Dott.ssa Rossella Bertulli (Struttura Semplice Trattamento Medico Sarcomi Adulto, Fondazione
IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano)
Intervento al 1° Incontro nazionale A.I.G.
“Approfondimento medico sui GIST: parliamone con i pazienti.”
Milano, 1 Marzo 2008
La sperimentazione clinica e i nuovi farmaci in sviluppo
Gli studi clinici attuali riguardano i pazienti affetti da GIST in fase avanzata/metastatica che hanno
ricevuto il trattamento standard in prima linea (Imatinib/Glivec a 400 mg) traendone beneficio, ma a un
certo punto hanno visto progredire la malattia.
Studio clinico sull’uso di Imatinib a 800 mg o di Sunitinib
Il farmaco standard in seconda linea è Sunitinib/Sutent. Esiste al momento uno studio internazionale
aperto, al quale anche l’Istituto nazionale dei Tumori di Milano partecipa, col quale si vuole rispondere al
quesito se, al momento della progressione sotto terapia Glivec, sia preferibile aumentare la dose di Glivec
da 400 mg a 800 mg al giorno, oppure modificare strategia terapeutica, passando direttamente a Sutent.
Entrambi i farmaci sono efficaci e registrati e lo studio intende verificare se per il paziente c’è maggior
beneficio clinico con Imatinib a 800 mg o con Sunitinib.
Lo studio è randomizzato, cioè ne’ il paziente, ne’ il medico decide quale sarà il trattamento che il paziente
effettuerà. Viene proposta la dose continua di Sunitinib 37,5 mg al giorno, perché ha consentito di ottenere
gli stessi risultati della dose intermittente (cioè 50 mg una volta al giorno per 4 settimane consecutive seguite
da 2 settimane di sospensione).
Partecipano a questo studio diversi centri negli stati Uniti e in Europa; in Italia vi partecipano Istituto
Nazionale dei Tumori di Milano, IEO (Istituto Europeo di Oncologia) e Policlinico Sant'Orsola-Malpighi di
Bologna .
Il tema dei nuovi farmaci riguarda le seguenti fasi di malattia:
1. in prima istanza la malattia ha risposto per un lungo tempo al trattamento con Imatinib;
2. si è avuta progressione (resistenza secondaria)
3. è stata aumentata la dose di Imatinib o si è passati al farmaco di seconda linea (Sunitinib),
ottenendo di nuovo un beneficio per un certo periodo di tempo;
4. la malattia è progredita di nuovo. Si studiano oggi molti farmaci ed anche associazione di farmaci
da utilizzare in questa fase della malattia, definita resistenza secondaria ulteriore.
Studio clinico sull’uso di Nilotinib (AMN107)
Nilotinib nasce da una revisione della molecola di Imatinib modificata in una sua parte, motivo per cui viene
chiamato “SuperGlivec”: si ritiene che l’attività di questo farmaco, in pazienti con una resistenza secondaria
ulteriore, possa essere efficace. Negli esperimenti in vitro questa molecola si dimostra più presente, cioè a
più elevata concentrazione nelle cellule.
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Nel 2006 ha avuto inizio uno studio internazionale con Nilotinib, conclusosi nel 2007, dove:
• un primo gruppo di pazienti intollerante a Glivec veniva trattato con Nilotinib in monoterapia,
• un secondo gruppo di pazienti veniva trattato con i due farmaci, Nilotinib e Imatinib, in
associazione.
Questo studio ha concluso che la tossicità di Nilotinib è accettabile e che il farmaco è potenzialmente attivo
(l’attività viene misurata in termini di stabilità o riduzione della malattia sotto trattamento e nell’intervallo di
tempo dall’inizio del trattamento al momento in cui la malattia progredisce).
Gli effetti collaterali sono modesti. In questo studio il farmaco viene somministrato a dosi diverse con
l’obiettivo di scegliere la dose più attiva e più sicura. I due effetti tossici che hanno comportato una
limitazione nella dose
• eruzioni cutanee di diverso tipo,
• innalzamento di un indice di funzionalità epatica (la bilirubinemia), anche se in casi sporadici;
Gli altri effetti collaterali sono stati abbastanza simili a quelli che si hanno durante la terapia con Glivec a 400
mg (anemia, dolori addominali, sintomi gastroenterici, stanchezza).
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Il passo successivo è stato quello di aprire uno studio randomizzato, (nel quale cioè il paziente viene
assegnato a uno dei due trattamenti in modo casuale), dove alla progressione dopo Imatinib e dopo
Sunitinib o a intolleranza agli stessi, si vuole confrontare l’efficacia della cura con Nilotinib rispetto alla
“migliore terapia di supporto”.
Questo è uno studio di Fase III registrativo per cui, se saremo in grado di ottenere questa risposta, in
assenza di tossicità di rilievo, il farmaco Nilotinib andrà alla registrazione. Lo studio aperto negli USA e in
Europa; in Italia partecipano diversi centri, Milano (INT e IEO), Napoli, Palermo, Genova, Torino.
In Italia esistono, quindi, questi due studi aperti nella malattia avanzata:
1) dopo la prima progressione, Imatinib a 800 mg contro Sutent;
2) studio registrativo del nuovo farmaco Nilotinib, nell’ulteriore progressione.
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Tutto ciò che segue riguarda quello che è successo in passato (studi ai quali abbiamo partecipato e,
comunque, già chiusi) o studi sperimentali ai quali, in questo momento, i pazienti in Italia non hanno
accesso.
PTK 787
Si tratta di una molecola con gli stessi bersagli di Imatinib e di Nilotinib, con un effetto anche
antiangiogenico, quindi, da questo punto di vista assomiglia a Sunitinib. INT ha partecipato a questo studio
che è stato recentemente pubblicato, in cui PTK 787 veniva somministrato in monoterapia.
E’ uno studio di Fase II, quindi l’obiettivo è verificare l’attività di questo farmaco, cioè quanto la malattia si
riduce sotto questo trattamento e, collateralmente, si registra anche le tossicità che il trattamento induce. La
tossicità è risultata accettabile e il farmaco attivo, sia in termini di stabilità o riduzione della malattia, sia in
termini di intervallo alla progressione.
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Gli effetti collaterali di PTK sono stati di grado modesto, principalmente: rialzo della pressione, sintomi
neurologici nelle prime fasi di trattamento, stanchezza, alterazione della funzionalità renale, nausea, vomito,
dolore.
SORAFENIB
Sorafenib è uno studio di Fase II aperto negli Stati Uniti ed ha come obiettivo l’attività nei GIST in fase
avanzata. Sorafenib è un farmaco già registrato nel carcinoma renale metastatico e nell’epatocarcinoma
(quindi il problema della Fase I, cioè verifica della tossicità, è stato superato). Lo studio clinico di Fase II si
pone l’obiettivo di capire se Sorafenib funziona nei GIST in fase avanzata resistenti o che non rispondono
più o che non hanno mai risposto ai trattamenti di scelta, cioè Imatinib e Sunitinib.
Sorafenib è un farmaco che ha un effetto molecolare mirato con ampliamento dei bersagli rispetto ai farmaci
citati finora e con un effetto antiangiogenico. L’angiogenesi è un processo per cui il tumore produce dei vasi
sanguigni che gli servono per crescere. Bloccando i fattori che gli consentono di autoalimentarsi, l’ effetto del
farmaco sulla malattia non è diretto, ma indiretto (è mediato dalla distruzione di questi vasi o dalla inibizione
della formazione degli stessi).
Lo studio è stato aperto nel Gennaio 2006 ed è attualmente in corso. Sorafenib è un farmaco “in seconda e
in terza linea”, dopo Imatinib o dopo Imatinib e Sunitinib. Il lavoro è stato presentato alla riunione ASCO
2008 della malattie gastroenteriche, con il reclutamento di 21 pazienti che prendono Sorafenib 400 mg due
volte al giorno per via orale. I risultati presentati di recente hanno evidenziato che il farmaco è attivo, c’è un
controllo nel tempo mantenuto (nonostante i pazienti in questo momento siano pochi e per quanto l’intervallo
di tempo non sia lunghissimo). Gli effetti collaterali sono analoghi a quelli di altri farmaci che siamo abituati
ad utilizzare, più qualche eventuale effetto correlato alla sua importante attività antiangiogenica. Le tossicità
più significative, che hanno avuto un impatto nei pazienti, sono state la sindrome mani-piedi, anche tipica di
Sutent ed il rash cutaneo.
PKC 412
E’ una molecola con effetto mirato su una serie di bersagli. In vitro, parrebbe essere un farmaco attivo nei
pazienti portatori di mutazione PDGFRA (una mutazione resistente a Imatinib) e in alcune resistenze
secondarie acquisite sotto trattamento, in mutazione KIT.
PKC 412 ha rivelato un problema di farmacocinetica: i livelli di questo farmaco nel sangue dei pazienti
esaminati sono stati assolutamente variabili a parità di dose assunta e questo ha un impatto sull’attività del
farmaco. Diventa quindi molto difficile dare una dose che possa essere significativa, perché rischia di essere
troppo bassa o troppo alta (è anche un problema in termini di tossicità).
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Lo sviluppo di nuovi farmaci è un problema legato al fatto che la resistenza secondaria è molto complessa
ed eterogenea, oltre che imprevedibile: prelevando tessuti in punti differenti delle malattia in progressione, si
possono trovare mutazioni nuove e diverse dei geni coinvolti. Questo ha fatto pensare che un solo farmaco
possa essere inefficace a trattare questi casi e si stanno studiando combinazioni di farmaci ad azione
diversa:
Imatinib + Sutent Fase I
Imatinib + Perifosina Fase I
Imatinib + Rad001 Fase II
Imatinib + Bevacizumat Fase III
Sutent + Perifosine
(Questi non sono studi aperti in Italia.)
In particolare, lo studio di Imatinib + Sunitinib è aperto negli Stati Uniti (non è ancora aperto l’arruolamento
dei pazienti) per utilizzo in prima linea, per verificare l’efficacia dei due farmaci combinati, come prima
terapia. Si tratta di uno studio di Fase I, dove la prima cosa da capire è l’impatto tossico dei due farmaci in
associazione.
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Ci sono studi di Fase I in cui Imatinib è combinato con la Perifosina e c’è uno studio di Fase II, dopo la
pubblicazione all’ASCO del 2004, di potenziale attività dell’associazione di Imatinib con il RAD001.
RAD001 è un farmaco oggi registrato non in ambito oncologico, ma come immuno soppressore nei pazienti
trapiantati di rene e di fegato, che però ha anche potenzialmente una funzione antitumorale andando ad
inibire un bersaglio a valle rispetto i bersagli di Imatinib e Sunitinib, un bersaglio che si chiama mTOR.
HSP 90
Si sono studiate le Heat Shock Protein, una famiglia di proteine che hanno un ruolo nella stabilizzazione di
altre proteine tra cui KIT, PDGFRA e altre che sono coinvolte nello sviluppo dei tumori. Studi fatti in vitro,
hanno dimostrato che alcune proteine tra cui KIT mutata possono essere inibite agendo sul loro meccanismo
di regolazione.
IPI 504
E’ un inibitore di queste shock protein; è stato presentato all’ASCO 2007 uno studio di Fase I, in cui
l’obiettivo era verificare la tossicità e la fattibilità del trattamento proprio nei GIST. Ovviamente si è andati a
vedere quale era la tossicità di questo farmaco, che sembra un farmaco discretamente tollerato senza grossi
problemi e si è vista una certa attività, quindi, controllo della malattia.
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