COME GESTIRE L’INTERRUZIONE
DEL TRATTAMENTO
ANTICOAGULANTE IN VISTA DI
MANOVRE INVASIVE E INTERVENTI
DI CHIRURGIA MAGGIORE
SOPHIE TESTA
Centro Emostasi E Trombosi
Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche
Istituti Ospitalieri di Cremona
INTRODUZIONE
• In Italia si stimano 1.000.000 di persone in TAO con AVK
(1,6% della popolazione generale; circa il 7% delle persone
sopra i 65 aa)
• L’incidenza di complicanze emorragiche maggiori in
terapia anticoagulante varia da 1.25 a 3.5 per 100 annipaziente = 17.000-35.000 eventi/anno
• Nel Nord America 250.000 pazienti/anno in terapia
antitrombotica sottoposti a chirugia/manovre invasive (In
Italia si stimano 50.000 interventi/anno)
INTRODUZIONE II
• Chirurgia/manovre invasive sono 4 volte piu’ frequenti negli
anziani che nella popolazione piu’ giovane.
• Si stima che il numero di interventi crescera’ del 25% entro il
2020 e che nello stesso periodo la popolazione anziana sara’
cresciuta del 50%.
CONDIZIONE CLINICA
FREQUENTE
Douketis JD et al, 2012
PUNTI DI DISCUSSIONE
• Le procedure in AVK
• DOA: Qualche aspetto di farmacologia
• DOA: La chirurgia in elezione
• DOA: La chirurgia in emergenza
FCSA LG 2013
La MISURA del
livello di
anticoagulazione
conferma la
correzione
dell’assetto
emostatico,
indipendentemente
dall’emivita del
farmaco
Pengo V et al 2010
Sanguinamenti maggiori in pazienti sottoposti ad interventi cardiochirurgici PT INR>1.46
(Tinker et al, JAMA 1978)
NEUTRALIZZAZIONE DELLA TAO
CON AVK (LG 2013)
– Vitamina K1 ev: 10 mg in 100 mL fisiologica in 30 min
– Complesso protrombinico:
• INR <2.0 20 U/kg
• INR 2.0-4.0 30 U/kg
• INR 4.0-6.0 40 U/kg
• INR > 6 50 U/kg
– Verificare l’avvenuta correzione (ripetere PT-INR dopo 5
min dopo l’infusione e a distanza di 12 ore)
– Se INR < 1.5 il reverse e’ giudicato concluso
– Se INR > 1.5 infondere CCP al dosaggio corrispondente INR
AVK
• Gestione clinica del paziente condotta in base al controllo dei
livelli di anticoagulazione
• Il controllo e’ espressione dell’entita’ dell’anticoagulazione e
guida le necessita’ posologiche relative alla correzione
emostatica
• Reverse efficace e sicuro con CCP+vit K
• Possibilita’ di intervenire con livelli di anticoagulazione PT INR
< 1.5 (cut off di intervento)
DOA
Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato
che la risposta anticoagulante e’ prevedibile in condizioni
cliniche “standard”.
Da ciò è derivato:
1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero
2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio
routinario
3) Non “necessita’” di antidoti (breve emivita)
• Paziente di 79 anni, FA, CrCl 36 ml/min in trattamento con
dabigatran 150 mg x 2
• Sospende dabigatran 2 giorni prima di SVA + BPAC
• Due controlli effettuati prima del ricovero: PT=1.3, aPTT
60sec. Non esegue ulteriori controlli pre-operatori
• Viene sottoposto ad intervento, con eparinizzazione standard
(eparina 35.000 UI + 400mg di protamina)
• EMORRAGIA POST OPERATORIA (>1500 mL/hr)
PERCHE’?
• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale
• Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in
relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff.
epatica, eta’, peso.
• Mancanza di antidoti
• Non noto il livello di anticoagulazione (cut-off) sicuro per
procedere a chirurgia/manovre invasive
DOA: VARIABILITA’
INTRA/INTER INDIVIDUALE
2013
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Schulman S, 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
DABIGATRAN 150mgx2/die
Cmin associata
all’aumento
dell’efficacia
antitrombotica
e al ridotto
rischio
emorragico
(FDA)
Gong IY et al, 2013
Reilly PA, JACC 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
RIVAROXABAN 20mg
•Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
APIXABAN 5MGX2/DIE
Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available. Gong IY et al, 2013
LA MISURA DELL’ATTIVITA’
ANTICOAGULANTE
• PT e aPTT : ampia variabilita’ reagente dipendente; non
sufficientemente sensibile alla misura delle
concentrazioni farmacologiche
• Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se
nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran
con quasi tutti i reagenti
Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013
DOA: LA MISURA DELL’EFFETTO
ANTICOAGULANTE
FARMACO
DOSAGGIO DELL’ATTIVITA’
ANTICOAGULANTE
Dabigatran (ng/ml)
dTT
ECT /ECA
Rivaroxaban (ng/ml)
aXa
Apixaban (ng/ml)
Edoxaban (ng/ml)
aXa
Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013.
CHIRURGIA
1. PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA
CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN ELEZIONE
2. PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA
CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN EMERGENZA
NORMALIZZAZIONE DELL’ASSETTO
EMOSTATICO
PAZIENTE DA SOTTOPORRE A
PROCEDURA
CHIRURGICA/MANOVRA
INVASIVA IN ELEZIONE
LA GESTIONE PERIOPERATORIA
Schulman S, J Intern Med 2013
Healey JS et al, Circulation 2012
ASPETTI DA CONSIDERARE
1. Rischio emorragico chirurgico
2. Rischio tromboembolico individuale
3. Tipo di farmaco, dosaggio e orario di
assunzione
4. La funzione renale
5. I livelli di attività anticoagulante residua
prima di procedere alla chirurgia
DOA: TEMPI DI SOSPENSIONE
CALCOLATI PER RISCHIO
EMORRAGICO E GFR
Adapted from: EHRA 2013
SOSPENSIONE E BRIDGING
Ferrandis R et al, 2013
SCHEMA DI SOSPENSIONE PER CHIRURGIA
IN ELEZIONE
• Sospendere DOA secondo il timing definito per GFR e rischio
emorragico
• Dosaggio del farmaco con test specifici prima dell’intervento
• Intervento chirurgico/manovra invasiva in elezione in assenza di
attività anticoagulante residua
• Tempi di ripresa del DOA a seconda del rischio emorragico
dell’intervento e delle condizioni cliniche del paziente.
• Nei pazienti ad elevato rischio E/T bridging con LMWH (da
iniziare in assenza di attività anticoagulante residua)
NB:
- picco d’azione del DOA a 2-4h
- possibile difficoltà all’assunzione x os post-op
- la ripresa del DOA deve avvenire dopo 12 ore dalla somminitrazione LMWH
PAZIENTE DA SOTTOPORRE A
PROCEDURA
CHIRURGICA/MANOVRA
INVASIVA IN EMERGENZA
PAZIENTE DA SOTTOPORRE A
PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA
INVASIVA IN EMERGENZA
In considerazione dell’elevatissimo rischio emorragico in
anticoagulazione è indispensabile:
Valutare sempre la possibilità di ritardare l’intervento (1224 ore), se ciò non compromette la sicurezza del paziente
Stabilire quale DOA viene assunto, il dosaggio abituale,
l’orario dell’ultima assunzione
Dosare l’attività anticoagulante
IL PROFILO FARMACOLOGICO
DABIGATRAN 150 MG
APIXABAN 10 MG
RIVAROXABAN
EDOXABAN
Stangier J et al, 2007; Kreutz R et al, 2011; Frost et al, 2013; Comm AJ et al, 2011
TYPE OF STUDIES EVALUATING REVERSAL OF TARGET
SPECIFIC ORAL ANTICOAGULANTS
CHIRURGIA D’EMERGENZA
•sospendere il farmaco e stabilire
l’orario dell’ultima assunzione
•eseguire il dosaggio con test specifici
•somministrare carbone vegetale x os
se dabigatran o rivaroxaban assunti
da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore
concentrazione rivaroxaban e apixaban
< 20 ng/mL
concentrazione > 20 ng/mL ma
< 50 ng/mL per rivaroxaban e apixaban
concentrazione dabigatran < 15 ng/mL
concentrazione > 15 ng/mL ma
< 50 ng/mL per dabigatran
procedere con l’intervento chirurgico
procedere con l’intervento chirurgico
correzione dell’assetto emostatico se
sanguinamento peri-postoperatorio
*vedi nota
concentrazione > 50 ng/mL
SE POSSIBILE RITARDARE
•CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell’int.
• ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione
•FEIBA (30 U/Kg) o rFVIIa (90 g/Kg) se
sanguinamento. peri-postoperatorio
• per dabigatran, se persistenza di elevate
concentrazioni, eseguire dialisi
*Si ritiene prudente considerare l’impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad
elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici
LG Cremona 2014
• Studio fase I antidoto specifico per il dabigatran (frammento di
anticorpo monoclonale-Fab): alta affinità di legame, rapidità di
azione dose-dipendente, durata dell’effetto 6 ore dopo
somministrazione ev
• PRT4445 è un antidoto universale degli inibitori del FXa:
proteina ricombinante simile al FXa che si lega ai farmaci antiXa con effetto rapido e durata d’azione fino a 3 ore (studi di
fase II)
• PER977 è una piccola molecola sintetica (Perosphere Inc) che si
lega a diversi NOA, compreso dabigatran, rivaroxaban, apixaban
e edoxaban (i trials clinici inizieranno entro il 2013)
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
• Mancanza di studi clinici e di esperienza sulla gestione dei pz da sottoporre a
chirurgia in elezione o in urgenza
• Le attuali raccomandazioni peri-operatorie sono principalmente basate sulle
caratteristiche farmacocinetiche dei DOA nel paziente “standard”
• Alterazioni della farmacocinetica/farmacodinamica dei DOA possono
richiedere tempi più lunghi di sospensione
• Il dosaggio specifico dell’attivita’ anticoagulante e’ raccomandabile e tutti i
laboratori devono attrezzarsi
• Urgenza/Emergenza …
E’ AUSPICABILE L’APPROCCIO CONDIVISO MULTIDISCIPLINARE E LA
DEFINIZIONE DI PROTOCOLLI COMUNI (“PERCORSI RAGIONATI”)
(Anestesisti/Rianimatori, Chirurghi, Cardiologi, Neurologi,
Esperti in Emostasi e Trombosi…)
CONSIDERAZIONI II
… fino ad oggi…
Thromb Haemost 2013
“START EVENTI”
• Studio prospettico, osservazionale, collaborativo
multicentrico.
• Verranno raccolte informazioni su eventi acuti
(possibilmente consecutivi) verificatisi durante la terapia
con DOAC, la loro natura, il loro trattamento e gli esiti
clinici a breve termine e a distanza di 6 mesi dall’evento
acuto.
• Il registro prevede inoltre la raccolta di informazioni
relative alla gestione dei pazienti in occasione di interventi
chirurgici o manovre invasive urgenti.
Indirizzo mail: [email protected]
