’appetito
dell
appetito
Comorbidità
C
bidità tra Depressione
D
i
e Disturbi
Di t bi d’ansia
d’
i
48%
di pazienti
con disturbo
post-traumatico
da stress1
Più del 65%
dei pazienti
con disturbo
di panico2
Depressione
34-70% dei
pazienti
i
i con
fobia sociale4,6
67%
dei pazienti
con disturbo
ossessivocompulsivo3
42%
dei pazienti con
disturbo d’ansia
generalizzato5
Correlati neurobiologici della
d
depressione
i
Anomalie corticali e sottocorticali
I fattori neuroplastici
Dalle catecolamine ai fattori neuroplastici
Effetti degli antidepressivi dopo
somministrazione
i i t
i
cronica
i
Regolazione
espressione
dei recettori
Regolazione dei
meccanismi di
trasduzione a livello
citoplasmatico
Controllo
dell’espressione
genica
Recettore
effettore
Protein chinasi
nucleo
Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi
Le alterazioni osservate dopo trattamento con antidepressivi indicano un effetto regolatorio sui sistemi serotoninergici
e adrenergici,
d
i i che
h comprendono,
d
oltre
lt alle
ll azioni
i i suii recettori,
tt i anche
h un aumento
t della
d ll quantità
tità del
d l secondo
d
attivazione di sistemi enzimatici
messaggero cAMP e la conseguente
che possono regolare
la funzione cellulare attraverso la fosforilazione di specifiche proteine.
E’ stato osservato che un trattamento prolungato con farmaci antidepressivi è in grado di potenziare il processo della
E
fosforilazione proteica mediata dalla proteino-kinasi cAMP dipendente di tipo II (PKA). Una delle proteine fosforilate
dalla PK cAMP-dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP response element-binding protein) che media
molte azioni intracellulari del cAMP a livello dell’espressione genica.
Il fattore di trascrizione nucleare CREB è stato proposto come target postrecettoriale candidato a mediare le risposte
adattative che si verificherebbero in seguito a trattamento prolungato con diverse classi di farmaci antidepressivi.
Questo anche sulla base del fatto che CREB risulta essere regolato sia da 5-HT che da NA, neurotrasmettitori
sicuramente coinvolti nella fisiopatologia e terapia della depressione.
Studi preclinici dimostrano che ll’induzione
induzione dell
dell’espressione
espressione dei geni che codificano per CREB nell
nell’ippocampo
ippocampo è
specificatamente indotta dalla somministrazione cronica di diverse classi di antidepressivi, ma non da sostanze
psicotrope non antidepressive (es. cocaina, morfina e aloperidolo). Studi clinici infine hanno dimostrato che pazienti
depressi presentano una ridotta concentrazione di CREB a livello della corteccia temporale rispetto al gruppo di
controllo, mentre pazienti depressi in corso di trattamento presentano valori comparabili a quelli del gruppo di
controllo.
Tra i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo
codificano per il fattore trofico BDNF
importante quelli che
(Brain Derived
Neurotrophic Factor) e per il suo recettore tirosino-chinasico trkB.
La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e suo
recettore a livello dell’ippocampo. Diverse osservazioni suggeriscono che l’aumentata espressione del BDNF sia la
conseguenza della up-regulation della via del cAMP e del fattore CREB.
Ipotesi neurotrofica della depressione
E’ stato osservato che una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei livelli di BDNF e conseguente
atrofia o addirittura morte di neuroni in particolari aree cerebrali come l’ippocampo; inoltre è stato osservato che in
alcuni pazienti depressi si verifica una piccola diminuzione nel volume dell’area ippocampale. Una ridotta
espressione
p
del BDNF p
potrebbe contribuire all’atrofia dei neuroni ippocampali
pp
p in risposta
p
allo stress.
La depressione, e in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare dall’atrofia o dalla morte di
cellule dell’ippocampo e questo potrebbe essere una conseguenza, almeno in parte, della ridotta disponibilità di
BDNF. É noto che anche livelli elevati di glucocorticoidi giocano un ruolo molto importante nel danno indotto dallo
stress nei neuroni dell’area CA3. Il trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe revertire questa atrofia
potenziando l’espressione e la funzione del BDNF; infatti è stato dimostrato che un trattamento a lungo termine con
antidepressivi blocca la riduzione del BDNF prodotta dallo stress. Anche la normalizzazione dei livelli di
glucocorticoidi prodotta da un trattamento con farmaci antidepressivi potrebbe rappresentare in alcuni individui un
meccanismo aggiuntivo per prevenire un ulteriore danno neuronale. Studi preliminari hanno suggerito che un
trattamento con farmaci antidepressivi produce un diretto effetto neuroprotettivo o neurotrofico sui neuroni
dell’ippocampo.
L’osservazione che gli antidepressivi inducono nell’ippocampo, un’area del cervello importante per il controllo delle
funzioni cognitive e delle emozioni, un aumento della sintesi di fattori neurotrofici, proteine che migliorano la
funzionalità dei neuroni ha portato alla formulazione di una “ipotesi neurotrofica” relativa al modo di azione degli
antidepressivi. Questa ipotesi rappresenta il superamento di quella aminergica e di quella recettoriale e sostiene
che la base neurochimica della depressione, pur esistendo una compromissione della funzionalità dei sistemi
degli eventi molecolari che
modulano l’espressione genica di proteine fondamentali per
l’omeostasi neuronale.
monoaminergici potrebbe essere un’alterazione nella cascata
monoaminergici,
Normale
Stress
Antidepressivi
Glucocorticoidi
Serotonina e NA
BDNF
BDNF
Normale sopravvivenza
e crescita
Atrofia/morte
neuronale
Glucocorticoidi
Aumentata sopravvivenza
e crescita
•Altri danni neuronali:
Fattori Genetici
• Ipossia - Ischemia
• Ipoglicemia
• Neurotossine
• Virus
Structural and Functional Brain Changes
in Depression
Kerry J Ressler & Helen S Mayberg nature neuroscience vol.10 2007
The areas most reproducibly found
to be dysregulated in common
emotional disorders are the
prefrontal cortex (PFC) and
subgenual cingulate cortex (Cg25),
which seem to be involved in
emotion experience and processing,
as well as the subcortical
hippocampus and amygdala, which
are involved in emotional memory
formation and memory retrieval.
Kerry J Ressler & H S Mayberg nature
neuroscience
i
vol.10
l 10 -2007
2007
Cg25
C
25 is
i iinvolved
l d iin th
the production
d ti off sad
d
emotion and in antidepressant treatment
response. Cg25
C 25 decreases
d
i activity
in
ti it are seen
in responce to chronic fluoxetine treatment for
MDD … and
d predicts
di t ttreatment
t
t response.
Overactivation of the amygdala is also implicated
in depression and anxiety…and activity
decrease with antidepressant treatment and
cognitive-behavior-therapy
All’
All’aumentare della gravità di malattia aumenta l’atrofia dell’ ippocampo. d ll
i à di l i
l’
fi d ll’ i
Bearden, Terapia antidepressiva e Brain-Derived Neurotrophic
Factor (BDNF)
(
)
A. Palma R. Brugnoli – Giorn Ital Psicopat 2007; 13:546-576
Una ricerca di Brody ha evidenziato alla PET una normalizzazione del
metabolismo della corteccia prefrontale bilateralmente e temporale, della
porzione anteriore del giro del cingolo, del caudato e del talamo.
l terapia
la
i cognitivo-comportamentale
ii
l sembra
b produrre
d
risultati
i l i analoghi
l hi con
l’eccezione che, a livello corticale, migliora solo il metabolismo della corteccia
dell’emisfero di destra.
R
Recenti
ti studi
t di di Kennedy
K
d supportano
t
l’ipotesi
l’i t i che
h nella
ll depressione
d
i
i meccanismi
i i
cerebrali di riparazione , stimolati da un intervento antidepressivo, riguardano il
ripristino del funzionamento di circuiti di connessione cortico-limbici.
C’èè da aggiungere che i correlati morfofunzionali possono variare quando la scelta
C
cade su un RRSI oppure su SNRI o la psicoterapia cognitivo-comportamentale.
Il dato che resta costante è che la normalizzazione metabolica e, quindi,
il ripristino del funzionamento di aree che fanno parte del circuito di Papez,
Papez
costituisce il Goal comune a ciascuna terapia antidepressiva.
Il trattamento della depressione
I farmaci
Il goal terapeutico
l durata
la
d
del
d l trattamento
I sintomi residui
La depressione resistente
Il trattamento
t tt
t della
d ll depressione
d
i
resistente
it t
Impairment in daily life
f
functioning
ti i
La depressione è associata ad
impairment nelle funzioni della vita
quotidiana, ad una riduzione della
performance lavorativa, soprattutto in
termini di produttività.
Tradizionalmente tale impairment
viene visto come effetto della
sintomatologia
g affettiva,, ma è stato
riscontrato che al migliorare dei
sintomi non avviene un miglioramento
analogo riguardo le attività quotidiane.
quotidiane
Inoltre, anche nella fase di remissione
permangono
i
deficit
di
funzionamento.
funzionamento
Hot Topics
¾ La terapia a breve termine:
Scelta del farmaco ed ottimizzazione della risposta
clinica
¾ La terapia
p a lungo
g termine:
Starategie per gestire la prevenzione
ricadute
c du e dep
depressive
ess ve
delle
Antidepressivi
p
1950s
1960s
1960s
1970s
1980s
1980s
1990s
2000s
2000s
NefazodoneEscitalopram
Phenelzine Imipramine Maprotiline
MaprotilineFluoxetine
FluoxetineNefazodone
Isocarboxazid Clomipramine
p
Sertraline Mirtazapine
p
Duloxetine
Tranylcypromine
Nortriptyline
Paroxetine
Venlafaxine
Nortriptyline
Agomelatine
Isocarboxazide Amitriptyline
Fluvoxamine
Desipramine
Citalopram
Citalopram
Bupropion
Non esiste
l’antidepressivo
“ideale”!
La scelta dell’AD
deve tener conto dei
sintomi depressivi
p
prevalenti nel
p
singolo paziente
Fattori su cui basare la scelta del
farmaco Antidepressivo
Prove di efficacia > RCT e Metanalisi
Profilo di tollerabilità
tollerabilità
Rischio di interazioni
Tossicit
Tossicitàà da sovradosaggio
Impiego
I
i
iin pazienti
i ti “a rischio”
rischio
i hi ”
Interactions between the norepinephrine, serotonin and
dopamine pathways in MDD
(adapted from Nutt et al., 2007)
Norepineph
rine
Riduzione emotività
positiva
+
++
+
+
NA
Umore
nella
norma
Aumento emotività
negativa
- -
NA
Umore d
U
depresso
Colpa / disgusto
Paura / ansia
Ostilità
Irritabilità
Solitudine
Umore depresso
Perdita di felicità
P dit di interesse
Perdita
i t
Perdita di motivazione e energia
Ð Vigilanza
DA
5HT
Effetti collaterali
• Disfunzione sessuale
• Aumento ponderale
• Rischio CV (aumento della PA e della
FC)
• Disturbi
stu b gast
gastroenterici
oe te c
SIDE EFFECTS: un confronto tra Triciclici (TCAs),
serotoninergici (SSRIs) e antidepressivi a doppia azione (SNRIs)
1. Gli antidepressivi di nuova generazione (SSRIs) e (SNRIs) non hanno effetti
collaterali di tipo ipotensivo e anticolinergico e questo conferisce loro un
profilo farmacologico di maggiore affidabilità e sicurezza.
2. Rispetto ai triciclici (TCAs), possono provocare in percentuale maggiore una
disfunzione sessuale.
3. In conclusione, gli antidepressivi di nuova generazione (SSRIs) e (SNRIs)
rappresentano sicuramente una importante innovazione nel campo della
farmacologia antidepressiva.
4. Tuttavia, la scoperta di nuove molecole prive il più possibile di effetti
collaterali rappresenta a tutt’oggi
tutt oggi un unmet need.
need
The Medical Management of Depression. J. John Mann, M.D. N Engl J Med 2005;353:1819-34.
Parametri di riferimento nella scelta del
farmaco antidepressivo
z
Efficacia antidepressiva
z
Risposta
p
precoce
p
al trattamento
z
Profilo di tollerabilità
z
Migliore compliance
z
Tossicità da sovradosaggio
z
Interazioni farmacologiche
z
Uso in particolari condizioni
- anziano
- comorbidità organica e psichiatrica
J Clin Psychopharmacol. 2009 Apr;29(2):157-64.
Sexual dysfunction, depression, and the impact of
antidepressants.
Kennedy SH,
S Rizvi
i i S.
S
Department of Psychiatry, University Health Network, University of Toronto,
Toronto, Ontario, Canada. [email protected]
Sexual dysfunction is a common symptom of depression. Although decreased libido
is most often reported, difficulties with arousal, resulting in vaginal dryness in
women and erectile dysfunction in men, and absent or delayed orgasm are also
prevalent. Sexual dysfunction is also a frequent adverse effect of treatment
with most antidepressants and is one of the predominant reasons for
premature drug discontinuation. Selective serotonin reuptake inhibitors are
the mostt widely
th
id l prescribed
ib d antidepressants
tid
t and
dh
have significant
i ifi t effects
ff t on arousall
and orgasm compared with antidepressants that target norepinephrine, dopamine,
and melatonin systems. The availability of an antidepressant that does not cause or
exacerbate sexual dysfunction represents an advance in pharmacotherapy for
mood disorders and should reduce treatment noncompliance and decrease the need
for switching antidepressants or adding antidotes. The purpose of this review was
to provide an update on the prevalence, psychobiology, and relative adverse effect
burden of sexual dysfunction
y
associated with different antidepressants.
p
“EFFECTIVENESS” come variabile
multidimensionale
Efficacia
Tollerabilità (effetti collaterali)
Sicurezza (sovradosaggio)
La gestione farmacologica del Disturbo
Depressivo maggiore risulta alquanto
differente in relazione alle fasi del
trattamento ed all’evoluzione clinica.
Unmet needs nel lungo termine
Pazienti
depressi
trattati
Pazienti
depressi
senza
trattamento
La condizione depressiva risulta
essere sottodiagnosticata e
sottotrattata.
Alcuni pazienti non ricevono
alcun trattamento per diversi anni
dopo l’esordio del disturbo.
42.7%
57 3%
57.3%
Durante l’adolescenza il
problema sembra essere ancora
p
più evidente in particolare al
primo episodio e nel sesso
f
femminile.
i il
Results from the National Comorbidity Survey Replication
Kessler RC, et al. JAMA. 2003;289:3095-3105.
Sintomi residui
¾
UMORE (umore
(
d
depresso
ed
d anedonia)
d i )
¾
COGNITIVI (concentrazione, attenzione, memoria)
¾
SOMATICI (astenia, affaticabilità, etc.)
¾
COMPORTAMENTALI (parziale evitamento e ridotta
funzionalità sociale)
Ricadute/Recidive
Sintomi “Residui”
Comorbidità
Costi sociali e problemi irrisolti
z
z
z
z
Nonostante la provata efficacia dei
trattamenti antidepressivi una percentuale
variabile dal 36 al 47% dei pazienti depressi,
presenta una condizione di cronicità
Il 40-50 % dei pazienti depressi non risponde
adeguatamente al trattamento
Solo il 25% raggiunge la remissione completa
La percentuale di ricaduta varia dal 60% al 95
% nell’arco di 10-25 anni
Torpey,DC and Klein,DN Current Psychiatry Report 2008,10: 458-464
Episodio depressivo maggiore:
fasi del trattamento
R i i
Remissione
EUTIMIA
G i i
Guarigione
Ricaduta
Sintomi
Recidiva
Ricaduta
Sindrome
Fasi del
trattamento
EDM
Risposta
Acuto
6-12 sett.
Continuazione Mantenimento
1 anno e +
4-9
9 mesi
Modificato da: Kupfer et al., J Affect Disord 2001; 62: 131-137
Risultati dei trattamenti
¾ 25% di pazienti NON RISPONDE al trattamento
(nelle prime 6-12 settimane)
¾ 54% NON RAGGIUNGE LA REMISSIONE
COMPLETA
¾ 61% ha almeno 1 effetto collaterale imputabile
al trattamento
Agency for Healthcare Research and Quality (USA) 2007
European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (EPREMED) 2008
Sintomi residui e depressione secondo i criteri del DSM-IV-TR
Remissione parziale: sono presenti
i sintomi di un episodio depressivo
maggiore
gg
ma non sono ppienamente
soddisfatti i criteri – oppure: è
presente un periodo senza sintomi
che ha una durata inferiore a 2 mesi
dopo la fine di un episodio
depressivo maggiore
maggiore.
Remissione completa: durante gli
ultimi 2 mesi dopo
p la fine di un
DDM non è stato presente alcun
segno o sintomo del disturbo
Sintomi residui e depressione la valutazione della gravità
y Lieve: pochi o nessun sintomo in
eccesso rispetto
i tt a quelli
lli richiesti
i hi ti per
porre la diagnosi e i sintomi
determinano una compromissione solo
lieve del funzionamento lavorativo,
nelle attività sociali abituali o nelle
relazioni interpersonali
p
y Moderato: fra lieve e grave
y Grave senza manifestazioni
psicotiche: molti sintomi in eccesso
rispetto a quelli richiesti per fare la
diagnosi e i sintomi interferiscono
marcatamente con il funzionamento
lavorativo
y Grave con manifestazioni psicotiche:
d li i o allucinazioni
deliri
ll i i i congrue oppure
incongrue
Giornale italiano di psicopatologia E. Aguglia & al. - Valutazione
clinica remissione dell’episodio
dell episodio depressivo
y
y
Fase iniziale o acuta ha durata di 6
6-12
12 settimane (3
(3-4
4 mesi)
circa e si propone di ottenere la completa risoluzione dei
sintomi (remissione)
L ffase di continuazione
La
ti
i
(
(continuation
ti
ti phase)
h
)d
da 3 a 9 mesii
circa, che segue, ha come obiettivo il consolidamento dei
risultati clinici ottenuti nella fase precedente, cioè la
remissione fino al pieno recupero dello stato di eutimia al
remissione,
fine di prevenire le ricadute. Sia nella fase iniziale che in
quella di mantenimento può aversi solo una remissione
parziale (o incompleta) come viene definita dal DSM
DSM.
Poiché è stato evidenziato che circa il 40-60% dei
responders ricade dopo l’interruzione intempestiva della
terapia,
p , la fase continuativa è virtualmente raccomandata
per tutti i pazienti.
Sintomatologia
g Residua
z
Una percentuale variabile tra il 20 ed il 30 % non mantiene
la risposta nei 18 mesi successivi ad una terapia
antidepressiva.
antidepressiva
z
La perdita di risposta è più frequente in quei pazienti che
hanno sintomatologia residua.
z
Le ricadute aumentano in rapporto con la presenza di
sintomatologia residua
Risposta vs Remissione
HAM-D 17
punteggio
p
gg
15
DEPRESSIONE
RISPOSTA
Riduzione del 50% rispetto al basale del
punteggio HAM-D17
7
REMISSIONE
Punteggio HAM-D17<7 indipendentemente
d lb
dal
basale
l
¾ riduzione del rischio di ricadute/recidive
¾ miglioramento della funzionalità fisica e
sociale
(Greden, 2003)
Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi
8
6
Settimane di
t tt
trattamento
t con
antidepressivi 4
Effetto p
placebo
2
0
Effetti sinaptici
ore - giorni
Effetti collaterali
ore - giorni
Effetti terapeutici
4 - 6 settimane
tti
Problematiche non risolte nella depressione
p
Latenza d’azione farmacologica
¾ Remissione parziale (Sintomi residui)
¾ Ricadute e recidive depressive
p
¾ Effetti
ett co
collaterali
ate a
¾ Scarsa compliance
Risposta
p
precoce:
p
Importanza
p
clinica
I
pazienti
che
rispondono
più
velocemente
alla
terapia
antidepressiva sono quelli che ne traggono poi i vantaggi per
tutta la durata del trattamento.
trattamento
Kennedy et al,2001; Katz et al.,1987; Koran et al., 1995/2001
Il miglioramento clinico nei primi giorni di trattamento
costituisce un utile fattore di predizione del risultato che una
terapia può indurre a medio e lungo termine
Volz, 1995; MacDonald, 1996
La risposta tardiva è associata alla presenza di un maggior
numero di sintomi residui e ad una percentuale di remissione
i f i
inferiore.
Unmet needs nella fase acuta
M
Mancanza
di rapido
id effetto
ff tt terapeutico
t
ti nella
ll ffase acuta.
t
Latenza nella comparsa dell’effetto antidepressivo.
Alto rischio suicidario nelle prime fasi di trattamento.
L assenza di un miglioramento precoce favorisce nel paziente
L’assenza
la mancanza di compliance.
Unmet needs nella fase acuta
z
Cronicità e Ricorrenza sono parti integranti della definizione di
Disturbo Depressivo Maggiore.
z
Il corretto trattamento in fase acuta protegge dal rischio di
Ricorrenza e Cronicità.
z
La natura progressiva del Disturbo Depressivo Maggiore è
ancora dibattuta.
z
Se il DDM, ha un decorso progressivo, l’obiettivo di un
adeguato trattamento in fase acuta deve essere rivolto alla
remissione e alla prevenzione di episodi futuri
futuri.
Unmet needs nel lungo termine
– Outcome a lungo
g termine è deludente in molti casi ((la depressione
p
è
tra le prime cause di invalidità)
– Fattori modificabili:
• diagnosi
di
i mancata
t o errata
t
• utilizzo di paradigmi di trattamento inefficaci
• mancata identificazione delle comorbidità
• non raggiungimento della remissione
• persistenza del deficit funzionale
– Fattori non modificabili:
• limiti dei trattamenti antidepressivi disponibili (inefficacia, effetti
collaterali a lungo temine,
temine tachifilassi-tolleranza
tachifilassi tolleranza all’effetto
all effetto
terapeutico nel lungo termine)
McIntyree RS et al.
McInt
al Can J Psychiatry
Ps chiat 2004;
2004 Hirschfeld
Hi schfeld R et al.
al JAMA 1997;
1997 Nutting
N tting P et al.
al J Gen Intern
Inte n
Med 2002; Enns M et al. Can J Psychiatry 2001; Kessler R et al. Br J Psychiatry 1996; Hirschfeld R
et al. J Clin Psychiatry 2003; Lish J et al. J Affect Disord 1994; Ballenger J. J Clin Psychiatry 1999;
Anderson I et al. J Psychopharmacol 2000; American Psychiatric Association 1999.
Unmet needs: la Depressione
Resistente
Mancanza di risposta
p
al trattamento
farmacologico con farmaci potenzialmente
efficaci somministrati per un
un’adeguato
adeguato
periodo di tempo.
Il concetto di Resistenza rimanda ad una
condizione di persistenza dei disturbi non
ancora stabilizzata e reversibile
Th
Thase
and
d Rush
R h 1995
Adeguatezza
g
del trattamento
z
z
z
z
z
Dosaggio adeguato
Corretta scelta del farmaco
Dose di farmaco prossima alla dose massima
raccomandata dalle linee guida.
Adeguata Durata del Trattamento
Almeno 4 settimane consecutive di
trattamento, durante le quali il paziente ha
ricevuto un dosaggio adeguato per almeno tre
settimane.
Resistenza al Trattamento
z
Relativa
Mancata risposta a dosaggio adeguato di un singolo farmaco
per un periodo di tempo adeguato (4 Settimane)
Settimane).
z
Assoluta
Mancata risposta ad un trattamento spinto al dosaggio massimo
per un periodo di tempo prolungato (6 settimane).
z
Depressione refrattaria al trattamento
Mancata risposta al trattamento nonostante siano stati tentati
almeno due trattamenti con farmaci di classi diverse impiegati a
dosaggi e per un periodo di tempo adeguati
adeguati.
Falsa resistenza
•Mancata adesione al trattamento
Effetti collaterali
• Errori diagnostici
Comorbidità organica abuso di sostanze e alcool
• Scelta di un trattamento inefficace
Trattamenti specifici per altre forme (bipolare,
atipico).
• Errori nella gestione del trattamento
Bassi dosaggi o durata inadeguata
Fattori di rischio per ricorrenza e cronicità
• Storia di episodi ricorrenti-multipli.
• Sintomatologia
g residua
• Depressione doppia (depressione maggiore + distimia)
• Comorbidità con altri disturbi fisici o mentali.
• Episodi gravi con sintomi psicotici
• Idee di morte e tentativi di suicidio
• Anamnesi familiare positiva per disturbi affettivi
Keller. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl 17):41-45. Thase. J Clin Psychiatry 1999;
60(Suppl 6):15-19. Berlanga et al. Psychiatr Serv 1999; 50:376-380.
La probabilità di guarigione diminuisce
con la
l d
durata
t d
dell’episodio
ll’ i di d
depressivo
i
100
% Recovvery Rate
60
N=431
54%
40
20
16%
11%
6%
1%
0
6 Months
1 Year
2 Years
Recovery=8 weeks of Psychiatric Status Rating (PSR) 1 or 2.
Recovery=sustained remission.
Keller MB, et al. Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):809-816.
4 Years
5 Years
La ricorrenza diventa più probabile dopo ogni
episodio depressivo
Primo
episodio
≈50%
Secondo
episodio
≈70%
Terzo o +
episodi
>90%
0
20
40
60
80
% di pazienti con ricorrenze nei
5 aa dalla remissione di un precedente episodio
Keller MB, Boland RJ. Biol Psychiatry. 1998;44(5):348-360.
Keller. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl 17):41-45.
100
L’assenza di remissione espone alle
ricadute
% of Patients Who Relapsed (2-Year Follow-Up Study)
% of Patients
100
*P<.0001
80
*
70
67 6%
67.6%
60
50
40
30
20
15.2%
10
0
(n=71)
(n
71)
(n=112)
(n
112)
Patients Not in
Remission
Patients in
Remission
Pintor L, et al. J Affect Disord. 2003;73(3):237-244.
I sintomi residui sono predittori di un
esito
it peggiore
i
Paatients Reelapsing
Witthin 15 Moonths (%))
For Patients Achieving Remission of MDD*
100
90
80
76.5%
p<0.001
p
0.001
70
60
50
40
30
20
10
0
n/N = 18/19
> 90% Physical
Symptoms
25.0%
Patients with Residual
Symptoms
(n/N = 13/17)
Physical symptoms measured
by HAMD17 Item 13
(somatic symptoms/general)
Patients Without
Residual Symptoms
(n/N = 10/40)
*As measured by Research Diagnostic Criteria
Paykel et al, 1995
I sintomi residui sono in g
gran p
parte di tipo
p
somatico
6% senza
sintomi
somatici
94% con
sintomi
somatici
Il 94% dei pazienti
con sintomi residui
presenta sintomi
somatici
Paykel et al., 1995
Nuove p
prospettive
p
terapeutiche
p
¾ Risposta
p
precoce
p
al trattamento
¾ Remissione completa (senza sintomi residui)
¾ Profilo di tollerabilità più favorevole
¾ Migliore compliance
Conclusioni
z
La cura della D
D. riconosce ancora importanti
“unmet needs”nell’ambito di alcuni “esiti”
meno fausti ((disabilità e mortalità))
z
I diversi approcci alla malattia e alla sua
modalità di trattamento non possono
trascurare la remissione “sostenuta” come
obiettivo principale dell’intervento terapeutico
z
Appare evidente che un approccio
terapeutico
p
che metta insieme la cura del
corpo e della mente rappresenta ad oggi il
modo di trattare più efficace
