Emergenze Emorragiche ed Anticoagulanti.
Come trattarle : Concentrati del Complesso Protrombinico, Fattore VII ricombinante, Plasma , Emodialisi?
XXIV Congresso Nazionale FCSA Bologna 8 Novembre 2013 Tiraferri Eros
Centro Emostasi e Trombosi
U.O. di Cardiologia (Direttore Dr. G.Piovaccari)
Dipartimento Malattie Cardiovascolari
2000 anni di Reazioni indesiderate da Farmaci (Davis DM. Adv. Drug React. Bull. 2008)
•
•
•
IX secolo dc: le autorità civili arabe nominavano un funzionario per esaminare le merci dei venditori di farmaci.
Scuola Medica Salernitana (Italia) : se si scopriva un farmaco velenoso o nocivo il farmacista responsabile poteva essere impiccato.
1224 l’Imperatore Federico II di Germania decretò che la vita di un venditore di un veleno , elisir magico, o pozione amorosa venisse soppressa se un compratore fosse morto
•
1618: “ London Pharmacopea “
“condannava .. la frode molto nociva e truffaldina di quelle persone che vendono i più sporchi intrugli .. con il nome e qualifica di medicamenti “
•
1700: L’antimonio fu messo la bando dalla Facoltà Medica di Parigi . La proibizione cadde quando la Guarigione di Luigi XIV dalla febbre tifoide venne attribuita all’antimonio.
In epoca moderna le autorità
governative hanno il compito di vigilare sulla efficacia e sicurezza dei farmaci (F.D.A, Committee on Safety of Drugs , Ministeri della Sanità in Europa)
Anticoagulanti anti‐vitamina k La terapia anticoagulante orale con antagonisti della Vitamina K riduce di oltre il 90 % la recidiva di Tromboembolismo Venoso e di oltre il 60% il rischio di stroke nella Fibrillazione Atriale Chest 2004
Savelieva I et al
Clin .Card 2008
Emergency Hospitalization for adverse drug events in Older Americans (Budnitz D.S et al . New Engl. J. Med 2011)
Predictors of hematoma volume in deep and lobar supratentorial intracerebral hemorrhage (Falcone G.J. et al. Jama Neurology 2013)
The intensity of anticoagulation with
warfarin as measured by INR was
Independently associated with
ICH volume in lobal and deep locations
although the effect size and shape
of the dose –response curve were
diferent at each location
65 anni, FANV,
Warfarin da 25 gg
75 anni FANV,
Warfarin da 1 anno
80 anni FANV
TAO da due anni.
trauma
Guidelines on Oral Anticoagulation with warfarin:_fourth edition
(Keeling D.et al. Br.J.Haemat 2011)
The headache over warfarin in British Neurosurgical intensive care units: a national survey of current practice. (Appelboam R. et al . Intensive Care Med. 2009
There is considerable variation in practice among clinicians who regularly
manage these patients and in most cases (81.2%) practice is not in keeping
with national or international guidelines
New oral anticoagulants ORAL
PARENTERAL
TF/VIIa
TTP889
TFPI (tifacogin)
X
IX
VIIIa
Rivaroxaban (Xarelto)
Apixaban (Eliquis)
YM150
Edoxaban
Betrixaban
Dabigatran (Pradaxa)
AZD0837
Fibrinogen
Va
Xa
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
IXa
AT
II
Idrabiotaparinux
DX-9065a
IIa
Fibrin
Inibitori del IIa (Dabigatran) Inibitori del Xa (Rivaroxaban‐Apixaban)
•
•
•
•
Attualmente non sono disponibili farmaci o prodotti che possano antagonizzare rapidamente né
gli inibitori del IIa né del Xa con la stessa efficacia dimostrata da PCC + Vitamina k nei confronti degli antagonisti della Vitamina k.
La sospensione del trattamento normalizza l’emostasi in 24 ore ..con normale funzione renale.
Dabigatran, Rivaroxaban ed Apixaban rispetto al Warfarin riducono significatamente le emorragie endocraniche. L’effetto sembra mediato da Tissue Factor Perivasale / Fattore VII
RE‐LY: quasi il 50% delle emorragie gastrointestinali con Dabigatran 150 mg è classificabile come a rischio di vita mentre nello studio ROCKET‐AF con Rivaroxaban solo il 13% è classificabile come “ life‐threatening bleeding “.
Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining the issues and the management
Strategies Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013
Intracranial Hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with warfarin or dabigatran The RE‐LY trial (Hart R. et al Stroke 2012)
..Details about reversal of anticoagulation
were inconsistently available in the source
documents..
Agenti Emostatici Aspecifici
• Plasma • Fattore VIIattivato ricombinante
• Concentrati attivati del complesso protrombinico (FEIBA)
• Concentrato del Complesso Protrombinico a 4 fattori (non attivati) • Acido Tranexamico • Dialisi
Plasma Nessun razionale al suo uso, peraltro inefficace per la scarsissima quantità di trombina presente nel plasma fresco congelato. Non ci sono
studi di efficacia .
• Il sovraccarico di volume, il rischio severo di ARDS, la coagulopatia da diluizione, le reazioni allergiche, il rischio di trasmissione di malattie infettive (nel plasma non Visus –inattivato) sono effetti avversi severi e potenzialmente fatali che sconsigliano tale trattamento se considerata la inefficacia nel ripristino di una normale attività emostatica •
Agenti By‐passanti (rFattore VII ‐ FEIBA )
Plausibilità
biologica nel
trattamento con Inibitori del Iia ?
Fattore VII ricombinante (rFVIIa)
FEIBA
Concentrati del Complesso protrombinico attivati
•
•
Nessuna evidenza né studi.
L’uso è anedottico ed off-label , solo pochi case
report.
•
Non ci sono dati che ne possano dimostrarne
•
•
•
•
•
l’efficacia in pazienti con emorragia acuta
da Inibitori del Fattore IIa
Concettualmente
potrebbe
essere
biologicamente plausibile in caso di
emorragia da Inibitori del Xa, ma in questo
caso
i
concentrati
del
complesso
protrombinico sono da preferire.
•
•
•
Nelle emorragie correlate a inibitori del Xa
potrebbero migliorare l’emostasi inducendo la
sintesi di una piccola quota di trombina e ciò
sembrava possibile con Ximelagatran, ma non
ci sono dati sui pazienti con emorragia e
soprattutto non ci sono studi che ne
giustifichino l’uso nei pazienti in Dabigatran .
Il rischio trombotico immediato è sconosciuto
Uso off-label completo . Non presenti in PS .
Alto costo, trombosi arteriose fra il 5-10%
In uno studio sullo Ximelagatran il rFVIIa non
dimostrò alcun effetto sui parametri emostatici.
Dose non definita . Nelle Linee guida Australiane
50 microgrammi su Kg ma non valutabile alcun
riferimento di letteratura.
Non è presente in PS
Siegal D.M. et al Eur Heart J. 2012
Uso di farmaci al di fuori delle indicazioni registrate –Aggiornamento procedura per il trattamento limitato
a singoli pazienti (2007)
Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrate (PCCs) : what is there evidence ? Dickneite G et al Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Reversing the new oral anticoagulants with Prothrombin Complex Concentrate (PCCs) : what is the evidence ? Dickneite G et al .Thromb Haemost 2014 (preprint online 2013)
Dialisi
•
•
•
•
Basso legame di Dabigatran con le proteine plasmatiche (solo il 35% ha un legame con albumina) la dialisi con carbone attivato può rimuovere il 60% dei Dabigatran in 4 ore mentre
Priva di efficacia nei pazienti in Rivaroxaban e Apixaban per il loro legame all’albumina) .
La procedura è complessa , necessita di un catetere venoso centrale
(femorale eco‐guidato ) ma è tecnicamente possibile , centralizzando il paziente in strutture in cui è possibile un trattamento emodialitico in urgenza. Il trattamento dialitico in emergenza rappresenta attualmente l’unica efficace possibilità di ripristinare una sufficiente emostasi nel paziente con emorragia critica in trattamento con Dabigatran Effective eliminationof Dabigatran by
hemodialysis: a fase 1 single centre study
In patients with end stage renal disease. (7 pts)
Khadzhynov D. et al. Thrombosis and Haemostasis 2013
Systematic revew and meta‐analysis of the use of Tranexamic Acid in total hip replacement Sukeik M et al J. Bone Joint Surg 2011 (Br) The use of TXA reduced intra-operative
blood loss by a mean of 104 ml
(95% confidence interval (CI) -164 to -44,
p = 0.0006 postoperative blood loss by a
mean of 172 ml (95% CI -263 to -81, p = 0.0002
and total blood loss by a mean of 289 ml
(95% CI -440 to -138, p < 0.0002
There were no significant differences in deepvein thrombosis, pulmonary embolism,
infection rates or other complications among
the study groups.
A Fibrinogen concentrate Haemocomplettan (Riastab®) or a Factor XIII concentrate
Fibrogammin ® combined with a mini dose of tranexamic acid can reverse the fibrin
instability to fibrinolysis by thrombin or FXa –inhibitor
(He S. et al: Br. J .Haematology 2013)
Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants – defining
the issues and the management strategies
Jay Desai et al Thromb. Haemost 2013
Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non‐antivitamina k (1)
Attenta seelzione dei pazienti al momento della prescrizione dei NAO
Identificare il tipo di farmaco assunto e l’orario dell’ultima assunzione . Sospensione del
trattamento .
Ingestione entro le due ore : gastrolusi e carbone vegetale rimuovono buona parte del
farmaco.
Controllo in urgenza di tests di laboratorio per verificare la presenza del farmaco (se
disponibili) .
Calcolare la creatinina clearance :
se clearance superiore a 50 ml/ml il tempo di
dimezzamento plasmatico (12-15 ore) consente una ripresa emostatica completa entro 24
ore per cui la terapia di supporto può essere efficace nel paziente emodinamicamente stabile .
Se Creatinina clearance ridotta ( 30-50 ml/min oppure < 30 ml/min) , sono necessari
trattamenti più aggressivi incluse manovre invasive . Ciò è ancora più vero in caso di shock
grave e/o instabilità emodinamica
Terapia di supporto con correzione della anemia e/o dello shock utilizzando tutte le procedure
standard .
Manovre invasive per l’emostasi meccanica (trattamento endoscopico in caso di emorragie del
tubo gastroenterico e/o vie urinarie inferiori), incluse procedure di radiologia interventista con
embolizzazione di vasi arteriosi in caso di emorragia maggiori di sedi retroperitoneali, e/o
ematomi muscolari con rischio di Sindrome Compartimentale).
Emorragie Maggiori durante trattamento con anticoagulanti non‐antivitamina k (2)
DABIGATRAN:
In caso di emorragia non endocranica ed emodinamicamente stabile :
sospensione della terapia, trattamento di supporto , somministrare Acido
Tranexamico ( fino a 4 -6 grammi , no nelle emorragie delle vie urinarie
superiori)
In caso di Emorragia endocranica non intraparenchimale : sospensione
della terapia, terapia di supporto (no acido tranexamico)
Emorragia intraparenchimale o non endocranica a rischio vitale, emorragie
con instabilità emodinamica: centralizzare il paziente , dialisi in emergenza
con filtri a carbone .No acido tranexamico.
RIVAROXABAN (APIXABAN) : • Sospensione del trattamento, terapia di supporto
• Acido Tranexamico (no nelle emorragie cerebrali , non nelle emorragie
delle vie urinarie superiori)
• Concentrati del Complesso Protrombinico 4F non attivati (50 UI/Kg)
