FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO
SINTOMATICO DEL MORBO DI PARKINSON
MORBO DI PARKINSON
Il morbo di Parkinson fu descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson
- malattia neurodegenerativa cronica la cui causa è la DISTRUZIONE dei neuroni
dopaminergici della SOSTANZA NERA parte compatta
insorge in genere dopo i 50 anni e ha una progressione lenta
I sintomi si manifestano quando la degenerazione dei neuroni DA striatali è > 80%
Incidenza del morbo di Parkinson
nel mondo sono stimati 4 milioni di pazienti
nel Nord America la stima è fra 500.000 e 1 milione di pazienti; ogni
anno vengono diagnosticati 50.000 nuovi casi
nel 2040 questi numeri dovrebbero raddoppiare
50% dei pazienti vengono diagnosticati sopra i 60 anni
I trattamenti terapeutici alleviano i sintomi ma non rimuovono le cause
Quali sono i soggetti a rischio?
• 1% della popolazione sopra i 60 anni
• leggera prevalenza dei maschi sulle donne
• non vi sono legami con l’etnia, lo stato sociale, l’area
geografica, lo stato economico
• fattori ambientali: pesticidi (agricoltori), MPTP, infezioni
(encefalite letargica), dieta (caffè: protettivo), fumo
(protettivo)
Principali sintomi del morbo di Parkinson
(di tipo motorio)
1. Tremori a riposo
2. Rigidità delle gambe e del tronco
3. Bradicinesia (lentezza nei movimenti)
4. Instabilità posturale
Ulteriori possibili sintomi
(di tipo non motorio)
1. Micrografia
2. Ipomimia (ridotta espressione facciale)
3. Disartria (voce bassa; eloquio difficoltoso e poco
comprensibile)
4. Costipazione
5. Ansietà
6. Depressione
7. Disturbi del sonno
8. Riduzione delle capacità cognitive
Caratteristiche del morbo di Parkinson
Il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla perdita selettiva e
progressiva dei neuroni dopaminergici della substantia nigra
pars compacta (mesencefalo)
Segno distintivo è la formazione di depositi di proteine, conosciute come
proteine amiloidi che:
- adottano una conformazione beta-sheet
- si aggregano spontaneamente in fibrille
- possono dare luogo a canali permeabili agli ioni
PD con i corpi di Lewy, che sono aggregati di
proteine (in prevalenza -sinucleina ed ubiquitina)
che si sviluppano nelle cellule nervose e soppiantano
altri componenti cellulari. Sono generalmente
presenti nella substantia nigra e nel locus ceruleus
Substantia nigra
cellule che producono DA (ovali bruni)
nel cervello sano
sono assenti nel cervello di
individui affetti da PD
Quali possono essere le cause del PD ?
Fattori ambientali
•
negli anni ’70 casi di parkinsonismo, clinicamente e
patologicamente simili alle forme idiopatiche di PD, furono
riscontrati in giovani tossicodipendenti della California
• L’agente che causava l’insorgenza del PD fu individuato:
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP)
• Questo composto in vivo si trasforma in MPP+ che, in analogia
a Rotenone e Paraquat (insetticidi), è un inibitore del
complesso mitocondriale I.
Parkinson indotto da MPTP
O
OCCH2CH2CH3
N
N
CH3
CH3
MPTP
MPPP
MPTP è un sottoprodotto della sintesi di MPPP (“eroina sintetica”)
MPTP accelera l’evoluzione della forma idiopatica della malattia
dai 10-20 anni a poche settimane ⇒ ciò ha consentito la messa a
punto di modelli animali per la sperimentazione (PRIMATI)
Probabile meccanismo di neurotossicità di MPTP
MAO-B
H
O
O
O
O
H
MAO-B
OMe
ROTENONE
cellule gliali
+
+
N
N
CH3
CH3
CH3
MPTP
MPDP+
N
MPP+
Me
+
OMe
+
N
N
Me
PARAQUAT
• MPP+ è il metabolita di MPTP ritenuto responsabile della neurotossicità.
Nei mitocondri inibisce il complesso I (inibisce le NADH-ubiquinone
ossido-reduttasi) e porta alla deplezione di ATP
• ? ruolo di MPDP+
• Inibitori delle MAO-B sono in grado di prevenire il Parkinsonismo indotto
da MPTP nei primati.
Terapie del PD nell’era pre-GENOMICA
Panoramica dei Geni Associati
alle Patologie Neurodegenerative
L. Bertram, R. E. Tanzi, J. Clin. Invest. 2005, 115, 1449.
Tossicità della -Sinucleina
• le mutazioni A53T E46K e A30P causano la perdita
dei motoneuroni e l’instaurarsi del PD familiare
• l’accumulo di -Sinucleina troncata causa
neurodegenerazione
• l’
-Sinucleina troncata accellera l’aggregazione
dell’
-Sinucleina intera
Il morbo di Parkinson è dovuto alla DISTRUZIONE dei neuroni dopaminergici
della SOSTANZA NERA parte compatta.
Le vie nigrostriatali collegano fra loro la corteccia, i nuclei della base, il talamo e la
SOSTANZA NERA
NUCLEI DELLA BASE = AMIGDALA + CORPO STRIATO (CAUDATO
+ PUTAMEN + GLOBO PALLIDO)
Questo circuito riceve informazioni dalla corteccia e le ritorna elaborate alla
corteccia stessa
La distruzione delle cellule dopaminergiche nella parte compatta della sostanza nera
si traduce in una DA nelle terminazioni nervose dello STRIATO (via NIGROSTRIATALE)
Alcune vie dopaminergiche presenti nel cervello
VIA DIRETTA
GABA-ergico
STRIATO
GABA-ergico
SN (reticolata)
Glu-ergico
TALAMO
CORTECCIA
Il talamo viene liberato dall’inibizione GABAergica e,
come conseguenza, l’attività motoria viene facilitata
VIA INDIRETTA
GABA-ergico
GABA-ergico
Glu-ergico
STRIATO
G. PALLIDO
N. SUBTALAMICO
GABA-ergico
G. PALLIDO
Glu-ergico
TALAMO
Viene ripristinato il controllo inibitorio GABAergico sul
talamo; l’attività motoria viene inibita
CORTECCIA
Distribuzione dei recettori dopaminergici
D1 Receptor Family
D1
D2 Receptor Family
D5
D2
D3
Amigdala
Ipotalamo
Striato
S.N.c.
Striato
Ippocampo
S.N. c.
Area limbica
N. accumbens
Talamo
Ippocampo
Corteccia
Rafe
Cervelletto
Tegmento ventrale
cAMP
D4
Area limbica
cAMP
Circuito di attivazione della corteccia cerebrale motoria
(VIA DIRETTA)
CORTECCIA CEREBRALE
+
Glu
Glu
+
Recettori D1
STRIATO
GABA
-
SNr
GABA
-
TALAMO
Attraverso la DOPPIA STAZIONE INIBITORIA GABA-ergica questo
circuito determina la disinibizione di TALAMO e corteccia cerebrale, con
conseguente FACILITAZIONE MOTORIA
DOPAMINA
D1 +
GABA-ergico
STRIATO
GABA-ergico
Glu-ergico
TALAMO
CORTECCIA
Nella via DIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D1
di tipo eccitatorio.
I recettori D1 favoriscono il rilascio di GABA
favoriscono il circuito fisiologico
di disinibizione del TALAMO e quindi l’eccitazione della corteccia.
DOPAMINA
D2 GABA-ergico
STRIATO
GABA-ergico
G. PALLIDO
GABA-ergico
G. PALLIDO
Glu-ergico
N. SUBTALAMICO
Glu-ergico
TALAMO
CORTECCIA
Nella via INDIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D2
di tipo inibitorio.
I recettori D2 INIBISCONO la via INDIRETTA favorendo l’eccitazione della corteccia
• In condizioni fisiologiche normali la DA rilasciata nello striato
dalle fibre nigro-striatali tende a la via DIRETTA
(per interazione con rec. D1) e a la via INDIRETTA
(per interazione con rec. D2)
l’effetto netto è l’eccitazione della CORTECCIA
CEREBRALE MOTORIA (in entrambi i casi)
• Nel Parkinson la ridotta disponibilità di DA nello striato
tende a la via DIRETTA e a la via INDIRETTA
l’effetto netto è una ridotta eccitazione della
CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA
Trattamenti Farmacologici per il Controllo Sintomatico
del PD (Codificati e Disponibili su Scala Mondiale)
APPROCCI TERAPEUTICI “DOPAMINERGICI”
a)
SINTESI DOPAMINA a livello centrale
b)
RILASCIO DOPAMINA dai siti presinaptici
c)
REUPTAKE DOPAMINA
d)
METABOLISMO DOPAMINA
e) AGONISTI DOPAMINERGICI
Terminazione dopaminergica
SINTESI e METABOLISMO della DOPAMINA
NH2
COOH
HO
L-tirosina
tirosina idrossilasi
H3CO
NH2
NH2
HO
COMT
Melanina
COOH
COOH
HO
HO
L-DOPA
3-O-metil-L-DOPA
DOPA-decarbossilasi
HO
1) MAO
2) AD
NH2
HO
HO
NH2
H3CO
COOH
HO
ac. diidrossifenilacetico
COMT
dopamina
COMT
1) MAO
2) AD
H3CO
HO
3-metossitiramina
COOH
HO
ac. omovanillico
MAO = monoamminoossidasi ; COMT = catecolo-O-metil trasferasi; AD = aldeide deidrogenasi
a)
SINTESI DOPAMINA a livello centrale
• La DA come tale non può essere somministrata in quanto,
a causa della sua elevata basicità [pKa 10.6 (NH2)] non supera la BEE.
• La somministrazione di tirosina (aa presente nella dieta) è inutile (enzima
tirosina idrossilasi è già saturato)
• Il precursore della DA, L-DOPA [pKa 2.32(COOH), 8.72 (NH2)] attraversa
la BEE per trasporto attivo ad opera di carrier specifici per gli amminoacidi
neutri e viene convertito in DA ad opera dell’enzima DOPA-decarbossilasi
(decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici)
HO
NH2
COOH
HO
L-DOPA
Problema: decarbossilazione L-DOPA a livello periferico (>70%):
- necessità di aumentare la dose fino a 3-6 g/die
- effetti collaterali a livello periferico (ipotensione ortostatica, nausea, vomito)
L-DOPA viene somministrata in associazione con un INIBITORE della
DOPA-decarbossilasi che agisca solo a livello periferico.
Carbidopa e Benserazide non passano la BEE.
CH3
NH NH2
HO
O
OH
HO
NHNH
(S)
NH2
COOH
HO
OH
HO
S-( )-CARBIDOPA
BENSERAZIDE
Prodotti Commerciali: MADOPAR (100 mg L-DOPA + 25 mg Benserazide)
SINEMET (250 mg L-DOPA + 25 mg Carbidopa)
A livello periferico i recettori:
- D1 sono localizzati sulle terminazioni postsinaptiche della
muscolatura liscia dei vasi e causano vasodilatazione diretta
- D2 sono presinaptici e si trovano nei gangli simpatici e nelle
terminazioni nervose postgangliari dove causano inibizione del
rilascio di NA e quindi indirettamente vasodilatazione
SINTESI DELLA L-DOPA
H3CO
H3CO
COOEt
Cl
+
EtONa, EtOH
H3COCHN
H3CO
COOEt
H3CO
HI
HO
NH2
COOH
HO
DL-DOPA
COOEt
COOEt
risoluzione
L-DOPA
NHCOCH3
PROCESSO INDUSTRIALE MONSANTO
MeO
AcO
(Z)
COOH
+
H2/ [Rh(DIPAMP)COD)] BF4
H
-
MeO
COOH
(S)
NHCOCH3
NHCOCH3
AcO
H
HO
COOH
(S)
NH2
HO
COD = 1,5 cicloottadiene
P
(R,R)-DIPAMP
CH3O
P
OCH3
b) RILASCIO DOPAMINA dai siti presinaptici
c) REUPTAKE DOPAMINA
NH2
- pKa 10.8 (NH2)
- elevata lipofilia
- escreta immodificata per via urinaria
AMANTADINA
(Symmetrel)
Agente antivirale.
La sue efficacia nel morbo di P. fu scoperta casualmente nel 1969.
L’efficacia clinica aumenta in associazione con L-DOPA.
Possiede inoltre attività antagonista sui recettori dell’acido glutammico di tipo
NMDA
d)
METABOLISMO DOPAMINA
INIBITORI DELLA MAO-B
CH3
H
N
HN
CH3
R-( )-SELEGILINA
(DEPRENIL)
Rasagilina (Azilect, TEVA)
La neuroprotezione delle propargilammine nel PD non è correlata alle loro proprietà
di inibizione della MAO-B, ma piuttosto a un effetto anti-apoptotico. Dal punto di vista
molecolare, è stato dimostrato che la Rasagilina produce l’effetto anti-apoptotico
mediante un’interazione con la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), un
enzima intermedio del metabolismo glicolitico.
CH3
N
C
NH2
CH
metabol
CH3
CH3
(R)-AMFETAMINA
(-)-(R)-DEPRENIL: inibitore selettivo MAO-B, anti-Parkinson
(+)-(S)-DEPRENIL: debole inibitore MAO-B, inefficace come agente anti-Parkinson
Non viene utilizzato il racemo perché l’enantiomero S, oltre a essere
poco attivo, viene metabolizzato a (+)-(S)-AMFETAMINA che
produce effetti collaterali di stimolazione del SNC.
Anche l’enantiomero R viene convertito a ( )-(R)-AMFETAMINA, che
ha il vantaggio di essere solo un debole stimolante del SNC.
INIBITORI DELLA COMT
O
O
O2N
O2N
HO
CH3
OH
TOLCAPONE
agisce sia a livello centrale
che periferico
NEt2
CN
HO
OH
ENTACAPONE
agisce solo a livello periferico
In associazione con L-DOPA la proteggono da degradazione
metabolica ad opera delle COMT(
3-MeO-DOPA)
e) AGONISTI DOPAMINERGICI
H
H
CH3
H
N
Ago
D1 e D2
S
N
CH2CH2CH3
H
HO
OH
HN
(R)-APOMORFINA
APOKYN (Bertek) - 2004
HO
O
H
O
NH
O
NEt2
H
N
N
H
NH
N
H
Ago
D2
PERGOLIDE
O
O
CH3
H
N
H
CH3
HN
LISURIDE
BROMOCRIPTINA
HN
Br
BROMOCRIPTINA (Parlodel)
Agonista D2
Debole Agonista parziale D1
Prolina
N
HO
H
O
Acido lisergico
O
N
O
N
H
H
H
O
Leucina
N
H
Deriva dalla Ergocristina
N
H
CH3
Br
PERGOLIDE (Permax)
Agonista D2
Agonista parziale D1
Lanciata inizialmente come
inibitore del rilascio di
prolattina;
immessa
in
commercio per il trattamento
sintomatico del morbo di
Parkinson.
H
S
H
N
H
N
H
CH2-CH2-CH3
LISURIDE (Dopergina)
Agonista D2
Agonista parziale-Antagonista D1
H
H
C2H5
N
N
C2H5
O
N
H
N
H
CH3
E' attiva per
via parenterale
TERGURIDE (Dironyl)
Agonista D2
Agonista parziale D1
C2H5
H
H
N
N
O
H
N
H
N
H
CH3
C2H5
CARBEGOLINA
(Dostinex, Sogilen, Cabaser)
Agonista D2
O
O
NHEt
H
N
CH2-CH2-CH2-NMe2
N
H
CH3
N
H
Br
E' stata lanciata nel 1993 come inibitore della prolattina ed
immessa in commercio nel 1996 per trattamento sintomatico
del morbo di Parkinson.
ROPINIROLE (ReQuip)
PRAMIPEXOLE (Mirapex)
N
N
H2N
S
N
H
O
N
H
Agonisti D2
Meglio tollerati di Bromocriptina e Pergolide
C3H7
CH3
N
7
8
H+
120°
CH3
N6
9
5
10
HO
11
4
OH
O
HO
H
1
OH
3
2
Morfina
(R)-Apomorfina
La (R)-Apomorfina è un agonista dei recettori D1 e D2.
Ha notevoli proprietà emetiche, effetti cardiaci (aritmie) e renali (aumenta
l'azotemia).
Attraversa la BEE e non viene attaccato dalle MAO.
NON è attiva se somministrata per os
Il derivato N-propile è 2-90 volte più attivo dell'apomorfina.
Le distanze fra:
O10
O11
N
N
= 7.78 A°
= 6.48 A°
sono identiche a quelle della conformazione -trans della Dopamina.
HO
9
7
8
H
CH3
N6
10
HO
7
8
5
9
4
10
1
3
2
Isoapomorfina
Inattiva
CH3
N6
5
4
11
11
H
1
HO
3
2
OH
1,2-Diidrossiaporfina
Inattiva
DOPAMINA
NH2
NH2
-fenetilammine flessibili
HO
HO
HO
Trans, -rotamero
Trans, -rotamero
Cis, -rotamero
H
H
H
H
NH2
HO
1
HO 11
7
HO 10 9
H
HO
H
HO
ISOAPOMORFINA
4
5
6a N6
H
NH2
HO
APOMORFINA
3
H
H
OH
2
H
NH2
H
H
HO
Aporfine rigide
OH
OH
H
1,2-DIIDROSSIAPORFINA
HO
N
CH3
CH3
N
CH3
H
HO
HO
8
OH
(6a,R)10,11-diidrossiaporfina
9,10-diidrossiaporfina
H
H
N
HO
CH3
H
N
HO
H
H
H
HO
HO
OH
Anti (trans)
Anti (trans)
NH2
Sghemba (cis)
NH2
HO
HO
A-5,6-DTN
CH3
H
H
HO
HO
N
H
Diidrossitetraline semirigide
NH2
HO
OH
A-6,7-DTN
CH3
OH
4
5
6
3
7
2
8
1
N
C3H7
C3H7
5-OH DPTAT
Agonista potente e selettivo per il
recettore D2.
E'
più
selettivo
della
R-apomorfina.
L'attività agonista è legata
all'enantiomero S; l'enantiomero
R è un debole antagonista D2.
Il regioisomero 6-OH perde gran
parte dell'attività dopaminergica.
OH
S
N
C3H7
ROTIGOTINE (Neuropro)
Approvato da FDA nel 2007
Utilizzato come cerotto transdermico nello stadio iniziale di
Parkinson idiopatico
Stimola i recettori D2 del caudato-putamen
OH
OH
4
5
6
3
7
2
8
1
C3H7
C3H7
N
N
C3H7
C3H7
Molto potente
5-OH DPTAT
OH
OH
C3H7
C3H7
N
N
CH3
C3H7
CH3
C3H7
Poco attivo
Potente
OH
OH
CH3
CH3
C3H7
C3H7
N
N
C3H7
C3H7
Molto potente
Poco attivo
Il trattamento con L-DOPA resta il trattamento SINTOMATICO
d’eccellenza nel Parkinson
L’aumento dei livelli di DOPAMINA causa:
- nausea e vomito
- ipotensione ortostatica
- disturbi psichici (soprattutto in pazienti anziani)
Inoltre, con la progressione della malattia si assiste ad una
riduzione dell’efficacia del trattamento con L-DOPA e comparsa di
discinesie.
Importante ritardare il più possibile l’utilizzo di L-DOPA
utilizzando agonisti dopaminergici nei primi stadi della malattia.
Gli agonisti dopaminergici sono inoltre utili negli ultimi stadi della malattia
quando la degenerazione dei neuroni dopaminergici è tale da non esserci
più disponibilità di enzima DOPA-decarbossilasi
IMPIEGO DI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI per RIDURRE gli
EFFETTI COLLATERALI
¾ L’utilizzo di L-DOPA o apomorfina può provocare nausea e vomito
sia per azione sulla mucosa gastrica che per attivazione dei recettori
D1 del centro emetico (localizzato nel midollo allungato)
⇒ si somministra un antagonista D1 ad azione periferica (es.
DOMPERIDONE)
Cl
N
N
N
NH
O
O
N
H
DOMPERIDONE
¾L’uso prolungato di L-DOPA o agonisti dopaminergici può causare
l’insorgenza di PSICOSI
⇒ si somministra CLOZAPINA (non interferisce nella regolazione
motoria)
APPROCCI TERAPEUTICI “NON DOPAMINERGICI”
a) ANTICOLINERGICI
b) ANTAGONISTI GLUTAMMATO
c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI
(es. antagonisti recettore adenosina A2A)
d) TRAPIANTO NEURONALE
e) NEUROPROTEZIONE
RUOLO DELL’INTERNEURONE COLINERGICO NELLA VIA INDIRETTA
SNC
DA
D2
-
interneurone
Ach
+ GABA
via indiretta
neurone GABA-ergico
STRIATO
L’interneurone colinergico rilascia ACh che attiva il rilascio
di GABA nella via INDIRETTA con risultato finale CORTECCIA.
• In condizioni fisiologiche normali la DA attiva i rec. D2 che ACh
viene INIBITA la via INDIRETTA.
• Nel Parkinson, la mancanza di DA fa sì che l’interneurone colinergico
attivi la via INDIRETTA la CORTECCIA CEREBRALE risulta INIBITA
Disfunzioni neurologiche quali bradicinesia e tremore erano note sin
dall’antichità e venivano curate con lo IOSCIAMO (il cui principio attivo, la
IOSCIAMINA, è un antagonista muscarinico).
L’uso della iosciamina e dell’atropa belladonna rimasero la terapia d’elezione
fino alla metà del ‘900.
Antagonisti muscarinici di sintesi vengono ancora utilizzati, soprattutto nei
primi stadi della malattia, qualora prevalgano sintomi quali il tremore, per
controllare la scialorrea o nella sindrome parkinsoniana indotta da
neurolettici.
Sono farmaci meno potenti dei dopaminomimetici e il loro uso è sconsigliato
nei pazienti anziani, nei quali il deficit di neuroni colinergici corticali legato
all’invecchiamento può essere aggravato con manifestazioni tipo stato
confusionale, sonnolenza, disturbo dei processi cognitivi e della memoria,
allucinazioni.
ANTIMUSCARINICI DI SINTESI AD AZIONE CENTRALE
H3C
N
OH
C
CH2
CH2
N
R
OCH
C6H5
C6H5
-N
R
Benztropina
(Cogentin)
N
N
N
Triesifenidile
(Tremin)
Prociclidina
(Kemadrin)
Biperidene
(Akineton)
Tutti questi composti hanno una modesta attività antiparkinsoniana
e presentano effetti collaterali tipici degli antimuscarinici (secchezza
delle fauci, costipazione ed inoltre frustrazioni, allucinazioni, etc ...).
APPROCCI TERAPEUTICI “NON DOPAMINERGICI”
a) ANTICOLINERGICI
b) ANTAGONISTI GLUTAMMATO
c) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI
(es. antagonisti recettore adenosina A2A)
d) TRAPIANTO NEURONALE
e) NEUROPROTEZIONE
RUOLO DEL NUCLEO SUBTALAMICO NELLA VIA INDIRETTA
In assenza di DA la via INDIRETTA è funzionante e il N. SUBTALAMICO
diventa iperattivo.
STRIATO
GABA
GABA
GLOBO
PALLIDO
+
-
NUCLEO
SUBTALAMICO
Glu
GABA
TALAMO
CORTECCIA
Nuovo approccio terapeutico: blocco dei recettori del Glu
NH2
AMANTADINA
Recentemente è stato dimostrato che AMANTADINA è anche un antagonista
dei recettori del Glu di tipo NMDA e si ipotizza che la sua efficacia nel
Parkinson sia principalmente dovuta a questa attività.
Antagonisti del rec. NMDA, in particolare ANTAGONISTI SELETTIVI
per il SOTTOTIPO NR1/NR2B possono essere efficaci nel ridurre l’eccessiva
attività glutammatergica del NUCLEO SUBTALAMICO divenuto iperattivo.
OH
•Antagonista -1 adrenergico
N
• Antagonista NMDA non competitivo
CH3
OH
IFENPRODIL
(agisce sul sito delle poliammine)
• SELETTIVO per i rec. NR1A/2B
espressi in ovociti di Xenopus
• attività neuroprotettiva in vitro e in animali modello di “stroke”
•
significativamente attività locomotoria nel ratto trattato con reserpina
(modello sperimentale di Parkinson)
• effetti collaterali legati all’attività antag. Adrenergica
• Studi CLINICI su pazienti affetti da morbo di Parkinson non hanno
fornito i risultati sperati.
OH
OH
N
CH3
OH
CP-101,606 (Pfizer)
• Potente antagonista rec. NMDA selettivo per i rec. NR1A/2B
• debole attività di antagonista -1 adrenergico
• neuroprotettivo in vitro
• assenza di effetti collaterali psicotomimetici ( antag. NMDA non selettivi)
• in scimmie trattate con MPTP, riduce di circa il 20% i sintomi motori del
Parkinsonismo
• in associazione con L-DOPA ne potenzia l’effetto (L-DOPA: 30% riduzione
sintomi motori; L-DOPA + CP-101,606: 50% riduzione)
L’approccio della NEUROPROTEZIONE è al momento ancora del tutto
sperimentale.
Classi di molecole oggetto di studio come neuroprotettivi nel morbo di
Parkinson sono:
• antiossidanti (vitamine E e C)
• FANS (inibitori COX-2)
•coenzima Q
• agenti anti-apoptotici (inibitori delle caspasi)
• fattori neurotrofici (GDNF)
In particolare, l’impiego di AGENTI NEUROTROFICI rappresentano
l’approccio più promettente in quanto, stimolando la crescita delle cellule
dopaminergiche residue o di cellule fetali trapiantate, riparano il danno
neurodegenerativo.
Attualmente, la maggior parte di questi composti sono peptidi difficili da
produrre e che presentano una farmacocinetica sfavorevole.
