IL RUOLO DEL LABORATORIO:
QUALI TEST, IN QUALI
SITUAZIONI
SOPHIE TESTA
Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologiche
CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI
Istituti Ospitalieri di Cremona
DOAC: PUNTI DI DISCUSSIONE
• Perche’ parliamo di laboratorio?
• Quando e’ utile il dosaggio dell’attivita’ anticoagulante?
• Quali test usare ?
DOAC
Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato
che la risposta anticoagulante e’ prevedibile in condizioni
cliniche “standard”.
Da ciò è derivato:
1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero
2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio
routinario
3) Non “necessita’” di antidoti (breve emivita)
PUBMED, 2014 Sept: PIU’ DI 200 CASE REPORT
Breuer L, N Engl J Med 2013
A Case Report
- An 84 year old woman (weight 40kg) was admitted to the emergency
department for abdominal pain and rectal bleeding
- She had been treated for 4 months with dabigatran etexilate, 75mgx2/die,
for AF, associated with amiodarone 200mg/die.
- At CT scan she was diagnosed as having faecaloma with no other
abnormalities
- On admission: CrCL=32mL/min/1.73m2 Plts=381.000mmc, aPTT R=6.43
(NV<1.16), PTsec >60 sec (NV=6-13)
- She developed massive rectal bleeding a few hours after digital evacuation
of the faecaloma and died because of haemorragic shock
- Plasma concentration of dabigatran was very high= 5.600ng/mL (expected
range=31-225ng/mL)
Arch Intern Med, 2011
PERCHE’?
• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale
• Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in
relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff.
epatica, eta’, peso.
• Non noti i range terapeutici e il livelli di anticoagulazione (cutoff) sicuri per procedere a chirurgia/manovre invasive
VARIABILITA’ INTER-INDIVIDUALE
Farmaco
Basale
Picco
Dabigatran 110 mgx2/die
(ng/ml)
10-96
(ng/ml)
62-447
Dabigatran 150mgx2/die
31-225
64-443
Rivaroxaban 10mg/die
3-25
90-190
Rivaroxaban 20mg/die
12-137
184-343
Apixaban 2,5mgx2/die
14-28
16-108
Apixaban 5 mgx2/die
30-70
103-155
Mueck W et al, T&H 2008; Frost et al, Brit J Clin Pharmacol 2013; Summary of product characteristics. Dabigatran.
http://wwwmedicinesorguk/emc/medicine/24839. 2012.; Baglin 2013
DOAC: INTER-INDIVIDUAL VARIABILITY
Inter-individual variability (ng/ml)
CV%
Mean (min-max)
dabigatran
Ctrough
78.7 (15-207.7)
71.9
Cpeak
188.5 (35.4-435.5)
66.5
Ctrough
29.5 (20.7-105.8)
58.6
Cpeak
210.5 (27.2-393.7)
48.1
Ctrough
124.8 (37.9-353.8)
57.9
Cpeak
227.7 (55.4-487.1)
41.7
rivaroxaban
apixaban
Centro Emostasi e Trombosi Cremona, 2014
DOAC: INTRA-INDIVIDUAL VARIABILITY
Intra-individual variability (ng/mL)
CV%
mean (min-max)
mean (min-max)
80.3 (20-341)
36.0 (8.3-64.4)
205.0 (37.0-465.1)
38.8 (23.8-49.8)
31.0 (20-75.5)
25.2 (1.5-52.6)
197 (24.6-426.8)
30.7 (5.4-75.7)
Ctrough
122.1 (40.8-249.5)
26 (13.6-54.4)
Cpeak
224.6 (116-419.2)
25.7 (6.6-40.5)
DABIGATRAN
Ctrough
Cpeak
RIVAROXABAN
Ctrough
Cpeak
APIXABAN
Centro Emostasi e Trombosi Cremona, 2014
2013
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Interactions should be properly evaluated. Whenever a concomitant therapy is ongoing with a drug likely to
interfere with NAO, a lab control should be performed (Pengo, 2011).
Many of these drugs interact with warfarin, but INR levels allows dose adjustment, which mitigates the risk
of concomitant treatment (Schulman S et al, 2012)
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
DABIGATRAN 150mgx2/die
Cmin associata
all’aumento
dell’efficacia
antitrombotica
e al ridotto
rischio
emorragico
(FDA)
Gong IY et al, 2013
Reilly PA, JACC 2013
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
RIVAROXABAN 20mg
•Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available
PLASMA CONCENTRATION PROFILE:
APIXABAN 5MGX2/DIE
Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the
relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more
data become available. Gong IY et al, 2013
IL DOSAGGIO DEI DOAC
1. DOSAGGIO PERIODICO
- non è attualmente raccomandato
- può essere utile per evidenziare un
sovra/sottodosaggio persistente?
2. DOSAGGIO IN CONDIZIONI CLINICHE
PARTICOLARI
Non conosciamo i range terapeutici dei DOAC, abbiamo solo
informazioni sulla variabilità biologica.
Chan NC et al, J Thromb Haemost 2014
HOW MUCH IS ENOUGH?
In base agli studi di fase II e III si è
assunto che:
- nel tempo (mesi/anni) si mantengano
sempre livelli “accettabili”
- non si verifichino “accumuli”
persistenti di farmaco
-non si verifichino condizioni
persistenti di “assenza o
insufficiente” attività anticoagulante
Sappiamo, però, che le complicanze
con altri farmaci (es AVK) correlano
con il tempo trascorso a livelli non
adeguati di anticoagulazione (TTR)
Abbiamo a disposizione sufficienti evidenze per raccomandare controlli
periodici di routine dei DOAC, non conoscendo i range terapeutici ?
QUANDO PUO’ ESSERE UTILE IL DOSAGGIO
FARMACOLOGICO?
•
•
•
•
•
•
•
•
Perioperative management
Patients presenting in emergency with adverse events
(Thrombosis, Bleeding)
Immediate reverse of anticoagulation
Renal Disease
Liver Disease
Suspicion or known interaction with other drugs
Elderly patients
Under/over weight
2011
FCSA LG 2014
La MISURA del
livello di
anticoagulazione
conferma la
correzione
dell’assetto
emostatico,
indipendentemente
dall’emivita del
farmaco
Pengo V et al 2010
Sanguinamenti maggiori in pazienti sottoposti ad interventi cardiochirurgici PT INR>1.46
(Tinker et al, JAMA 1978)
LA GESTIONE PERIOPERATORIA
Schulman S, J Intern Med 2013
Healey JS et al, Circulation 2012
METODI DI DETERMINAZIONE
• QUALITATIVI
- POC URINE (colorimetrico) (presente/assente)
• SEMI QUANTITATIVO
- POC URINE (colorimetrico +/++/+++)
• QUANTITATIVI
- Concentrazione di farmaco (HPLC)
- Attività anticoagulante del farmaco (metodi
coagulativi/cromogenici)
Reilly PA, JACC 2013
DOAC: LA MISURA DELL’EFFETTO
ANTICOAGULANTE
Harenberg J et al, Thromb Res 2012
TEST DI SCREENING E DOAC
• Tutti i test coagulativi di screening possono essere
variamente influenzati dai DOAC a seconda del tipo di
reagente
• In generale PT, aPTT e TT, per la scarsa o eccessiva
sensibilità, non sono test utili per esprimere l’attività
anticoagulante dei DOA
• Sono disponibili test specifici per ogni molecola, semplici,
di facile esecuzione e a basso costo
DABIGATRAN E TEMPO DI TROMBINA (R)
NEQAS 2012: Partecipanti 568
DABIGATRAN E PT RATIO
NEQAS 2012: Partecipanti 568
DABIGATRAN E aPTT RATIO
NEQAS 2012: Partecipanti 568
ECA -ECT
•
•
•
•
•
Test basato sull’attivazione prodotta dall’ecarina (veleno di vipera - Echis
carinatus), che converte la protrombina a meizotrombina, un enzima
intermedio sensibile all’azione degli inibitori diretti della trombina.
A differenza dell’ECT, test nel quale la protrombina del campione in
esame funge da substrato per l’ecarina, nell’ECA i livelli di protrombina
sono standardizzati dall’aggiunta di quantità note di protrombina umana.
ECA non risente di variabili quali: i livelli plasmatici della protrombina,
del fibrinogeno e l’eventuale presenza di eparina , in quanto la
meizotrombina è insensibile all’eparina.
ECA ha dimostrato un’ottima sensibilità permettendo di misurare
concentrazioni di dabigatran fino a 4 ng/ml.
Inoltre si è confermata l’ottima riproducibilità e linearità del metodo,
paragonabile al dTT Hemoclot.
ESERCIZIO NEQAS 2014
Centri partecipanti = 614
ESERCIZIO NEQAS 2014
Centri partecipanti = 614
RIVAROXABAN: aXa
PT
aXa
Douxfils J, Thromb Res 2012
APIXABAN: aXa
aXa
PT R
aXa
aXa
LA MISURA DELL’ATTIVITA’
ANTICOAGULANTE
• PT e aPTT : non sufficientemente sensibili alla misura
delle concentrazioni farmacologiche; ampia variabilita’
reagente dipendente; possono essere modificati per altre
cause (es. epatopatia, LAC, deficit vit K…)
• Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se
nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran
con quasi tutti i reagenti
Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013
PT vs ATTIVITA’ aXa
I test che misurano l’attività anti Xa sono:
• più sensibili
• rapidi
• risultati indipendenti dal reagente usato
• risultati indipendenti da altre condizioni che possono
alterare il PT
• risultati possono essere espressi in ng/ml
DOAC: QUALI TEST?
FARMACO
dabigatran (ng/ml)
DOSAGGIO DELL’ATTIVITA’
ANTICOAGULANTE
(metodo)
dTT
ECT /ECA
rivaroxaban (ng/ml)
aXa
apixaban (ng/ml)
aXa
edoxaban (ng/ml)
La misura dell’attivita’ anticoagulante deve essere espressa in ng/ml. In condizioni stabili
le concentrazioni farmacologiche devono essere misurate prima della somministrazione
successiva del farmaco.
Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013, Tripodi A, 2013
I FATTORI DA CONSIDERARE PER
POTERE INTERPRETARE IL
RISULTATO DI LABORATORIO
• Quale farmaco?
• A che ora è stato assunta l’ultima dose?
• Quale test richiedere?
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
LABORATORIO E DOAC:
NON SOLO COAGULAZIONE
• Prima di iniziare un trattamento anticoagulante:
Hb, Plts, GFR, AST, ALT, PT (ratio), aPTT
(ratio)
• Nel follow-up: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, SOF,
Sideremia
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON
AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO
AVK
IL PAZIENTE
NAO
Si
Visita di prescrizione
Si
Giusta indicazione e dose
(o range terapeutico di INR)
Informazione/Educazione completa
Si
Si
Si
Si
(12-15/anno)
Monitoraggio
(anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico,
funzione epatica e renale)
Routinari prelievi ematici per controlli di lab.
Si
No?
(3-4/anno)
Controllo
Si
Aggiustamenti “esperti” delle dosi
No
No
Controllo compliance/aderenza
Si
Si
Guida per condizioni a rischio/complic.
Si
No (routine)
Controlli clinici periodici
Si
LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA
CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO
AVK
NAO
Si
Preparazione interventi chirurgici/manovre
invasive (tempi di sospensione e/o eventuale
bridging therapy)
Si
Si
Gestione delle complicanze maggiori
Si
Si
Gestione delle complicanze minori
Si
Si
Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di
cambiamenti dello stato di salute
Si
CHIRURGIA D’EMERGENZA
•sospendere il farmaco e stabilire
l’orario dell’ultima assunzione
•eseguire il dosaggio con test specifici
•somministrare carbone vegetale x os
se dabigatran o rivaroxaban assunti
da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore
concentrazione rivaroxaban e apixaban
< 20 ng/mL
concentrazione > 20 ng/mL ma
< 50 ng/mL per rivaroxaban e apixaban
concentrazione dabigatran < 15 ng/mL
concentrazione > 15 ng/mL ma
< 50 ng/mL per dabigatran
procedere con l’intervento chirurgico
procedere con l’intervento chirurgico
correzione dell’assetto emostatico se
sanguinamento peri-postoperatorio
*vedi nota
concentrazione > 50 ng/mL
SE POSSIBILE RITARDARE
•CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell’int.
• ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione
•FEIBA (30 U/Kg) o rFVIIa (90 g/Kg) se
sanguinamento. peri-postoperatorio
• per dabigatran, se persistenza di elevate
concentrazioni, eseguire dialisi
*Si ritiene prudente considerare l’impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad
elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici
LG Cremona 2014
CONCLUSIONI
• Emerge la necessità in numerose condizioni cliniche di
conoscere i livelli di anticoagulazione dei pazienti trattati con
DOAC
• In generale, i test di screening PT e aPTT non presentano una
sensibilità analitica adeguata per essere utilizzati nel
dosaggio dei DOAC
• Sono disponibili test specifici, semplici, adattabili in ogni
laboratorio e che presentano ottima sensibilità e specificità
