Glivec® MECCANISMO D’AZIONE DEL GLIVEC Imatinib è un inibitore competitivo di alcune proteine ad attività tirosinochinasica, quali Abl, il recettore per il fattore di crescita di derivazione piastrinica β (PDGF-R β) e i prodotti del protoncogene c-KIT. Agisce unendosi al sito di legame dell’ATP con conseguente blocco della fosforilazione dei substrati, creando un arresto della cascata di segnale e aumentando il numero di cellule che entrano in apoptosi. Meccanismo semplificato dell’azione del glivec (STI57I) nella leucemia mieloide cronica L’inibizione è di tipo allosterico con formazione di legami idrogeno tra il Glivec ed il sito attivo della bcr-abl PTK Strutture molecolari Imatinib Imatinib deuterato (Standard Interno) CGP74588 (metabolita principale) Trasformazione nel metabolita principale Imatinib CGP74588 Demetilazione: condotta principalmente dall’enzima epatico CYP3A4 Curva di calibrazione Conc. Glivec (ng/mL) Esempio di cromatogramma CGP74588 Imatinib Imatinib Deuterato Reclutamento pazienti Raccolta dati Nuovi pazienti Prelievo Responder Evento avverso Prelievo 28 giorni 3 mesi Cambio dosaggio 6 mesi Prelievo ad ogni visita 12 mesi Sospensione trattamento Uscita studio Prelievo semestrale Protocollo INT Prelievo Basale Campione Conc. Glivec (ng/mL) % (CGP74588) INT001 1200,3 10,6 INT002 1789,2 10,3 INT003 1101,6 10,3 INT004 753,8 11,6 INT005 1482,1 8,3 Farmacogenetica Ruolo Genetico nella Risposta Individuale al Farmaco Integrating pharmacogenetics and therapeutic drug monitoring: optimal dosing of imatinib as a case-example Li-Wan-Po A, et al. European Journal of Clinical Pharmacology, 2010 Clinical relevance of a pharmacogenetic approach using multiple candidate genes to predict response and resistance to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia Kim DH, et al. Clinical Cancer Research, 2009 Population Pharmacokinetics and Pharmacogenetics of Imatinib in Children and Adults Aurélie Petain, et al. Clinical Cancer Research, 2008 SNP Polimorfismo a Singolo Nucleotide Variazione di un singolo nucleotide nella sequenza di DNA Frequenza nella popolazione >1% SNPs localizzati nei GENI che codificano per proteine coinvolte nel trasporto/metabolismo del farmaco Modulano i livelli plasmatici del farmaco GENI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL FARMACO ABCB1 ATP-binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 1 SNP: rs1045642 ABCG2 ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 2 SNP: rs2231142 SLC22A1 solute carrier family 22 (organic cation transporter), member 1 SNP: rs683369 GENI DEL METABOLISMO CYP3A4 cytochrome P450, family 3, subfamily A,polypeptide 4 SNP: rs2740574 CYP3A5 cytochrome P450, family 3, subfamily A, polypeptide 5 SNP: rs776746 Scopo dello “Studio Osservazionale” Valutare Correlazione tra: SNPs Livelli Plasmatici di Imatinib Responsività al Farmaco Dosaggio GLIVEC Laboratorio di Endocrinologia Secreto G, Cavalleri A, Galli M, Venturelli E, Cogliati P Farmacogenetica s.s. Basi Molecolari del Rischio Genetico, Modelli Poligenici Falvella FS, Dragani TA