II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana
ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA):
Stato dell’arte e applicazioni pratiche
…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità
10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)
Il sottoscritto Luciano Strizzolo
DICHIARA
che negli ultimi 2 anni non ha avuto finanziamenti da soggetti
portatori di interessi commerciali in campo sanitario
II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana
ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA):
Stato dell’arte e applicazioni pratiche
…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità
10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)
QUANDO L’URGENZA PUO’ FARE PAURA:
ALGORITMI TERAPEUTICI, TEST DI
LABORATORIO, MONITORAGGIO E ANTIDOTI
LUCIANO STRIZZOLO
PRONTO SOCCORSO MEDICINA D’URGENZA PALMANOVA
GRUPPO DI LAVORO INTERSOCIETARIO REGIONALE
SUL TEMA DELLE “EMERGENZE EMORRAGICHE NEI PAZIENTI IN TAO»
CASO CLINICO 1
•
•
•
•
•
B.F.Uomo di 83 anni
Iperteso in trattamento;
TIA DIC 2014 con riscontro di FA
Il paziente rifiuta TAO per 3 mesi (HAS-BLED: 2 ;CHA2DS2-VASC: 5)
Un mese prima dell’ accesso in PS avviava RIVAROXABAN 20mg/die
(cl creatinina 60ml/min)
• Maggio 2015: accolto in ADE con ICTUS emorragico (emisindrome dx con
afasia, evoluta rapidamente in stato di coma).
• Ultima dose assunta: 14 ore prima.
• PT ratio: 1,88
Somministrati all’ accoglimento CCP a 4 FATTORI (Confidex® 50 units/Kg/ev).
Il paziente mantiene GCS 3 e decede in terza giornata
CASO CLINICO 2
• S.D. 73 anni maschio
• FA cronica, iperteso, DM2 (funzionalità renale normale).
• Instabile controllo di INR in TAO; da 2 mesi ha iniziato DABIGATRAN 150mg
x2/die.
• Programmata prostatectomia: prevista sospensione di Dabigatran e avvio profilassi
con enoxaparina 6000 UIx2/die nei 5 giorni precedenti l’ intervento.
• Accolto in PS in terza giornata per melena; Hb 6,8 g/dl; non compromissione dei
parametri vitali.
• Gastroscopia d’ urgenza: gastrite erosiva con recenti segni di sanguinamento.
Il paziente viene trattato con trasfusione di 3 Unità di Emazie Concentrate, con
stabilizzazione clinica.
All’ approfondimento dell’ anamnesi, era emerso che il paziente aveva continuato l’
assunzione di Dabigatran anche dopo l’ avvio di enoxaparina.
Classificazione delle emorragie
due criteri di inquadramento:
• Entità della perdita ematica
• Sensibilità della sede di sanguinamento, ossia emorragia in organo
critico: intracraniche, endoculari, endorachidee.
EMORRAGIE MAGGIORI
EMORRAGIE MINORI
EMORRAGIE MAGGIORI
EMORRAGIE INTRACRANICHE SPONTANEE
POST TRAUMATICHE
stroke emorragico, ESA,
ematomi sotto o extradurali
ADDOMINALI E TORACICHE
ematemesi, melena, enterorragia, rettorragia,
emottisi, emorragie intraparenchimali, intrasierose
RETROPERITONEALI
Intramuscolari (psoas), diffuse nello spazio
connettivale
EMATOMI SPINALI
ENDO-OCULARI
Endovitreali, retiniche
INTRA-ARTICOLARI
Tutte le emorragie con perdita di almeno 2 g/dL di Hb
SHOCK EMORRAGICO DA QUALUNQUE CAUSA
EMORRAGIE MINORI :
• tutte le emorragie che richiedono solo un monitoraggio
clinico ed un trattamento non immediatamente invasivo
es. meno/metrorragia, epistassi, ecchimosi..
…valutazione dinamica, basata su giudizio e monitoraggio clinico
nel tempo
ESC EUROPACE (2013) 15, 625–651DOI:10.1093/EUROPACE/EUT083
•
Apixaban metabolism Drug Metab Dispos 2009; 37:74-81. Rivaroxaban pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2008; 47:203216. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829
La completa cessazione dell’ attività aticoagulante di ciascun DOA avviene
dopo 5 emivite (a funzionalità epatica e renale normale)
•
Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet 2013; 52:69.
Valutazione iniziale del paziente
• Quanto severo è il sanguinamento e dove è localizzato?
• Il P. sta sanguinando ancora?
• Qual è il farmaco assunto dal paziente?
• Quando è stata l’ ultima dose di anticoagulante?
• Il paziente puo’ aver assunto intenzionalmente o non una overdose di anticoagulante?
• Il P. ha forse una storia di malattia renale o epatica che possa causare un effetto
eccessivo dell’ anticoagulante?
• Il P. sta assumendo altri farmaci che alterano l’ emostasi (ASA, clopidogrel)?
• Il P. ha comorbidità che possono aumentare il rischio emorragico (epatopatia,
uremia)?
Valutazione e stabilizzazione emodinamica
Individuazione della sede del sanguinamento
• VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO sec mod. CAB
• VALUTAZIONE E MONITORAGGIO ECOGRAFICO
• ULTERIORI TECNICHE D’ IMMAGINE – ENDOSCOPICHE
• PROCEDURE INTERVENTISTICHE
Valutazione dell’ attività anticoagulante residua
DICUMAROLICI:
Il test di riferimento è l’INR
DOA:
Il dosaggio diretto della concentrazione plasmatica dei
farmaci mediante CROMATOGRAFIA LIQUIDA
associata a SPETTROMETRIA DI MASSA è utilizzabile
soltanto in laboratori di ricerca, non applicabile quale
metodo di monitoraggio della terapia nella pratica clinica
•
Gous T. Measurement of the direct oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in human plasma using
turbulent flow liquid chromatography with high-resolution mass spectrometry. Ther Drug Monit 2014.
DABIGATRAN
aPTT e Tempo di Trombina (TT): test QUALITATIVI
esprimono esposizione a farmaco
Tempo di Trombina diluito
: test QUANTITATIVO
Correla con la concentrazione di
farmaco
•
•
•
Cuker A. et al. Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A
Systematic Review J Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.
Lippi G, Favaloro. Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs):
is there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97
Avecilla ST. Plasma-diluted thrombin time to measure dabigatran concentrations during dabigatran etexilate therapy. Am J Clin
Pathol 2012;137:572–4
RIVAROXABAN
PT
: test QUALITATIVO
esprime esposizione a farmaco
Attività anti-Xa
: test QUANTITATIVO
esprime la concentrazione di farmaco
APIXABAN
PT
: manca di sensibilità nell’individuazione del
farmaco
Attività anti-Xa
: test QUANTITATIVO
esprime la concentrazione di farmaco
INR
WARFARIN
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Test di scelta
NON USARE
NON USARE
NON USARE
NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE
NON USARE
utilizzabile
NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE
NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE
NON USARE
NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
aPTT
PT
Tempo di
Trombina (TT)
diluito
Attività anti-Xa
calibrata per
specifico DOA
•
•
NON USARE
Cuker Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A Systematic Review J
Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.
Lippi G, Favaloro, Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is
there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97
TROMBOELASTOGRAMMA e POC?
I DOA in diversi studi hanno mostrato di interferire con i
risultati al TEG. Tuttavia allo stato attuale mancano
ancora dati in grado di correlare con la concentrazione
del farmaco e con il rischio emorragico.
•
•
Eller T et al. Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet
function tests. Clin Chem Lab Med 2014; 52:835
Adelmann D et al. Measuring the activity of apixaban and rivaroxaban with rotational thrombelastometry. Thromb Res. 2014
Oct;134(4):918-23.
TEST DI LABORATORIO E SANGUINAMENTI:
- Numerose variabili possono inficiare i dati dei test di laboratorio
(variabili relative al paziente, variabili relativi alla metodica utilizzata)
- Tempi di coagulazione prolungati (TT, aPTT, attività anti Xa..) possono
correlare con la persistente esposizione al farmaco.
- Nel caso di riscontro di valori normali ai test di coagulazione e segni di
persistente sanguinamento, il paziente va trattato come attualmente
scoagulato.
•
Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
• EMORRAGIE MAGGIORI : è considerato generalmente
auspicabile il ripristino della coagulazione (reversal therapy) ma
mancano evidenze di supporto da trial clinici randomizzati.
• EMORRAGIE MINORI: trattamento conservativo (monitoraggio)
• La nostra pratica clinica è basata sul consenso di esperti e su
piccoli studi di modelli animali e di volontari sani.
•
•
Marlu R et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised
crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108:217.
Pragst I et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J
Thromb Haemost 2012; 10:1841.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Emodialisi:
• Possibile solo per DABIGATRAN
• Efficace sia la dialisi intermittente che la CVVH
•
Getta B. et al. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to
dabigatran. Br J Haematol 2015; 169:603
Carbone attivo:
•
Farmaco
DABIGATRAN
trattamento
RIVAROXABAN
efficace entro le 8 ore da ultima dose
APIXABAN
Efficace entro le 6 ore da ultima dose
Efficace entro le 2 ore da ultima dose
Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Acido Tranexamico
Modalità di somministrazione Dosaggio
Orale
1 - 1,5 gr ogni 8 - 12 ore, per la durata del sanguinamento
EV
10-20 mg/Kg in bolo. Poi 10mg/Kg ogni 6- 8 ore
Acido Aminocaproico
Modalità di somministrazione Dosaggio
Orale
2gr ogni 6 ore
EV
3gr ogni 8 ore
Desmopressina (se pz antiaggregato)
Modalità di somministrazione Dosaggio
SC o EV
•
0,3mcg/Kg, 1 o 2 dosi (tachifilassi)
Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Concentrati di complesso protrombinico
NB: SOLO PER EMORRAGIE CON IMMINENTE RISCHIO PER LA VITA!
Preparati (Fattori)
3 FATTORI :
Fattore II-IX-X (Uman Complex®, Protromplex
TIM3®)
4 FATTORI non attivati:
Fattore II-VII-IX-X (Confidex®, Pronativ®)
4 FATTORI attivato:
Fattore II-VIIa-IX-X (FEIBA®)
Dosaggio (EV)
50 units/Kg
50- 80 units/Kg
50-100 units/Kg
UTILE LA LORO PRESENZA NEI DEA
•
Dickneite G, Hoffman M. Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates (PCCs): what is the evidence?
Thromb Haemost 2014; 111:189.
Altre soluzioni?
• PLASMA FRESCO CONGELATO:
- Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.
- Appropriato l’ utilizzo per la COAGULOPATIA DILUIZIONALE del paziente
politrasfuso.
• rFVIIa
- Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.
•
Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Antidoti specifici…in fase di sviluppo
ANTIDOTI per tutti i DOA
PER977; Perosphere
ANTIDOTI per il DABIGATRAN
aDabi-Fab; Idarucizumab
ANTIDOTI per INIBITORI DEL Xa
PRT064445; andexanet alfa
•
Ansell JE et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371:2141.
•
Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511.
•
Lu G, DeGuzman FR et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa.
Nat Med 2013; 19:446.
Idarucizumab
STUDI PRELIMINARI SU VOLONTARI SANI:
• Anticorpo monoclonale legante il Dabigatran con affinità 350 volte maggiore
rispetto al legame con la trombina
• In studi condotti su giovani volontari sani (18-45 anni) a normale funzione renale
che assumevano dabigatran 220mg/die, la somministrazione di Idarucizumab ha
prodotto una rapida cessazione dell’ effetto anticoagulante, risultato dose
dipendente (5gr di Idarucizumab 99% riduzione dabigatran)
June 2015; 386:
680–90
RE- VERSE AD study
90 pazienti in
DabigatranE
GRUPPO A =51
Sanguinamenti
incontrollabili a
rischio per la
vita
N Engl J Med. June 2015;373:511-20.
GRUPPO B =39
Interventi/proce
dure urgenti
non differibili
(entro le 8 ore)
Trattati con 2 boli ravvicinati di
idarucizumab 2,5g (dose totale= 5g)
RE- VERSE AD study
REVERSAL OF ANTICOAGULATION
• Valutazione della regressione dell’ effetto anticoagulante di dabigatran misurando
il TEMPO DI TROMBINA DILUITO ed il TEMPO DI ECARINA basale, tra la prima
e seconda dose di idarucizumab e dopo 10-30min, 1-2-4-12 e 24 ore dalla
seconda dose.
• Sono stati misurati inoltre, sempre con le medesime tempistiche, le concentrazioni
di dabigatran e idarucizumab; NB: UNICO LABORATORIO CENTRALE
• Idarucizumab normalizza completamente i tempi di coagulazione (TT diluito,
ECARIN clotting time) già dopo pochi minuti dal primo bolo, nell’ 88-98% dei
pazienti
• La concentrazione di dabigatran circolante è abbattuta a valori inferiori alla soglia
terapeutica dopo pochi minuti (< 20ng/ml) e rimane tale per 24h nell’ 80% dei pz.
• La concentrazione di idarucizumab si riduce dopo 4 ore dell’ 80% rispetto al
valore di picco.
RE- VERSE AD study
CLINICAL OUTCOMES
• GRUPPO A: I Clinici hanno documentato un arresto del sanguinamento in 35
su 51 pz entro 11,4 ore (mediana).
• GRUPPO B: I Clinici hanno valutato una normale emostasi
intraoperatoria/procedurale in 33 su 39 pazienti (92%).
• E’ stato descritto 1 evento trombotico precoce (< 72h)
LIMITS
• Mancanza di un gruppo di controllo (motivi etici: non accettabile placebo o
rinuncia di trattamento)
• Difficoltà nel pesare gli eventi avversi e la mortalita a breve e lungo termine
(report preliminare)
INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale
• PER INTERVENTI PROGRAMMATI/ DIFFERIBILI:
Farmaco
DABIGATRAN
- CrCl>50ml/min
- 30< CrCl<50 ml/min
RIVAROXABAN
APIXABAN
•
SOSPENSIONE
BRIDGING
Alto rischio
sanguinamento
Basso rischio
sanguinamento
• Ultima dose: 3
giorni prima
• Ultima dose:
giorni prima
2
• Ultima dose: 5
giorni prima
• Ultima dose:
giorni prima
3
Ultima dose:
giorni prima
3
Ultima dose:
giorni prima
3
Ultima dose:
giorni prima
2
Ultima dose:
giorni prima
2
RESTARTING
• Alto rischio di
sanguinamento:
Di base non necessaria.
dopo 48-72 ore
Solo se elevato rischio
tromboembolico e con
sospensione prolungata • Basso rischio di
del farmaco.
sanguinamento:
dopo 24 ore
Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015 .
INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale
• PER INTERVENTI URGENTI/ NON DIFFERIBILI (entro le 8 ore):
Non si conosce un livello soglia di farmaco residuo che permetta di operare in
sicurezza
Considerando la rapida emivita, se possibile, cercare di ritardare l’ intervento/
procedura il piu’ possibile.
Non vi sono evidenze a supporto di un uso profilattico dei fattori pro coagulanti
La decisione di iniziare una reversal therapy deve essere individualizzata e
basata sul livello di urgenza chirurgica e sul grado di rischio emorragico.
•
Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015 .
SOSPETTO SOVRADOSAGGIO DI NAO IN ASSENZA
DI EMORRAGIA
• CARBONE ATTIVO: se dabigatran assunto entro le 2 ore precedenti
se Rivaroxaban assunto entro le 8 ore precedenti
se Apixaban assunto entro le 6 ore precedenti
• Mantenere pressione arteriosa ed output urinario adeguati e valutare dialisi in caso
di assunzione di Dabigatran (es. assunzione per tentamen)
• Osservazione per individuare precocemente eventuali sanguinamenti
(osservazione prolungata in caso di insufficienza renale ed epatica)
CONCLUSIONI
• Nonostante i limiti sulla disponibilità dei test di laboratorio e di presidi
terapeutici di dimostrata efficacia, i sanguinamenti da DOA sembrano
determinare minore mortalità se confrontata con quanto riscontrato nell’
uso di TAO
• Cruciale per la gestione dei pazienti con sanguinamento rimane l’ inquadramento
clinico ed il continuo monitoraggio
• La disponibilità di antidoti specifici per i singoli DOA costituirà una importante
opzione terapeutica utile per il controllo del sanguinamento e per l’ eleggibilità ad
interventi chirurgici non differibili.
