Cromosomopatie
e
RITARDO MENTALE
U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Sezione di Neuroscienze dello Sviluppo
IRCCS G. Gaslini
Sindrome dell’X-FRAGILE
Rappresenta una delle cause più frequenti di ritardo mentale ereditario
(1:4000 maschi; 1:6000 femmine)
Secondaria a mutazione “dinamica” con amplificazione di una sequenza
di DNA (triplette CGG) a livello del gene FMR1
Il tratto di DNA è instabile con tendenza ad aumentare nella trasmissione
da una generazione all’altra.
Premutazione n°di CGG da 50 a 200 - instabile
Mutazione n° di CGG > 200 metilazione del
promotore, blocco del gene ed assenza della
proteina FMRP
Quadro clinico classicamente descritto: dismorfismi facciali
macroorchidia
ritardo mentale
Crisi epilettiche nel 20% dei casi
Viso stretto e
allungato
Fronte e mandibola
prominenti
Padigliori auricolari
ampi
Palato alto
Aspetti neurologici precoci
sindrome ipotonico-spastico modesta (I anno di vita)
ipotonia con iperlassità legamentosa, ginocchia valghe, piedi piatti
iperreflessia profonda
Ritardo psicomotorio lieve: deambulazione a 18-24 mesi
Segni neurologici minori
Impaccio nella motricità fine e globale - Sincinesie di accompagnamento Paratonia - Iperreflessia profonda - Riflesso plantare indifferente/S. di
Babinski Quadro di debilità motoria nel ritardo mentale
Intolleranza tattile (luce, rumori)
Insicurezza gravitazionale
Difficoltà alla discriminazione sensoriale
Aspetti intellettivi e neuropsicologici
• Deficit di vario grado, prev. medio-lieve (QI 50-70)
• Profilo armonico delle prove verbali vs performance
• Rallentamento dello sviluppo intellettivo in età prepubere
• Difficoltà di memoria a breve termine, visuo-spaziale,
coordinazione visuo-motoria, problem-solving
disfunzione dell’emisfero non–dominante
• Deficit delle funzioni esecutive, labilità attentiva, di
concentrazione e di processing di informazioni sequenziali
disfunzione frontale
• Perseverazione ideatoria
• Limitato livello di ideazione e di interiorizzazione di
esperienze
= DIFFICOLTA’ DI APPRENDIMENTO, CAOS OPERATIVO
Organizzazione psicolinguistica
•
•
•
•
•
•
Produzione verbale precipitosa (tachilalia)
Alterazioni fonologiche
Perseverazione verbale
Ecolalia immediata o ritardata
Disprosodia
Alterazioni morfo-strutturali delle sequenze frasiche
= discorso di difficile comprensione
• Lacune nella decodificazione di strutture sintattiche
complesse
• Difficoltà a rispondere alle domande dirette
• Difficoltà all’uso del linguaggio nelle situazioni sociali
• Gestualità ricca
Aspetti comportamentali
Fasi precoci
• Irrequitezza, instabilità psicomotoria
• Labilità attentiva
• Iperattività afinalistica
Successivamente
• Scarso controllo emotivo
• Modalità primitive di scarico dell’ansia
• Possibile eteroaggressività, autoaggressività
(morsicarsi le mani e le braccia, sbattere le mani)
Aspetti psicopatologici
•
•
•
•
•
•
•
Aspetti psiconeurotici (ossessività, fobie)
Stereotipie, bizzarrie
Deficit di attenzione con iperattività
Turbe depressive/maniacali
Autismo
Disturbo pervasivo dello sviluppo atipico
M. di Tourette
Sufficiente livello di autonomia personale e nell’ambiente
Discreta capacità di socializzazione
Miglioramento progressivo delle capacità adattive globali
Comportamento adattivo migliore delle competenze cognitive
Genotipo-Fenotipo neurocomportamentale
M: 87% mutazione piena con 100% ritardo mentale, turbe del
linguaggio, stereotipie, iperattività, DDA, fobia sociale
13% mosaicismo/mutazione piena incompletamente
metilata/mutazione piena con deficit di FMR1-P
high functioning (QI >70), disturbi di apprendimento, difficoltà
emozionali
F: mutazione piena, 50-59% ritardo mentale, anomalie del
linguaggio, stereotipie, ansia, depressione, disabilità sociale; 4150% normalità o disturbi di apprendimento
premutazione, disordini schizoidi o depressivi
Aspetti elettrofisiologici
EEG
Punte bi o trifasiche fronto-centrali (F-C) e/o centrotemporali (CT), di ampio voltaggio, a focolai indipendenti,
isolate o in brevi sequenze, drammaticamente attivate dal
sonno
(Musumeci et al. ‘91, ‘99)
Potenziali evocati somatosensitivi (PES)
Notevole incremento dell’ampiezza dei PES che vengono
denominati “giganti”
(Musumeci et al., ‘99)
EEG di sonno, età 9 aa
DELEZIONE CR. 15q11-q13
Modello di imprinting genomico = informazione genetica
espressa diversamente secondo la sua origine parentale
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine paterna:
Sindrome di Prader-Willi
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine materna:
Sindrome di Angelman
Sindrome di PRADER WILLI
Grave ipotonia centrale e difficoltà dell’alimentazione
Prima infanzia
Iperfagia e progressivo patologico aumento di peso
Tarda infanzia
Deficit cognitivo
Peculiare fenotipo comportamentale
Ipogonadismo
Bassa statura
Bassa statura
Obesità
Valgismo ginocchia
e piatto-valgismo
dei piedi
Diametro
biparietale
ridotto
Rime palpebrali
a mandorla
Ipoplasia dello
smalto e gravi
carie ad
insorgenza
precoce
RPM:
stazione seduta
12 mesi
marcia autonoma 24 mesi
Ritardo del linguaggio
Deficit cognitivo (QI medio 65)
Disturbi di apprendimento
Disturbi del
comportamento:
carattere capriccioso
impulsività
disobbedienza
litigi
pizzicare
manifestazioni compulsive
labilità emotiva
ansia
atteggiamento di ritiro
reazioni colleriche
umore triste
ipersonnia
Età adulta
6-7% psicosi atipica con comportamenti depressivi
Maggiori disturbi psicopatologici nei
soggetti con migliore controllo del peso
corporeo
Diminuzione numero e dimensione delle cellule nel
nucleo ipotalamico antero-laterale
Diminuiti livelli
di ossitocina
iperfagia
ipersonnia
disturbi del comportamento
Sindrome di Angelman
Fenotipo normale alla nascita
Grave RSPM
(stazione seduta 12ms, marcia autonoma 3-4aa)
Marcia atassica e tremori aass
(“puppet syndrome”)
Funzione verbale assente
Atteggiamento “ilare”
Iperattività/ipereccitabilità
Disturbi del sonno
Ritardata crescita della circonferenza cranica
Sindrome epilettica
Microcefalia
Prognatismo
Macrostomia
Denti spaziati
Funzione verbale
Funzione verbale assente per il grave ritardo mentale e la
disprassia motoria orale
Migliore comprensione della comunicazione non verbale
Disprassia verbale: incapacità di imitare atti motori orali
Utilizzo dei gesti o segni: solo nel 20% possibilità di
linguaggio dei segni standardizzato
Comunicazione aumentativa: possibile se costantemente
rinforzata
Sindrome epilettica
- 80-90%
- esordio entro i 3aa
- convulsioni febbrili complesse
- crisi polimorfe
- farmacoresistenza nei primi anni di vita
- maggiore sensibilità alla terapia dopo i 6aa
- spesso risoluzione dopo i 12aa
Sindrome di SMITH MAGENIS
fisiche
Peculiari caratteristiche
dello sviluppo
del comportamento
Si definiscono nel tempo
Microdelezione del cr.17p11.2
Contorni squadrati,
brachicefalia
Ipoplasia faciale
Fronte prominente
Ampio filtro nasale,
naso corto e appuntito
Micrognatia
Labbro superiore
spesso rovesciato con
aspetto a “tendina”
Infanzia
ipotonia
disturbi alimentazione
segni di neuropatia
ritardo motorio e del linguaggio
disturbi del sonno (ipersonnia)
Problemi di articolazione e tono
della voce
II Infanzia (dopo i 18 mesi) – Età scolare
disturbi del sonno
manifestazioni disadattive
ritardo cognitivo
ritardo del linguaggio
deficit di attenzione iperattività
Elevata incidenza di problemi ORL: base eziopatogenetica dei disturbi
funzionali della voce (nasale e rauca)
Ritardo cognitivo
Da lieve a medio-grave
Ritardo del linguaggio > ritardo motorio
Funzione verbale espressiva < funzione verbale recettiva
Maggiore compromissione
- memoria a breve termine
- elaborazione sequenziale
- coordinazione visuomotoria
- velocità di risposta
Utilizzazione di suggerimenti visuospaziali, gesti o segni e
disegni simbolici per supportare i metodi di apprendimento
orali
Disturbi del sonno (dopo i 18 mesi)
Difficoltà di addormentamento
Frequenti risvegli notturni
Sonnolenza diurna
Inversione del normale ritmo circadiano di Melatonina
L’entità dei disturbi del sonno è predittiva delle
manifestazioni disadattive
Manifestazioni disadattive
Carattere esplosivo e capriccioso
Ricerca di attenzione dell’adulto
Distraibilità e disobbedienza
Aggressività
Autolesionismo
colpi, morsi, pizzicotti, introduzione
corpi estranei negli orifizi, onicotillomania
Stereotipie
spasmodico autoabbraccio
“Lick and Flip” (leccarsi le mani e sfogliare)
introdurre mani-oggetti in bocca
bruxismo, dondolamento del tronco
far ruotare e attorcigliare gli oggetti
Correlate all’età e al grado di ritardo
Sindrome velocardiofaciale
Anomalie del palato
Cardiopatia congenita
Facies tipica
Difficoltà di apprendimento
Ipocalcemia
Deficit immunitario
Microdelezione del cr. 22q11
Naso prominente con
radice nasale
squadrata e ali stette
alla base
Rime palpebrali
ristrette
Capigliatura
abbondante
Ipoplasia malare e del
mento
Ipersviluppo
mascellare superiore
Faccia allungata
Mandibola retroposta
Microcefalia
Fenotipo neuropsichiatrico
Ipotonia
Ritardo del linguaggio e delle tappe posturo-motorie
Funzioni intellettive: da disturbi di apprendimento
a RM
Profilo cognitivo:
- QI verbale > QI performance
tipicamente
- area verbale > capacità
disarmonico
visuospaziali e ragionamento
non verbale
Compromissione delle abilità visuo-percettive, di problem
solving e planning con importante ripercussione sul
pensiero astratto
Comportamento
Impulsività-disinibizione
Introversione e timidezza
Deficit di attenzione e iperattività
Instabilità emozionale
Ansia
Simbiosi-dipendenza da un familiare
Sindrome di WOLF-HIRSCHORN
Anomalie cranio-facciali tipiche
Marcato ritardo di crescita
Ipotonia e ipotrofia muscolare
Difficoltà dell’alimentazione
Ipoacusia trasmissiva
Grave ritardo psicomotorio
Disturbi del sonno
Sindrome epilettica
Delezione di dimensioni variabili del cr. 4p16
Ampio filtro nasale in
continuità con la fronte
(elmetto greco)
Ampia fronte con glabella
prominente
Ipertelorismo, epicanto
Microcefalia, micrognatia
Bocca a pesce con angoli
rivolti verso il basso
Appendici o fistole preauricolari
Gravità del fenotipo e presenza di altre
malformazioni proporzionali alla
dimensione della delezione
Schisi labiale-palatina
Persistenti denti decidui
Anomalie scheletriche
Cardiopatia
Difetti genito-urinari o gastroenterici
Deficit IgA
Anomalie strutturali del SNC
Fenotipo neuropsichiatrico
Ipotonia e ipotrofia muscolari
Suzione ipovalida
Ritardo psicomotorio importante
Ipoacusia trasmissiva o sensoriale
Disturbi del sonno
Sindrome epilettica
Ritardo mentale
Lieve 8%
Medio 25%
Grave 67%
Sviluppo psicomotorio e autonomie
Linguaggio espressivo e comprensione limitati a
suoni gutturali o bisillabici, nel 6% frase semplice
Comunicazione gestuale
Controllo sfinteri diurno, a 8-14 anni, 10%
Marcia autonoma a 2-12 anni, 25%
Autonomia nell’alimentazione, 10%
Autonomia nell’abbigliamento, 20%
Sindrome epilettica
(50-100%)
Esordio: 1 anno
Crisi: parziali motorie secondaria generalizzazione
generalizzate
stato di male mioclonico emilateralizzato (58%)
assenze atipiche (60%)
Risoluzione crisi dopo i 13 anni (33%)
Stop terapia (17%)
EEG
- attività di fondo theta, mista a scariche di PO
atipiche, scatenate alla chiusura degli occhi
- PP rapide e aumento delle scariche diffuse nel sonno NREM
- scariche diffuse di PPO alla SLI
Sindrome di WILLIAMS
Patologia cardiovascolare
Facies particolare
Anomalie del tessuto connettivo
Ritardo mentale
Specifico profilo cognitivo
Personalità peculiare
Anomalie endocrine
Delezione cr.
7q11
Linea sopraccigliare
allargata
Diametro bitemporale
ristretto
Rime palpebrali brevi
Radice nasale depressa
Epicanto
Edema periorbitario
Ipoplasia malare
Aspetto stellato dell’iride
Labbra sporgenti con
bocca aperta
Denti piccoli e spaziati
Viso e collo
allungati
Aspetto
scarno
Segni precoci
Irritabilità
Suzione ipovalida
Ipotonia
Iperlassità
Ritardo posturo-motorio
Ritardo nella funzione verbale
Difficoltà della motilità fine
Ritardo mentale lieve 75%
Profilo cognitivo disarmonico:
funzioni percettivo-motorie < capacità verbali e
di memoria
migliori performance ai test verbali rispetto ai
test visuospaziali
difficoltà in matematica, disegno, scrittura, ma buon
livello di lettura
linguaggio espressivo buono, comprensione
limitata
Sviluppo della funzione verbale
• Compare prima il fonema rispetto al pointing
• Particolare attenzione al pattern del suono
piuttosto che al significato
• Problemi di semantica e di grammatica,
mascherati dalla buona memoria verbale
Aspetti comportamentali
Atteggiamento da “cocktail party”
Disturbo da deficit di attenzione +/- iperattività
Disturbo d’ansia
Faticabilità
Iperacusia
Labilità emotiva, sintomi despressivi
Indipendenza e livello di adattamento sociale inferiore al
livello cognitivo
