Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida cliniche

Traduzione in italiano a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST (Ottobre 2012)
Linee guida per la pratica clinica
Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii49–vii55, 2012
doi:10.1093/annonc/mds252
Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida
cliniche ESMO per la diagnosi, il trattamento e il
follow-up
ESMO/ Gruppo di Lavoro della Rete Europea SARCOMI
incidenza
I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, con un'incidenza stimata
di 1,5/100.000/anno (dati non verificati) [1 ]. Questo dato riguarda solo i GIST
clinicamente rilevanti, poiché probabilmente si potrebbe trovare, se cercato, un
numero molto più elevato di lesioni microscopiche, come reperto isto-patologico.
L'età media dei pazienti è di 60-65 anni, con ampia variabilità. Il verificarsi
della malattia nei bambini è molto raro, anche se i GIST pediatrici rappresentano un
sottoinsieme distinto, caratterizzato da prevalenza di sesso femminile, assenza di
mutazioni KIT/PDGFRA, localizzazione gastrica multicentrica, ed eventuali
metastasi linfonodali [2 ].
Numerose sindromi sono associate al GIST:
1. Triade di Carney-sindrome caratterizzata da GIST gastrici, paraganglioma,
condromi polmonari, che possono verificarsi in età diverse, il che rende
difficile escludere questa condizione nei GIST pediatrici wild-type [3].
2. Neurofibromatosi di tipo 1: in genere caratterizzata da GIST wild-type,
prevalentemente situato nel piccolo intestino ed eventualmente multicentrico
[4].
3. Sindrome di Carney-Stratakis: caratterizzata da mutazioni della linea germinale
della succinato deidrogenasi subunità B (SDHB), SDH subunità C (SDHC) e
SDH subunità D (SDHD), che portano a una diade di GIST e paraganglioma
[5, 6].
Sono state descritte famiglie con mutazioni germinali autosomiche dominanti di KIT
o PDGFRA, che presentano GIST in tenera età.
diagnosi
Quando vengono rilevati piccoli noduli esofago-gastrici o duodenali di dimensione
<2 cm, può essere difficile eseguire biopsia endoscopica e l’escissione
laparoscopica/laparotomica può essere l'unico modo per fare una diagnosi
istologica. Molti di questi piccoli noduli, se diagnosticati come GIST, saranno a basso
rischio, o entità il cui significato clinico rimane incerto. Pertanto, l'approccio standard
per questi pazienti è la valutazione con ecografia endoscopica e poi con follow-up
annuale, riservando l'escissione ai pazienti il cui tumore aumenta di dimensione o
diventa sintomatico. In alternativa, può essere condivisa con il paziente la decisione
di effettuare una valutazione istologica, anche a seconda dell'età, dell’aspettativa di
vita e di co-morbilità. Se la scelta è il follow-up, manca una linea di condotta ottimale
di sorveglianza basata sull’evidenza. Una scelta logica può essere quella di avere un
primo controllo a breve termine (ad esempio a 3 mesi), e quindi, in caso di nessuna
evidenza di crescita, si può scegliere un programma di controlli meno frequenti per il
follow-up.
In un GIST piccolo istologicamente accertato, il trattamento standard è
l'escissione, a meno che sia attesa una maggiore morbilità. In alternativa, in caso di
GIST a basso rischio, può essere condivisa con il paziente la decisione di esaminare
ulteriormente nel tempo la lesione. Tuttavia, l'approccio standard per noduli rettali (o
retto-vaginali)
è
la
biopsia/escissione
dopo
valutazione
ecografica,
indipendentemente dalle dimensioni del tumore, perché il rischio di un GIST in
questa localizzazione è più alto e le implicazioni locali per la chirurgia sono più
critiche. Una strategia di follow-up può essere un'opzione da condividere con il
paziente in caso di lesioni di piccole dimensioni e in specifici contesti clinici.
L'approccio standard per noduli ≥ 2 cm di dimensione è la biopsia/escissione,
perché, se trattasi di GIST, essi sono associati a un rischio più elevato. Se c'è un
nodulo addominale non facilmente valutabile endoscopicamente, l’escissione
laparoscopica/laparotomica è l'approccio standard. Se c'è una massa, specialmente se
l’intervento chirurgico comporta una resezione multiviscerale, biopsie multiple con
ago a scatto sono l'approccio standard. Esse dovrebbero essere fatte con guida
ecografica endoscopica, o mediante biopsia percutanea guidata con
ecografia/tomografia computerizzata (TC). Questo permette al chirurgo di pianificare
l'approccio migliore in base alla diagnosi istologica e si può evitare l'intervento
chirurgico per malattie che non lo meritano (ad esempio linfomi, fibromatosi
mesenterica, tumori a cellule germinali). Il rischio di contaminazione peritoneale è
trascurabile se la procedura viene eseguita correttamente. Inoltre, le lesioni che
presentano questo rischio (ad esempio masse cistiche) dovrebbero essere sottoposte a
biopsia
solo
in
centri
specializzati.
Un’immediata
escissione
laparoscopica/laparotomica è un'alternativa su base individuale, in particolare se
l'intervento è limitato. Se un paziente presenta evidente malattia metastatica, allora
una biopsia del focolaio metastatico è sufficiente e non è necessaria per tale paziente
una laparotomia per scopi diagnostici. Il campione del tumore dovrebbe essere fissato
in formalina tamponata al 4% (la fissazione di Bouin non deve essere utilizzata, in
quanto ostacola l’analisi molecolare).
Dal punto di vista istopatologico, la diagnosi di GIST si basa su morfologia
cellulare ed immunoistochimica (CD117 e / o DOG1) [7, 8].Una parte dei GIST
(nell'ordine del 5%) sono CD117-negativi. La conta mitotica ha un valore prognostico
e dovrebbe essere espresso come il numero di mitosi su una superficie totale di 5
mm 2, che è concettualmente equivalente a 50 campi ad alto ingrandimento. L'analisi
mutazionale per le mutazioni conosciute che coinvolgono i geni KIT e PDGFRA può
confermare la diagnosi di GIST, se questa è incerta (in particolare in pazienti con
GIST sospetti CD117/DOG1-negativi). L'analisi mutazionale ha un valore predittivo
della sensibilità alla terapia molecolare mirata e un valore prognostico, al punto che
la sua inclusione nel work-up diagnostico di tutti i GIST dovrebbe essere considerata
una pratica standard (con la possibile esclusione dei GIST <2 cm, non rettali, che è
molto improbabile che debbano ricevere trattamento medico). Può essere utile la
centralizzazione dell’analisi mutazionale in un laboratorio (eventualmente iscritto in
un programma esterno di garanzia della qualità e con competenze nella malattia).
Un secondo parere di un patologo esperto è raccomandato in tutti i casi in cui
la diagnosi originale è fatta al di fuori di un centro di riferimento.
Si incoraggia la raccolta di tessuto fresco/congelato, perché nuove valutazioni
patologiche a livello molecolare della lesione potrebbero essere fatte in un secondo
momento nell'interesse del paziente. Dovrebbe essere richiesto il consenso informato
per conservare il tumore al fine di effettuare successive analisi e ricerche, a
condizione che ciò sia consentito dalle linee guida locali e internazionali.
classificazione di stadio e valutazione del rischio
La classificazione TNM ha diversi limiti e non è pertanto raccomandata.
Fattori prognostici sono il numero di mitosi, le dimensioni del tumore e la sede
del tumore (i GIST gastrici hanno una prognosi migliore di quelli del piccolo
intestino o dei GIST rettali). Margini chirurgici e rottura del tumore sono fattori
aggiuntivi che influenzano la prognosi. Di conseguenza, la rottura del tumore, sia
prima che durante l'intervento chirurgico, deve essere registrata, in quanto
rappresenta un fattore prognostico molto sfavorevole.
Una classificazione di rischio ampiamente utilizzata è quella dell’ Armed
Forces Institute of Pathology (USA), che include il sito primario del tumore, la conta
mitotica e le dimensioni del tumore, che sono i tre principali fattori prognostici nei
GIST localizzati [9, 10]. Il rischio stimato per sottogruppi è basato su dati limitati, ma
questa classificazione consente una migliore distinzione dei diversi livelli di rischio
rispetto ai criteri del National Institutes of Health (NIH) Consensus del 2002. In uno
studio epidemiologico, questa classificazione è stata correlata con la prognosi,
dimostrando che la categoria 'ad alto rischio' ha una prognosi di gran lunga peggiore
rispetto alle altre. Le categorie a “rischio molto basso “ e 'a basso rischio' hanno una
prognosi molto favorevole. Nella maggior parte dei dati raccolti in serie sulla
popolazione, la categoria a 'rischio intermedio' della classificazione di Consensus
NIH non distingue i pazienti con una prognosi sfavorevole. Un nomogramma che
utilizza tutti e tre i criteri è stato sviluppato su un'altra serie [11]. Quando si utilizzano
questi strumenti statistici, è importante rendersi conto che l'indice mitotico e le
dimensioni del tumore sono le variabili continue non lineari, in modo che le soglie
vengano interpretate con la dovuta accortezza. (Tabella 1).
Tabella 1. Valori percentuali di metastasi o morte correlata al tumore nei GIST dello stomaco e del
piccolo intestino, sulla base di tumori raggruppati per tasso di mitosi e dimensioni del tumore un
a
Sulla base di studi di follow up a lungo termine prima pubblicati su 1.055 GIST gastrici, 629 del piccolo intestino, 144
duodenali e 111 GIST rettali [12, 15, 18, 30].
b
Gruppi di 3a e 3b o 6a e 6b sono combinati in GIST duodenali e del retto a causa del piccolo numero di casi.
c
Indica le categorie tumorali con un numero molto ridotto di casi.
d
Nessun tumore di tale categoria è stato incluso nello studio. Si noti che GIST del piccolo intestino e altri GIST
intestinali mostrano una prognosi nettamente peggiore in molte categorie di tasso mitotico e di dimensione che GIST
gastrici.
GIST: tumori stromali del tratto gastrointestinale; HPF: campo ad alta potenza.
La rottura del tumore è un fattore prognostico molto sfavorevole, al punto che
il suo verificarsi tende a rendere inutilizzabili i fattori prognostici convenzionali.
Considerando tutto questo, sono stati generati un nuovo quadro prognostico e
nuovi orientamenti, valutando un insieme di diverse serie di pazienti con GIST non
trattati con terapia adiuvante [12]. Essi considerano l'indice mitotico e le dimensioni
del tumore, come variabili continue non lineari, mentre la rottura del tumore è
considerata in aggiunta alla localizzazione del tumore. Questi nuovi orientamenti
sono stati validati contro serie di riferimento.
Lo stato mutazionale non è stato inserito in alcuna classificazione di rischio,
fino ad ora, anche se alcuni genotipi hanno una distinta storia naturale.
procedure di stadiazione
Le procedure di stadiazione tengono conto del fatto che la maggior parte delle
recidive riguarda il peritoneo e il fegato. La TC addome e pelvi con mezzo di
contrasto è l'indagine di scelta per la stadiazione e il follow-up. La risonanza
magnetica (RM) o ecografia con mezzo di contrasto possono rappresentare possibili
alternative. Per i GIST rettali, la RM fornisce migliore informazione di stadiazione
preoperatoria. La TC del torace o i raggi X e le analisi di laboratorio di routine
completano il quadro di stadiazione del paziente asintomatico. La valutazione della
captazione di FDG utilizzando la FDG-PET (tomografia a emissione di positroni), o
FDG-PET- TC/RM, è utile soprattutto quando è di particolare interesse la rilevazione
precoce della risposta del tumore alla terapia molecolare mirata.
trattamento
E’ necessaria una pianificazione multidisciplinare del trattamento (con la
partecipazione di patologi, radiologi, chirurghi e oncologi medici), quale quella
disponibile in centri di riferimento per i sarcomi e i GIST, e/o all'interno di reti di
riferimento che condividono competenze multi-disciplinari e trattano un numero
elevato di pazienti ogni anno.
malattia localizzata
Il trattamento standard dei GIST localizzati è la completa escissione chirurgica, senza
la dissezione dei linfonodi clinicamente negativi [III, A]. Se è prevista l'escissione
laparoscopica, la tecnica deve seguire i principi della chirurgia oncologica [13] [III,
A]. Un approccio laparoscopico è chiaramente sconsigliato in pazienti che hanno
tumori di grandi dimensioni, a causa del rischio di rottura del tumore, che è associata
a un alto rischio di recidiva. L'obiettivo è un’escissione R0 (margine di escissione
senza cellule tumorali).
Quando la chirurgia R0 implica gravi conseguenze funzionali e il trattamento
medico preoperatorio non è stato di aiuto o non si può fare, la decisione di accettare
margini R1 (margine di escissione contenente cellule tumorali) può essere presa e
condivisa con il paziente [IV, B]. Ciò è particolarmente corretto per lesioni a basso
rischio, in mancanza di una formale dimostrazione che la chirurgia R1 è associata con
una peggiore sopravvivenza globale (OS).
Se l'escissione R1 è stata eseguita, la re-escissione può essere un’opzione, a
condizione che il sito originale della lesione possa essere trovato, e non siano previste
gravi conseguenze funzionali.
Il rischio di recidiva può essere notevole, come definito dalle classificazioni di
rischio disponibili. Il trattamento adiuvante con imatinib per 3 anni è stato associato a
una sopravvivenza libera da recidiva e ad un vantaggio nella OS (sopravvivenza
globale) in uno studio randomizzato di confronto con 1 anno di terapia in pazienti ad
alto rischio [14]. In precedenza, uno studio controllato con placebo, ha dimostrato che
imatinib dosato per una durata prevista di un anno è in grado di prolungare la
sopravvivenza libera da recidiva in pazienti con GIST localizzati >3 cm, che hanno
avuto una resezione macroscopicamente completa [15]. Pertanto, la terapia adiuvante
con imatinib per 3 anni è il trattamento standard dei pazienti con un alto rischio di
recidiva [I, A]. La terapia adiuvante non deve essere presa in considerazione quando
il rischio è basso. E’ plausibile condividere la decisione clinica da prendere quando il
rischio è intermedio [16]
L'analisi mutazionale è fondamentale per prendere una decisione clinica sulla
terapia adiuvante. Infatti, vi è consenso sul fatto che i GIST con mutazione PDGFRA
D842V non devono essere trattati con alcuna terapia adiuvante, data la mancanza di
sensibilità di questo genotipo sia in vitro e in vivo [IV, A]. Considerati i dati a
supporto dell'uso di una dose più alta di imatinib (800 mg al giorno), nel caso di una
mutazione nell'esone 9 di KIT in pazienti con GIST avanzato, molti medici
preferiscono usare questa dose anche nel trattamento adiuvante per questo genotipo
[17–19]. Problemi normativi possono limitare questa pratica, che non è sostenuta da
nessuno studio clinico controllato nel trattamento adiuvante. Non vi è consenso sul
fatto che i GIST wild-type devono essere trattati con terapia adiuvante. Questo
rispecchia la loro minore sensibilità all'imatinib, così come la loro peculiare storia
naturale, che è spesso più indolente, specialmente nel caso di GIST sindromico. Le
analisi dei sottogruppi degli studi clinici randomizzati disponibili sono troppo limitate
perché forniscano prove sufficienti al riguardo. La cooperazione Europea e
internazionale è fondamentale per definire le migliori pratiche nei GIST pediatrici
estremamente rari.
In caso di rottura del tumore al momento dell'intervento chirurgico, vi è
fuoriuscita di cellule tumorali nella cavità peritoneale, e pertanto, si può ipotizzare
malattia peritoneale occulta. Questo mette il paziente a un rischio molto elevato di
recidiva peritoneale. Pertanto, per questi pazienti si deve prendere in considerazione
la terapia con imatinib. Non si sa quale sia la durata ottimale del trattamento in questi
casi, data l'incertezza sul fatto che essi dovrebbero essere considerati come
praticamente metastatici.
Se la chirurgia R0 non è fattibile, o potrebbe essere fatta con una procedura
chirurgica meno mutilante / salvando la funzionalità (questo include gastrectomia
totale e tutte le altre procedure più importanti) è raccomandata la somministrazione di
imatinib prima del trattamento [20, 21] [IV, A]. Questo può anche verificarsi nel caso
in cui il chirurgo ritenga che l’intervento chirurgico sia più sicuro dopo citoriduzione
(ad es. diminuisce il rischio di sanguinamento e di rottura del tumore). Una volta
ottenuta la massima risposta del tumore, in genere dopo 6-12 mesi, è eseguito
l’intervento chirurgico. L'analisi mutazionale è fondamentale, perché aiuta a
escludere genotipi meno sensibili o resistenti (per esempio mutazioni PDGFRA
D842V) dalla terapia con imatinib e consente l'utilizzo della dose appropriata per le
mutazioni nell'esone 9 di KIT. La valutazione precoce della risposta tumorale è
obbligatoria, in modo che l'intervento chirurgico non sia ritardato in caso di malattia
che non risponde. In particolare in mancanza di un’analisi mutazionale, lo studio
radiologico funzionale permette di valutare la risposta del tumore molto rapidamente,
in poche settimane. Ci sono pochi dati che possono dare indicazioni al medico
riguardo al momento in cui interrompere la somministrazione di imatinib prima
dell'intervento chirurgico che, tuttavia, può essere interrotta 2-3 giorni prima
dell'intervento chirurgico, per essere ripresa immediatamente quando il paziente si
rimette dall’intervento stesso.
malattia metastatica
Nei pazienti non operabili con malattia localmente avanzata e nei pazienti con
metastasi, imatinib è il trattamento standard [22, 26] [III, A]. Questo vale anche per i
pazienti metastatici ai quali sono state tolte chirurgicamente tutte le lesioni, benché la
chirurgia, come approccio primario al GIST metastatico, non sia raccomandata. La
dose standard di imatinib è di 400 mg al giorno [I, A]. Tuttavia, i dati hanno mostrato
che i pazienti con mutazione nell'esone 9 di KIT vanno meglio, in termini di
sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una dose più elevata, vale a dire 800
mg al giorno, che è quindi il trattamento standard in questo sottogruppo [27] [III, A].
Il trattamento deve essere continuato a tempo indeterminato, dal momento che
l'interruzione del trattamento è generalmente seguita da progressione tumorale
relativamente rapida in quasi tutti i casi, anche quando le lesioni sono state prima
asportate chirurgicamente [28] [II, B].
Quando il trattamento è iniziato, il paziente deve essere avvertito
dell'importanza dell’aderenza alla terapia, e delle interazioni con farmaci
concomitanti e con i cibi, e del modo corretto di trattare gli effetti collaterali. Il
dosaggio idoneo deve essere mantenuto attraverso una corretta gestione degli effetti
collaterali, e modalità corrette di riduzione della dose e di interruzione devono essere
applicate in caso di eccessiva, persistente tossicità.
Nelle fasi iniziali del trattamento deve essere eseguito un attento monitoraggio
della risposta tumorale. Il follow-up deve essere continuato durante il trattamento, in
quanto il rischio di progressione secondaria persiste nel tempo. Tuttavia, in caso di
risposta tumorale, il monitoraggio può essere più distanziato nel tempo (ad esempio
da 3 a 6 mesi), specialmente dopo 5 anni di risposta persistente, perché ci sono dati
preliminari che suggeriscono una diminuzione del rischio di recidiva.
Dati retrospettivi suggeriscono che i livelli plasmatici non ottimali di imatinib
sono associati a un esito peggiore [29]. Ulteriori studi saranno necessari per
confermare questo dato in prospettiva. A parte il suo uso potenziale di modificare la
dose imatinib, la valutazione dei livelli plasmatici può essere utile nel caso di: (i)
pazienti che ricevono farmaci concomitanti che li mettono a rischio di gravi
interazioni, (ii) tossicità osservate, inattese, (iii) progressione mentre si assume la
dose di 400 mg, perché può guidare razionalmente il medico ad aumentare la dose a
800 mg al giorno.
E’ stato dimostrato che l’asportazione completa della malattia metastatica
residua è correlata a una buona prognosi, purchè il paziente risponda all’imatinib, ma
resta da dimostrare se questo sia dovuto alla chirurgia o alla selezione del paziente
[30-32]. Studi randomizzati non si sono dimostrati fattibili; quindi, al momento
attuale, l'opzione chirurgica deve essere un trattamento individualizzato, dopo aver
condiviso la decisione con il paziente in caso di incertezza [III, C].
L'asportazione chirurgica della malattia in progressione non ha dato risultati
soddisfacenti nelle serie pubblicate, ma la chirurgia della malattia con progressione
limitata, come ad esempio il 'nodulo nella massa', è stata associata con un intervallo
libero da progressione come quello che si ha con il trattamento di seconda linea con
sunitinib. Pertanto, questa può essere un'opzione palliativa nel singolo paziente con
una progressione limitata, pur continuando la terapia con imatinib [V, C]. Possono
essere scelte procedure non chirurgiche (trattamenti locali, quali ablazioni, ecc).
L'approccio standard nel caso di progressione tumorale, quando si è in
trattamento con 400 mg, è di aumentare la dose di imatinib ad 800 mg al giorno [2326 ] [III, B], con la possibile eccezione delle mutazioni insensibili (se trattate con la
dose più bassa). L’aumento di dose è particolarmente utile nel caso di un GIST
mutato nell’esone 9 di KIT (se una dose più alta non era stata scelta sin dall'inizio),
eventualmente in caso di variazioni nella farmacocinetica nel tempo, o forse nel caso
di alcune alterazioni molecolari secondarie [27 ]. Dovrebbe essere esclusa la falsa
progressione alla valutazione radiologica, a causa dei modelli di risposta (vedi
sotto). Anche la mancata aderenza alla terapia da parte del paziente dovrebbe essere
esclusa come possibile causa di progressione del tumore, ed inoltre anche le
interazioni farmacologiche con farmaci concomitanti.
In caso di progressione o di intolleranza insolita ad imatinib (dopo aver tentato
di gestire gli effetti collaterali anche attraverso la consulenza di esperti), il
trattamento standard di seconda linea è sunitinib [33] [I, B]. Il farmaco si è
dimostrato efficace in termini di PFS (sopravvivenza libera da progressione) con un
regime terapeutico di 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di
riposo. Sono stati forniti dati secondo i quali, una dose continua giornaliera per via
orale, con dosaggio giornaliero più basso (37,5 mg) può essere efficace e ben
tollerato, anche se nessun confronto formale è stato effettuato all'interno di uno studio
clinico randomizzato. Questa schedula può quindi essere considerata un'opzione su
base individualizzata [34 ] [III, B].
Dopo il fallimento con sunitinib, uno studio randomizzato prospettico
controllato con placebo ha dimostrato che regorafenib è in grado di prolungare la
sopravvivenza libera da progressione (PFS)[35]. Quando il farmaco sarà disponibile
in commercio, questa terapia è raccomandata per la terapia mirata di terza linea per i
pazienti che non rispondono a imatinib e sunitinib [I, B].
Per i pazienti con GIST metastatico si deve prendere in considerazione la
partecipazione a studi clinici per nuove terapie o combinazioni di farmaci.
Ci sono prove aneddotiche che i pazienti che hanno già avuto progressione
mentre erano in terapia con imatinib possono trarre beneficio occasionalmente, se
sottoposti di nuovo a trattamento con lo stesso farmaco. Allo stesso modo, mantenere
il trattamento con un farmaco anti tirosina chinasi, anche in caso di malattia in
progressione, può rallentare la progressione stessa invece di arrestarla (se non c'è altra
opzione disponibile al momento). Pertanto, la somministrazione di nuovo del farmaco
o la continuazione di un trattamento anti-tirosin kinasi, cui il paziente è già stato
esposto, è un'opzione nei pazienti con progressione [V, B]. D'altra parte, l'uso di
combinazioni di farmaci anti tirosina chinasi al di fuori di studi clinici dovrebbe
essere scoraggiato, a causa della possibile notevole tossicità.
Valutazione della risposta
L’attività antitumorale si traduce in riduzione della massa tumorale nella maggior
parte dei pazienti ma alcuni pazienti possono mostrare solo variazioni nella densità
del tumore alla TC, o questi cambiamenti possono precedere la riduzione differita
della massa tumorale. Questi cambiamenti rilevati alla visualizzazione radiologica del
tumore devono essere considerati come risposta del tumore. In particolare, anche un
aumento della dimensione del tumore può essere indicativo della risposta tumorale se
la densità del tumore alla TC è diminuita [36, 37]. Anche la 'comparsa' di nuove
lesioni può essere dovuta al loro essere più evidenti quando diventano meno dense.
Pertanto, sia la dimensione del tumore che la densità del tumore alla TC, o consistenti
cambiamenti alla RM o all’ecografia con mdc, dovrebbero essere considerati come
criteri per la risposta tumorale. La FDG-PET ha dimostrato di essere molto sensibile
nella valutazione precoce della risposta del tumore e può essere utile nei casi dubbi, o
quando la stima precoce della risposta è molto utile (es. trattamenti preoperatori
citoriduttivi). Una piccola parte dei GIST tuttavia non captano FDG. L'assenza di
progressione del tumore dopo mesi di trattamento egualmente equivale a una risposta
del tumore. D'altra parte, la progressione del tumore può non essere accompagnata da
cambiamenti nella dimensione del tumore. In effetti, un certo aumento nella densità
del tumore dentro le lesioni tumorali può essere indicativo di progressione
tumorale. Un tipico esempio di progressione è il 'nodulo dentro la massa', per cui una
porzione di una lesione responsiva diviene iperdensa .
follow-up
Non esistono dati pubblicati che indichino la modalità ottimale di conduzione del
follow-up di routine dei pazienti con malattia localizzata, trattati chirurgicamente. Le
recidive si verificano più spesso al fegato e/o al peritoneo (sono rare altre
localizzazioni di metastasi, tra cui lesioni ossee). Il tasso mitotico probabilmente
influisce sulla velocità con cui avvengono le recidive. La valutazione del rischio in
base a conta mitotica, dimensione del tumore e localizzazione del tumore può essere
utile nella scelta delle modalità di conduzione del follow-up di routine. Pazienti ad
alto rischio in genere hanno una ricaduta entro 1-2 anni dalla fine della terapia
adiuvante. Pazienti a basso rischio possono avere una ricaduta più tardi, anche se
questo è molto meno probabile. Detto questo, la schedula del follow-up di routine
differisce da istituzione a istituzione.
Schemi ottimali di follow-up non sono noti. A titolo di esempio, in alcune
istituzioni pazienti ad alto rischio si sottopongono ad un follow-up di routine con TC
o RMN ogni 3-6 mesi per 3 anni durante la terapia adiuvante (con stretto follow-up
clinico a causa della necessità di gestire gli effetti collaterali della terapia adiuvante),
a meno che sia controindicata; poi dopo l’interruzione della terapia adiuvante, ogni 3
mesi per 2 anni, in seguito ogni 6 mesi fino a 5 anni dalla sospensione della terapia
adiuvante e, quindi, ogni anno per altri 5 anni.
Per i tumori a basso rischio, non è nota l'utilità di un follow-up di routine; se
scelto, questo viene eseguito con una TC o la RMN ogni 6-12 mesi per 5 anni.
I GIST a rischio molto basso probabilmente non meritano un follow-up di
routine, anche se bisogna essere consapevoli che il rischio non è pari a zero.
L’esposizione ai raggi X è un fattore da tenere in considerazione, pertanto la
risonanza magnetica addominale è un’opzione alternativa alla TAC.
nota
Queste linee guida di pratica clinica sono state formulate in seguito al consenso
raggiunto in un evento organizzato da ESMO a Milano, Italia, nel gennaio 2012 e
perfezionato in seguito. Questo ha coinvolto esperti della comunità dei gruppi
europei di ricerca sui sarcomi, delle Reti di eccellenza dei sarcomi e membri della
società scientifica ESMO. I loro nomi sono indicati di seguito. Il testo riflette il loro
consenso globale, anche se ciascuno di essi può non necessariamente trovarlo
conforme al proprio punto di vista. Il gruppo di esperti ha lavorato sul testo delle
Linee Guida ESMO degli anni precedenti.
Consensus Panel - Linee guida ESMO 2012
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Jean-Yves Blay, Francia (Moderatore)
Carl Blomqvist, Finlandia
Sylvie Bonvalot, Francia
Boukovinas Ioannis, Grecia
Paolo G. Casali, Italia
Enrique De Alava, Spagna
Angelo Paolo Dei Tos, Italia
Uta Dirksen, Germania
Firenze Duffaud, Francia
Mikael Eriksson, Svezia
Alexander Fedenko, Federazione Russa
Andrea Ferrari, Italia
Stefano Ferrari, Italia
Xavier Garcia del Muro, Spagna
Hans Gelderblom, Belgio
Robert Grimer, Regno Unito
Alessandro Gronchi, Italia
Kirsten Sundby Hall, Norvegia
Hassan Bassi, Regno Unito
Pancras Hogendoorn, Paesi Bassi
Peter Hohenberger, Germania
Rolf Issels, Germania
Heikki Joensuu, Finlandia
Lorenz Jost, Svizzera
Heribert Jurgens, Germania
Leo Kager, Austria
Axel Le Cesne, Francia
Serge Leyvraz, Svizzera
Javier Martin, Spagna
Merimsky Ofer, Israele
Toshirou Nishida, Giappone
Piero Picci, Italia
Peter Reichardt, Germania
Piotr Rutkowski, Polonia
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Marcus Schlemmer, Germania
Stefan Sleijfer, Paesi Bassi
Silvia Stacchiotti, Italia
Antoine Taminiau, Paesi Bassi
Eva Wardelmann, Germania
Ringraziamenti
Ringraziamo profondamente Barbara Dore, Estelle Lacointe e Roger Wilson (SPAEN)
che sono stati osservatori in qualità di rappresentanti dei pazienti
conflitto di interessi
Prof. Blay has reported: consultancy/honoraria: Novartis, Roche, GlaxoSmithKline, PharmaMar;
research funding:PharmaMar. Dr. Boukovinas has reported: royalty fees from Novartis. Dr. Casali
has reported: consultancy/honoraria: Bayer, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Merck Sharp &
Dohme, Novartis, Pfizer, PharmaMar, and Sanofi-Aventis. Prof. De Alava has reported: research
funding from PharmaMar. Dr. Dei Tos has reported: consultancy for Novartis, Pfizer, and
GlaxoSmithKline; research grant from Novartis. Dr. Eriksson has reported: honoraria from
Novartis, Swedish Orphan Biovitrum, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, and Pfizer. Dr.
Fedenko has reported: speakers’ bureau for Roche, Jansen, Lilly. Dr. Ferrari has reported: research
funding: Amgen, MolMed, PharmaMar, Infinity; consultancy: Takeda and Merck. Dr. Gelderblom
has reported: research funding from Pfizer, Novartis, PharmaMar, Eisai, GlaxoSmithKline, and
Infinity. Mr. Grimer has reported: speakers’ bureau for Takeda. Dr. Gronchi has reported:
honoraria and advisory board compensation from Novartis Pharma; honoraria and travel coverage
from PharmaMar; honoraria from Pfizer. Prof. Hassan has reported: investigatorinitiated,
early phase trials with Takeda and Astellas; conference chair for Takeda satellite symposia;
scientific board of Sarcoma UK; grants with Cancer Research UK and EU FP7.
Prof. Hohenberger has reported: research funding: Novartis, GlaxoSmithKline, PharmaMar;
Advisory Boards for Novartis, PharmaMar, GlaxoSmithKline, and Pfizer. Prof. Joensuu has
reported: research support from Novartis. Prof. Jurgens has reported: institutional research grants:
Roche, Pfizer, and Takeda. Prof. Kager has reported: advisory board for Takeda. Dr. Le Cesne has
reported: honoraria: Pfizer, PharmaMar, Novartis. Prof. Nishida has reported: research funding from
Novartis. Dr. Picci has reported: advisory boards for Merck and Takeda. Dr. Reichardt has reported:
advisory board: Novartis, Pfizer, PharmaMar, Bayer, Merck Sharp & Dohme; Honoraria: Novartis,
Pfizer, PharmaMar, Merck Sharp & Dohme, Amgen. Dr. Rutkowski has reported: honoraria and
speakers’ bureau and advisory board for Novartis; honoraria from Pfizer. Dr. Schlemmer has
reported: research funding and honoraria from Novartis. Dr. Sleijfer has reported: Research funding:
Novartis, GlaxoSmithKline, Bayer, Pfizer. Dr. Stacchiotti has reported: research and travel support
from Amgen Dompé; advisory role, research support, and honoraria from Novartis; research support
and honoraria from Pfizer; and research support from Bayer, Merck Sharp & Dohme,
GlaxoSmithKline, Infinity, Lilly, Molmed, PharmaMar, Sanofi- Aventis, and Schering Plough. Prof.
Wardelmann has reported: honoraria and grants from Novartis.
Other authors have reported no potential conflicts of interest.
Note
•
•
† Approvato dalle Linee Guida ESMO gruppo di lavoro: dicembre 2006, ultimo aggiornamento giugno
2012.Questa pubblicazione annulla e sostituisce la precedente versione pubblicata Ann Oncol 2010;21 (Suppl
5) v98-v102.
© L'Autore 2012. Pubblicato da Oxford University Press per conto della Società Europea di Oncologia
Medica. Tutti i diritti riservati. Per le autorizzazioni, si prega di inviare e-mail a:
[email protected]
references
1. Gatta G, van der Zwan JM, Casali PG et al. Rare cancers are not so rare: the
rare cancer burden in Europe. Eur J Cancer 2011; 47(17): 2493–2511.
2. Pappo AS, Janeway KA. Pediatric gastrointestinal stromal tumors. Hematol Oncol
Clin North Am 2009; 23(1): 15–34.
3. Zhang L, Smyrk TC, Young WF, Jr et al. Gastric stromal tumors in Carney triad
are different clinically, pathologically, and behaviorally from sporadic gastric
gastrointestinal stromal tumors: findings in 104 cases. Am J Surg Pathol 2010;
34(1): 53–64.
4. Miettinen M, Fetsch JF, Sobin LH et al. Gastrointestinal stromal tumors in
patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic
study of 45 cases. Am J Surg Pathol 2006; 30(1): 90–96.
5. Pasini B, McWhinney SR, Bei T et al. Clinical and molecular genetics of patients
with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding
for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD. Eur J Hum
Genet 2008; 16(1): 79–88.
6. Gaal J, Stratakis CA, Carney JA et al. SDHB immunohistochemistry: a useful tool
in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad gastrointestinal stromal
tumors. Mod Pathol 2011; 24(1): 147–151.
7. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal
tumors: a consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459–465.
8. Rubin BP, Blanke CD, Demetri GD et al. Protocol for the examination of
specimens from patients with gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab
Med 2010; 134: 165–170.
9. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology,
molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med
2006; 130: 1466–1478.
10. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis
at different sites. Semin Diagn Pathol 2006; 23(2): 70–83. Review.
11. Gold JS, Gönen M, Gutierrez A et al. Development and validation of a prognostic
nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of
localised primary gastrointestinal stromal tumors: a retrospective analysis. Lancet
Oncol 2009; 10: 1045–1052.
12. Joensuu H, Vehtari A, Riihimäki J et al. Risk of recurrence of gastrointestinal
stromal tumor after surgery: an analysis of pooled population-based cohorts.
Lancet Oncol 2012; 13(3): 265–74.
13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF et al. Long-term outcomes of laparoscopic
resection of gastric gastrointestinal stromal tumors. Ann Surg 2006; 243: 738–745.
14. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K et al. One vs three years of adjuvant
imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA
2012; 307(12): 1265–1272.
15. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al. Adjuvant imatinib mesylate
after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumor: a randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373: 1097–1104.
16. Gronchi A, Judson I, Nishida T et al. Adjuvant treatment of GIST with imatinib: solid
ground or still quicksand? A comment on behalf of the EORTC Soft Tissue and Bone
Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, the NCRI Sarcoma Clinical Studies
Group (UK), the Japanese Study Group on GIST, the French Sarcoma Group and the
Spanish Sarcoma Group (GEIS). Eur J Cancer 2009; 45: 1103–1106.
17. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection
for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors. Eur J
Cancer 2006; 42: 1093–1103.
18. Heinrich MC, Owzar K, Corless CL et al. Correlation of kinase genotype and
clinical outcome in the North American Intergroup Phase III Trial of imatinib
mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor: CALGB
150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology
Group. J Clin Oncol 2008; 26(33): 5360–5367.
19. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD et al. Kinase mutations and imatinib
response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol
2003; 21(23): 4342–4349.
20. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant
imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable
gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J
Surg Oncol 2009; 99: 42–47.
21. Fiore M, Palassini E, Fumagalli E et al. Preoperative imatinib mesylate for
unresectable or locally advanced primary gastrointestinal stromal tumors (GIST).
Eur J Surg Oncol 2009; 35: 739–745.
22. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib
mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347:
472–480.
23. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a
randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for
patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors
expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620–625.
24. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial
assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or
metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine
kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626–632.
25. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal
stromal tumors with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364:
1127–1134.
26. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced
gastro-intestinal stromal tumors crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg
after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: 1751–1757.
27. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of
two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic
gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol
2010; 28: 1247–1253.
28. Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuation of imatinib in patients
with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an
open-label multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(10):
942–949.
29. Demetri GD, Wang Y, Wehrle E et al. Imatinib plasma levels are correlated with
clinical benefit in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal
tumors. J Clin Oncol 2009; 27: 3141–3147.
30. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced
gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy
using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 2325–2331.
31. Gronchi A, Fiore M, Miselli F et al. Surgery of residual disease following
molecular-targeted therapy with imatinib mesylate in advanced/metastatic GIST.
Ann Surg 2007; 245: 341–346.
32. Mussi C, Ronellenfitsch U, Jakob J et al. Post-imatinib surgery in advanced/
metastatic GIST: is it worthwhile in all patients? Ann Oncol 2010; 21: 403–408.
33. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a
randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338.
34. George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing
of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after
imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45(11): 1959–1968.
35. Demetri G, Reichardt P, Kang Y et al. Randomized phase III trial of regorafenib in
patients ( pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor
(GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib
(SU): GRID trial. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl.): Abstr. LBA10008.
36. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at
least in GIST. J Clin Oncol 2007; 25: 1760–1764.
37. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC et al. Correlation of computed tomography
and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal
stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of
new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 2007; 25:
1753–1759.