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Cromosomopatie e RITARDO MENTALE U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione Sezione di Neuroscienze dello Sviluppo IRCCS G. Gaslini Sindrome dell’X-FRAGILE Rappresenta una delle cause più frequenti di ritardo mentale ereditario (1:4000 maschi; 1:6000 femmine) Secondaria a mutazione “dinamica” con amplificazione di una sequenza di DNA (triplette CGG) a livello del gene FMR1 Il tratto di DNA è instabile con tendenza ad aumentare nella trasmissione da una generazione all’altra. Premutazione n°di CGG da 50 a 200 - instabile Mutazione n° di CGG > 200 metilazione del promotore, blocco del gene ed assenza della proteina FMRP Quadro clinico classicamente descritto: dismorfismi facciali macroorchidia ritardo mentale Crisi epilettiche nel 20% dei casi Viso stretto e allungato Fronte e mandibola prominenti Padigliori auricolari ampi Palato alto Aspetti neurologici precoci sindrome ipotonico-spastico modesta (I anno di vita) ipotonia con iperlassità legamentosa, ginocchia valghe, piedi piatti iperreflessia profonda Ritardo psicomotorio lieve: deambulazione a 18-24 mesi Segni neurologici minori Impaccio nella motricità fine e globale - Sincinesie di accompagnamento Paratonia - Iperreflessia profonda - Riflesso plantare indifferente/S. di Babinski Quadro di debilità motoria nel ritardo mentale Intolleranza tattile (luce, rumori) Insicurezza gravitazionale Difficoltà alla discriminazione sensoriale Aspetti intellettivi e neuropsicologici • Deficit di vario grado, prev. medio-lieve (QI 50-70) • Profilo armonico delle prove verbali vs performance • Rallentamento dello sviluppo intellettivo in età prepubere • Difficoltà di memoria a breve termine, visuo-spaziale, coordinazione visuo-motoria, problem-solving disfunzione dell’emisfero non–dominante • Deficit delle funzioni esecutive, labilità attentiva, di concentrazione e di processing di informazioni sequenziali disfunzione frontale • Perseverazione ideatoria • Limitato livello di ideazione e di interiorizzazione di esperienze = DIFFICOLTA’ DI APPRENDIMENTO, CAOS OPERATIVO Organizzazione psicolinguistica • • • • • • Produzione verbale precipitosa (tachilalia) Alterazioni fonologiche Perseverazione verbale Ecolalia immediata o ritardata Disprosodia Alterazioni morfo-strutturali delle sequenze frasiche = discorso di difficile comprensione • Lacune nella decodificazione di strutture sintattiche complesse • Difficoltà a rispondere alle domande dirette • Difficoltà all’uso del linguaggio nelle situazioni sociali • Gestualità ricca Aspetti comportamentali Fasi precoci • Irrequitezza, instabilità psicomotoria • Labilità attentiva • Iperattività afinalistica Successivamente • Scarso controllo emotivo • Modalità primitive di scarico dell’ansia • Possibile eteroaggressività, autoaggressività (morsicarsi le mani e le braccia, sbattere le mani) Aspetti psicopatologici • • • • • • • Aspetti psiconeurotici (ossessività, fobie) Stereotipie, bizzarrie Deficit di attenzione con iperattività Turbe depressive/maniacali Autismo Disturbo pervasivo dello sviluppo atipico M. di Tourette Sufficiente livello di autonomia personale e nell’ambiente Discreta capacità di socializzazione Miglioramento progressivo delle capacità adattive globali Comportamento adattivo migliore delle competenze cognitive Genotipo-Fenotipo neurocomportamentale M: 87% mutazione piena con 100% ritardo mentale, turbe del linguaggio, stereotipie, iperattività, DDA, fobia sociale 13% mosaicismo/mutazione piena incompletamente metilata/mutazione piena con deficit di FMR1-P high functioning (QI >70), disturbi di apprendimento, difficoltà emozionali F: mutazione piena, 50-59% ritardo mentale, anomalie del linguaggio, stereotipie, ansia, depressione, disabilità sociale; 4150% normalità o disturbi di apprendimento premutazione, disordini schizoidi o depressivi Aspetti elettrofisiologici EEG Punte bi o trifasiche fronto-centrali (F-C) e/o centrotemporali (CT), di ampio voltaggio, a focolai indipendenti, isolate o in brevi sequenze, drammaticamente attivate dal sonno (Musumeci et al. ‘91, ‘99) Potenziali evocati somatosensitivi (PES) Notevole incremento dell’ampiezza dei PES che vengono denominati “giganti” (Musumeci et al., ‘99) EEG di sonno, età 9 aa DELEZIONE CR. 15q11-q13 Modello di imprinting genomico = informazione genetica espressa diversamente secondo la sua origine parentale Delezione del cr. 15q11-q13 di origine paterna: Sindrome di Prader-Willi Delezione del cr. 15q11-q13 di origine materna: Sindrome di Angelman Sindrome di PRADER WILLI Grave ipotonia centrale e difficoltà dell’alimentazione Prima infanzia Iperfagia e progressivo patologico aumento di peso Tarda infanzia Deficit cognitivo Peculiare fenotipo comportamentale Ipogonadismo Bassa statura Bassa statura Obesità Valgismo ginocchia e piatto-valgismo dei piedi Diametro biparietale ridotto Rime palpebrali a mandorla Ipoplasia dello smalto e gravi carie ad insorgenza precoce RPM: stazione seduta 12 mesi marcia autonoma 24 mesi Ritardo del linguaggio Deficit cognitivo (QI medio 65) Disturbi di apprendimento Disturbi del comportamento: carattere capriccioso impulsività disobbedienza litigi pizzicare manifestazioni compulsive labilità emotiva ansia atteggiamento di ritiro reazioni colleriche umore triste ipersonnia Età adulta 6-7% psicosi atipica con comportamenti depressivi Maggiori disturbi psicopatologici nei soggetti con migliore controllo del peso corporeo Diminuzione numero e dimensione delle cellule nel nucleo ipotalamico antero-laterale Diminuiti livelli di ossitocina iperfagia ipersonnia disturbi del comportamento Sindrome di Angelman Fenotipo normale alla nascita Grave RSPM (stazione seduta 12ms, marcia autonoma 3-4aa) Marcia atassica e tremori aass (“puppet syndrome”) Funzione verbale assente Atteggiamento “ilare” Iperattività/ipereccitabilità Disturbi del sonno Ritardata crescita della circonferenza cranica Sindrome epilettica Microcefalia Prognatismo Macrostomia Denti spaziati Funzione verbale Funzione verbale assente per il grave ritardo mentale e la disprassia motoria orale Migliore comprensione della comunicazione non verbale Disprassia verbale: incapacità di imitare atti motori orali Utilizzo dei gesti o segni: solo nel 20% possibilità di linguaggio dei segni standardizzato Comunicazione aumentativa: possibile se costantemente rinforzata Sindrome epilettica - 80-90% - esordio entro i 3aa - convulsioni febbrili complesse - crisi polimorfe - farmacoresistenza nei primi anni di vita - maggiore sensibilità alla terapia dopo i 6aa - spesso risoluzione dopo i 12aa Sindrome di SMITH MAGENIS fisiche Peculiari caratteristiche dello sviluppo del comportamento Si definiscono nel tempo Microdelezione del cr.17p11.2 Contorni squadrati, brachicefalia Ipoplasia faciale Fronte prominente Ampio filtro nasale, naso corto e appuntito Micrognatia Labbro superiore spesso rovesciato con aspetto a “tendina” Infanzia ipotonia disturbi alimentazione segni di neuropatia ritardo motorio e del linguaggio disturbi del sonno (ipersonnia) Problemi di articolazione e tono della voce II Infanzia (dopo i 18 mesi) – Età scolare disturbi del sonno manifestazioni disadattive ritardo cognitivo ritardo del linguaggio deficit di attenzione iperattività Elevata incidenza di problemi ORL: base eziopatogenetica dei disturbi funzionali della voce (nasale e rauca) Ritardo cognitivo Da lieve a medio-grave Ritardo del linguaggio > ritardo motorio Funzione verbale espressiva < funzione verbale recettiva Maggiore compromissione - memoria a breve termine - elaborazione sequenziale - coordinazione visuomotoria - velocità di risposta Utilizzazione di suggerimenti visuospaziali, gesti o segni e disegni simbolici per supportare i metodi di apprendimento orali Disturbi del sonno (dopo i 18 mesi) Difficoltà di addormentamento Frequenti risvegli notturni Sonnolenza diurna Inversione del normale ritmo circadiano di Melatonina L’entità dei disturbi del sonno è predittiva delle manifestazioni disadattive Manifestazioni disadattive Carattere esplosivo e capriccioso Ricerca di attenzione dell’adulto Distraibilità e disobbedienza Aggressività Autolesionismo colpi, morsi, pizzicotti, introduzione corpi estranei negli orifizi, onicotillomania Stereotipie spasmodico autoabbraccio “Lick and Flip” (leccarsi le mani e sfogliare) introdurre mani-oggetti in bocca bruxismo, dondolamento del tronco far ruotare e attorcigliare gli oggetti Correlate all’età e al grado di ritardo Sindrome velocardiofaciale Anomalie del palato Cardiopatia congenita Facies tipica Difficoltà di apprendimento Ipocalcemia Deficit immunitario Microdelezione del cr. 22q11 Naso prominente con radice nasale squadrata e ali stette alla base Rime palpebrali ristrette Capigliatura abbondante Ipoplasia malare e del mento Ipersviluppo mascellare superiore Faccia allungata Mandibola retroposta Microcefalia Fenotipo neuropsichiatrico Ipotonia Ritardo del linguaggio e delle tappe posturo-motorie Funzioni intellettive: da disturbi di apprendimento a RM Profilo cognitivo: - QI verbale > QI performance tipicamente - area verbale > capacità disarmonico visuospaziali e ragionamento non verbale Compromissione delle abilità visuo-percettive, di problem solving e planning con importante ripercussione sul pensiero astratto Comportamento Impulsività-disinibizione Introversione e timidezza Deficit di attenzione e iperattività Instabilità emozionale Ansia Simbiosi-dipendenza da un familiare Sindrome di WOLF-HIRSCHORN Anomalie cranio-facciali tipiche Marcato ritardo di crescita Ipotonia e ipotrofia muscolare Difficoltà dell’alimentazione Ipoacusia trasmissiva Grave ritardo psicomotorio Disturbi del sonno Sindrome epilettica Delezione di dimensioni variabili del cr. 4p16 Ampio filtro nasale in continuità con la fronte (elmetto greco) Ampia fronte con glabella prominente Ipertelorismo, epicanto Microcefalia, micrognatia Bocca a pesce con angoli rivolti verso il basso Appendici o fistole preauricolari Gravità del fenotipo e presenza di altre malformazioni proporzionali alla dimensione della delezione Schisi labiale-palatina Persistenti denti decidui Anomalie scheletriche Cardiopatia Difetti genito-urinari o gastroenterici Deficit IgA Anomalie strutturali del SNC Fenotipo neuropsichiatrico Ipotonia e ipotrofia muscolari Suzione ipovalida Ritardo psicomotorio importante Ipoacusia trasmissiva o sensoriale Disturbi del sonno Sindrome epilettica Ritardo mentale Lieve 8% Medio 25% Grave 67% Sviluppo psicomotorio e autonomie Linguaggio espressivo e comprensione limitati a suoni gutturali o bisillabici, nel 6% frase semplice Comunicazione gestuale Controllo sfinteri diurno, a 8-14 anni, 10% Marcia autonoma a 2-12 anni, 25% Autonomia nell’alimentazione, 10% Autonomia nell’abbigliamento, 20% Sindrome epilettica (50-100%) Esordio: 1 anno Crisi: parziali motorie secondaria generalizzazione generalizzate stato di male mioclonico emilateralizzato (58%) assenze atipiche (60%) Risoluzione crisi dopo i 13 anni (33%) Stop terapia (17%) EEG - attività di fondo theta, mista a scariche di PO atipiche, scatenate alla chiusura degli occhi - PP rapide e aumento delle scariche diffuse nel sonno NREM - scariche diffuse di PPO alla SLI Sindrome di WILLIAMS Patologia cardiovascolare Facies particolare Anomalie del tessuto connettivo Ritardo mentale Specifico profilo cognitivo Personalità peculiare Anomalie endocrine Delezione cr. 7q11 Linea sopraccigliare allargata Diametro bitemporale ristretto Rime palpebrali brevi Radice nasale depressa Epicanto Edema periorbitario Ipoplasia malare Aspetto stellato dell’iride Labbra sporgenti con bocca aperta Denti piccoli e spaziati Viso e collo allungati Aspetto scarno Segni precoci Irritabilità Suzione ipovalida Ipotonia Iperlassità Ritardo posturo-motorio Ritardo nella funzione verbale Difficoltà della motilità fine Ritardo mentale lieve 75% Profilo cognitivo disarmonico: funzioni percettivo-motorie < capacità verbali e di memoria migliori performance ai test verbali rispetto ai test visuospaziali difficoltà in matematica, disegno, scrittura, ma buon livello di lettura linguaggio espressivo buono, comprensione limitata Sviluppo della funzione verbale • Compare prima il fonema rispetto al pointing • Particolare attenzione al pattern del suono piuttosto che al significato • Problemi di semantica e di grammatica, mascherati dalla buona memoria verbale Aspetti comportamentali Atteggiamento da “cocktail party” Disturbo da deficit di attenzione +/- iperattività Disturbo d’ansia Faticabilità Iperacusia Labilità emotiva, sintomi despressivi Indipendenza e livello di adattamento sociale inferiore al livello cognitivo
