................................................................................................................................................................................................................................ L'arruolamento nelle sperimentazioni cliniche condotte nell'Azienda Ospedaliero‐
Universitaria Careggi nel triennio 2007‐2009: previsione ed esito ................................................................................................................................................................................................................................ Tesi di laurea dello studente Anna Bartolozzi Firenze ‐ 2011 Sommario
La sperimentazione clinica con farmaco..................................................................... 1
Costi della sperimentazione clinica di un farmaco ...................................................... 5
Studio della fattibilità di una sperimentazione clinica.................................................. 7
Valutazione preliminare del reclutamento dei pazienti.............................................. 11
Razionale dello studio .............................................................................................. 13
Obiettivo dello studio ................................................................................................ 14
Materiali e metodi ..................................................................................................... 14
Risultati..................................................................................................................... 20
Conclusioni ............................................................................................................... 22
La sperimentazione clinica con farmaco
Prima di poter essere messi in commercio tutti i nuovi farmaci devono
superare una lunga fase di sperimentazione. In generale si parla di
sperimentazione clinica di un farmaco quando si vuole valutare l'efficacia e/o la
tollerabilità e/o la sicurezza di un trattamento farmacologico sull'uomo. La
sperimentazione clinica comporta un iter lungo e costoso, le cui diverse fasi sono
descritte e stabilite da standard normativi ed etici in modo da minimizzare i rischi
per i pazienti.
Le fasi della sperimentazione clinica sono 4, al termine di ognuna di esse i
risultati determineranno se il farmaco sarà adatto ad entrare nelle fasi successive
o se invece la sperimentazione verrà interrotta. La fase 1 valuta la sicurezza del
nuovo farmaco e la sua farmacocinetica ovvero come viene assorbito,
metabolizzato ed eliminato. Lo studio viene effettuato, generalmente, ma non
esclusivamente, su un piccolo numero di volontari sani. Per passare alle fasi
successive il farmaco deve dimostrare di non essere tossico, o perlomeno di avere
una tossicità accettabile rispetto ai benefici previsti per i pazienti che dovranno
utilizzarlo. La fase 2 ha lo scopo di valutare l’efficacia del farmaco in un ristretto
numero di pazienti affetti dalla condizione clinica per la quale il farmaco è
proposto. Superata anche questa fase si passa alla fase 3, ovvero ad una studio
terapeutico su più larga scala. Infatti questa fase coinvolge un numero più ampio
di pazienti al fine di approfondire i dati di efficacia, di valutare il dosaggio più
1
opportuno, di monitorare gli eventuali effetti collaterali su un campione
statisticamente significativo. Per la maggior parte, gli studi di fase 3 sono di tipo
randomizzato e in doppio cieco
e la loro durata è variabile a seconda degli
obbiettivi che la sperimentazione stessa si pone. Durante questa fase viene
sempre controllata con molta attenzione la tollerabilità (insorgenza di effetti
indesiderati e/o collaterali) del farmaco. Il farmaco che passa con successo la fase
3 della sperimentazione ottiene l'autorizzazione all’immissione in commercio, che
viene rilasciata dall’Autorità regolatoria preposta (EMA European Medicines
Agency a livello europeo ed AIFA, Agenzia Italiana Farmaco, a livello nazionale).
Dopo la commercializzazione la valutazione clinica del farmaco può continuare
con la fase 4 (studi post-marketing), che prevede controlli volti a confermare la
sicurezza e la tollerabilità a lungo termine del farmaco usato secondo l’indicazione
per cui ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio, su un ampio
numero di pazienti. I dati che si ottengono sono clinicamente molto rilevanti, dato
che coinvolgono un gran numero di utilizzatori, spesso in politerapia e diversi per
età, razza e sesso.
I principi per condurre una sperimentazione clinica sono stati formalizzati
nelle Good Clinical Practice (GCP), ovvero Norme di Buona Pratica Clinica. Le
GCP sono uno standard internazionale di etica e di qualità necessari alla
progettazione, alla conduzione, alla registrazione ed alle modalità di relazione
degli studi clinici che interessano soggetti umani. Il compito di definire questi
standard, che i governi dei singoli paesi possono implementare nelle legislazioni
2
locali riguardanti gli studi clinici su soggetti umani, è svolto dalla Conferenza
internazionale per l'armonizzazione dei requisiti per la registrazione dei farmaci ad
uso umano (ICH), un organismo internazionale a cui aderiscono i paesi
dell'Unione Europea, gli Stati Uniti d'America ed il Giappone. In Italia le GCP sono
state per la prima volta recepite dalla legislazione nazionale con il Decreto
Ministeriale del 15 luglio 1997 (Recepimento delle linee guida dell'Unione europea
di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali), mentre altre direttive comunitarie in materia sono state recepite con i
Dlgs 211/2003 (Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della
buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali
per uso clinico) e 200/2007 (Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi
e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di
sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla
fabbricazione o importazione di tali medicinali). Il decreto 21 Dicembre 2007 è
stato lievemente modificato con la Determinazione AIFA 7 Marzo 2011 (Modifica
delle appendici 5 e 6 al decreto del Ministro della salute 21 Dicembre 2007
concernente i modelli e le documentazioni necessarie per inoltrare la richiesta di
autorizzazione, all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti
sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la
richiesta di parere al Comitato Etico)1,2,3,4. Le GCP definiscono la protezione dei
diritti degli esseri umani in quanto soggetti coinvolti in studi clinici e forniscono
altresì garanzia circa l'attendibilità dei dati relativi agli studi clinici stessi. Infatti, le
3
GCP precisano come gli studi clinici devono essere condotti, definiscono il ruolo e
le responsabilità di tutti gli attori coinvolti nella sperimentazione clinica, cioè gli
Sponsor, gli Sperimentatori ed i Monitor. Inoltre le GCP prevedono l’istituzione di
organismi indipendenti, i Comitati Etici, che approvino le sperimentazioni cliniche
in base alla scientificità ed eticità del protocollo dello studio e monitorino le
sperimentazioni approvate fino alla loro conclusione. Nella direttiva 2001/20/CE
del Parlamento Europeo, il Comitato Etico viene definito come un organismo
indipendente, composto di personale sanitario e non, incaricato di garantire la
tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti della sperimentazione
e di fornire pubblica garanzia di questa tutela, emettendo, ad esempio, pareri sul
protocollo di sperimentazione, sull’idoneità dello o degli sperimentatori, sulle
strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare i soggetti della
sperimentazione prima di ottenere il consenso informato. Il principale riferimento
etico per le attività legate alla sperimentazione clinica è costituito dalla
Dichiarazione di Helsinki (formulata nel 1964 dalla World Medical Association) e
dalla Convenzione di Oviedo (formulata a Oviedo nel 1997). In secondo luogo, a
livello nazionale, sono rilevanti le raccomandazioni del Comitato Nazionale di
Bioetica. Per quanto riguarda invece le sperimentazioni di medicinali è previsto
che si faccia riferimento alle GCP.
Una sperimentazione clinica prende avvio solo se il Comitato Etico,
competente per il centro clinico in cui la sperimentazione avrà luogo, avrà
espresso un
parere favorevole. Lo sponsor di una sperimentazione deve
4
presentare una richiesta di autorizzazione all’Autorità competente, ovvero: (a) al
direttore generale o al responsabile legale delle strutture sanitarie pubbliche o
delle strutture equiparate a quelle pubbliche ove si svolga la sperimentazione; (b)
all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nel caso in cui la sperimentazione sia su
farmaci per la terapia genica, per la terapia cellulare somatica, per la terapia
cellulare xeno genica e per tutti i medicinali contenenti organismi geneticamente
modificati; (c) all'Istituto Superiore di Sanità (ISS) nei casi di farmaci di nuova
istituzione, quindi per sperimentazioni con farmaci “first in man”. Solamente dopo
aver eventualmente ottenuto un parere favorevole del Comitato Etico competente
(e qualora le autorità competenti non gli abbiano comunicato obiezioni motivate), il
promotore della sperimentazione inizia la sperimentazione clinica. In caso di
parere non favorevole il promotore, se vuole reiterare il tentativo di approvazione,
può modificare gli elementi della sperimentazione sui quali si basa il parere
negativo del Comitato Etico per poi ripresentare allo stesso, e non ad altri, i
documenti della sperimentazione rivisitati e modificati. Qualsiasi ricerca riceva un
parere non favorevole non può essere sottoposta, così com’era quando è stata
rifiutata, al parere di un ulteriore Comitato Etico5.
Costi della sperimentazione clinica di un farmaco
Il processo di sviluppo di un farmaco è, come descritto, molto complesso. Si
stima che, mediamente, per arrivare al lancio di un farmaco sul mercato, dal
5
momento dell’inizio del suo processo di sviluppo, debbano passare circa 16 anni.
Un processo così complesso e così costoso richiede un grande impegno in termini
di risorse umane e, parallelamente, di risorse economiche.
Si calcola che ogni farmaco sviluppato nel 2000 abbia un costo medio di
realizzazione di circa 600 milioni di euro (nel calcolo sono attribuite al farmaco
anche i costi di tutte le molecole abbandonate lungo il percorso). Secondo stime
recenti solo un progetto di ricerca su 60 riesce a raggiungere il traguardo finale di
diventare farmaco. Il fallimento di molti progetti lungo il percorso avviene per vari
motivi: farmacocinetica e metabolismo (40% dei casi), tossicità nell’animale (10%),
mancanza di efficacia nell’uomo (30%) ed eventi avversi nell’uomo (10%).
L’industria del farmaco è sicuramente la più impegnata per l’investimento in
ricerca, che ammonta a circa il 15-20% del fatturato. Nonostante l’investimento
globale sia molto elevato – circa 53 miliardi di euro nel 2002, tre volte
l’investimento del 1990 – il numero di nuovi farmaci approvati rimane attestato su
circa 30 all’anno6.
Nel Journal of Health Economics, è stato riportato che per portare un nuovo
farmaco sul mercato, le compagnie farmaceutiche spendono in media 802 milioni
di dollari (US). Tale cifra si basava su i costi di ricerca e sviluppo di 68 farmaci,
secondo quanto ottenuto dai dati forniti da 10 aziende. Più recentemente alcuni
economisti sanitari hanno stimato che il costo attuale di sviluppo di un farmaco
vada da 1,3 miliardi di dollari a 1,7 miliardi di dollari. Ciò che sicuramente è stato
verificato è che il costo di ricerca e sviluppo nel settore dei farmaci, ed il costo
6
degli studi clinici in particolare, sta crescendo in modo significativo7.
Come si evince da quanto scritto sopra, i costi per portare a termine una
sperimentazione clinica sono elevati e a ciò si aggiungono tempi molto lunghi. Per
cercare di ottimizzare questo processo occorre valutare in maniera adeguata e
puntuale la fattibilità della sperimentazione.
Studio della fattibilità di una sperimentazione clinica
La valutazione della fattibilità è uno dei primi passi nella pianificazione di
una studio clinico. Questo processo include la valutazione delle capacità interne,
della dose di prodotto in studio, del tipo di paziente, e del potenziale per condurre
studi clinici in un paese specifico e, secondariamente, in specifici centri clinici. Una
appropriata valutazione della fattibilità garantisce una stima realistica circa la
capacità di condurre la sperimentazione clinica e rappresenta un momento
fondamentale per una sperimentazione clinica di successo. In termini generali, lo
studio della fattibilità di uno studio clinico è un processo che valuta la possibilità di
condurre una particolare sperimentazione clinica in una particolare regione
geografica con l'obiettivo generale di completamento ottimale del progetto in
termini di tempi, obiettivi e costi. Per gestire con successo uno studio di fattibilità è
fondamentale una stretta collaborazione tra i componenti del team clinico e gli altri
comparti coinvolti nella sperimentazione, come ad esempio quello amministrativo.
In letteratura, viene riportato che per condurre un buono studio di fattibilità la prima
7
cosa da fare è costituire una squadra con ruoli, responsabilità e tempistiche
definite. È di fondamentale importanza selezionare clinici e sperimentatori con
competenze adeguate; una media di 8-12 sperimentatori è un buon numero per
avere una corretta valutazione della fattibilità di una sperimentazione clinica8.
Lo studio della fattibilità è fondamentale per:
•
verificare se la malattia in studio è rilevante per la popolazione di pazienti
che si intende arruolare;
•
valutare se il disegno dello studio nella forma prevista e le visite dei soggetti
sono accettabili;
•
capire quali sono le disposizioni normative ed etiche da rispettare;
•
individuare i tempi per l'approvazione dello studio;
•
quantificare l'impegno complessivo di eventuali partner, CRO,
per il
completamento dello studio.
La valutazione della fattibilità può riguardare diversi livelli di un programma di
ricerca clinico:
A) Programma: riguarda la fattibilità complessiva dell'intero programma di studi
clinici per lo sviluppo di un farmaco. L'obiettivo generale della fattibilità a questo
livello è quello di individuare quali regioni possono essere considerate per uno
studio di livello di fattibilità più specifico. Le valutazioni sono volte principalmente a
individuare la prevalenza di malattie o condizioni particolari in determinate regioni,
quindi, includono le informazioni cliniche ed epidemiologiche.
•
Aspetti clinici: frequenza della malattia, la natura del trattamento esistente
8
e trattamenti alternativi.
•
Aspetti etici e regolatori: la fattibilità a questo livello mira a stabilire il tempo
complessivo necessario all'approvazione di studi clinici, in particolare i
requisiti
normativi
che
possono
incidere
sulla
decisione
relativa
all’approvazione dello studio, propedeutici alla sua realizzazione8.
B) Studio: riguarda la fattibilità dei singoli studi clinici previsti all’interno del
programma di sviluppo del farmaco. La valutazione della fattibilità a livello di studio
clinico è incentrata nel valutare se un particolare studio clinico può essere
condotto in un determinato paese o regione.
•
Aspetti clinici: si riferiscono ai dati epidemiologici sulla popolazione in studio
e sulla disponibilità di cure standard in linea con le pratiche mediche
esistenti in uno specifico paese.
•
Aspetti etici e regolatori: include i tempi di approvazione generale per
ottenere lo studio in corso, la comprensione dei requisiti normativi (ad
esempio, protocollo tradotto, l'esportazione di materiali biologici, requisiti
particolari in caso di campioni biologici, ecc).
•
Aspetti tecnici: l'utilizzo della tecnologia negli studi clinici è aumentato
significativamente nel tempo. Tra queste tecnologie è presente e-CRF,
strumenti per randomizzazioni, spedizioni per le forniture cliniche, ecc. La
fattibilità è in grado di valutare se vi è una precedente esperienza di utilizzo
di strumenti, di prevedere eventuali problemi ed esplorare le opzioni
possibili per superare eventuali difficoltà logistiche.
9
•
Aspetti operativi: Allo stesso modo la valutazione di una stima generale del
numero dei pazienti aiuta nella allocazione, ricerca e pianificazione dello
studio. Da un punto di vista di reclutamento, identificare le strategie di
arruolamento ed esplorare varie opzioni aiuta anche nella progettazione
dello studio8.
C) Sito: riguarda la fattibilità del singolo studio in un particolare centro clinico.
Rappresenta una valutazione di micro-fattibilità, volta a decidere se lavorare con
un ricercatore o meno ed ad individuare possibili criticità e loro soluzioni. Di fronte
alle problematiche legate al reclutamento, selezionare il giusto sito clinico da
coinvolgere nello studio è di fondamentale importanza. Le specifiche di questo
livello sono:
•
Aspetti clinici: comprendono la valutazione del grado di preparazione del
ricercatore e l’analisi dell’effettiva popolazione da coinvolgere nello studio
rispetto alla popolazione di pazienti trattati nel centro clinico.
•
Aspetti operativi: un’analisi delle caratteristiche demografiche dello specifico
centro clinico è utile per la valutazione del tipo di pratica clinica (ospedale
vs ambulatori), della precedente esperienza in studi clinici, e della
disponibilità di particolari professionalità, quali farmacisti e infermieri
dedicati alla ricerca. In questa fase rientra anche la valutazione, fatta di
concerto
con
gli
sperimentatori
del
centro
clinico,
dei
pazienti
potenzialmente arruolabili nello studio.
•
Aspetti etici: comprende requisiti etici del comitato e tutti i processi di
10
autorizzazione a livello locale.
•
Aspetti logistici: la struttura in cui avviene lo studio deve soddisfare dei
requisiti
logistici
importanti.
Devono
essere
presenti
materiali
e
strumentazioni adatti allo svolgimento dello studio e verificate le
competenze dei membri della squadra nell’utilizzare tali materiali e
strumentazioni8.
Valutazione preliminare del reclutamento dei pazienti
Nella valutazione della fattibilità sicuramente, la previsioni sui pazienti
potenzialmente arruolabili a livello dei diversi centri clinici coinvolti nella
sperimentazione clinica rappresenta un momento cruciale. In particolare, tale
parte della valutazione della fattibilità dovrebbe essere in grado di prevedere per
ogni centro clinico quanti pazienti saranno potenzialmente arruolabili e con quali
tempistiche. Tale tipo di valutazione preliminare dovrebbe permettere di
comprendere il numero ottimale di centri clinici da coinvolgere per raggiungere il
numero di pazienti previsti dal protocollo sperimentale nei tempi stabiliti.
Tale valutazione, d’altra parte, spesso non riesce ad essere realmente
predittiva di quanto accade nella sperimentazione clinica. Nelle sperimentazioni
randomizzate e controllate (RCT) un numero di pazienti reclutati minore rispetto a
quanto pianificato, è un problema diffuso e importante. Ad esempio una recente
indagine riporta che quasi il 60% degli RCT pubblicati sul "The Lancet” e sul
“British Medical Journal" nel 2000-2001, non era riuscito a raggiungere il numero
11
di pazienti previsti per l’arruolamento o richiedeva un'estensione del periodo di
reclutamento. Un'altra ricerca, effettuata su un database di 114 studi clinici9,
riporta che meno del 30% delle sperimentazioni reclutava il numero di pazienti
previsto entro il termine originariamente specificato, e approssimativamente il 30%
richiedeva un estensione del tempo di arruolamento per il completamento dello
stesso. Un arruolamento scarso incide negativamente sul periodo complessivo di
reclutamento e sui costi della sperimentazione clinica, ritardando generalmente
l'applicabilità di un intervento efficace, aumentando il tempo in cui i partecipanti in
esame potrebbero essere esposti ad un intervento dannoso o inefficace. Inoltre,
secondo valutazioni effettuate a posteriori, il 35% del ritardo negli studi è dovuto a
criticità nel reclutamento dei pazienti, quasi il 20% degli investigatori non arruola
tutti i pazienti previsti e comunque nella maggior parte dei programmi di sviluppo
clinico dei farmaci, solo il 30% degli sperimentatori arruola i pazienti pianificati. Un
ulteriore lavoro pubblicato recentemente9 riporta che, durante gli ultimi 30 anni,
l'Istituto Nazionale su Ictus e Disordini Neurologici (NINDS) ha sponsorizzato un
totale di 28 sperimentazioni di fase 3 per valutare il trattamento di malattie
cerebrovascolari, coinvolgendo un campione complessivo di 44.862 pazienti. Il
numero medio dei pazienti arruolati in ogni studio clinico è stato di 1602, per cui
era necessario un elevato tasso di arruolamento da parte di più centri clinici. Il
Gruppo del Programma di Revisione Ictus del NINDS, riunitosi nel 2006, ha
concluso che uno dei primi impedimenti per la corretta realizzazione delle
sperimentazioni cliniche è un reclutamento lento ed inadeguato. In particolare, il
12
gruppo di studio ha evidenziato come tale inadeguatezza sia stata principalmente
legata alla sottostima del numero dei centri clinici da coinvolgere nell’arruolamento
di pazienti. Tale sottostima sarebbe verosimilmente da attribuire ad una
sovrastima dei pazienti potenzialmente arruolabili dai centri coinvolti. Per superare
tale criticità, il Gruppo del Programma di Revisione Ictus del NINDS raccomandò
la realizzazione di un registro della performance di reclutamento dei diversi siti
sperimentali, in modo da poter aumentare la conoscenza delle ragioni dei deficit e
i ritardi nel reclutamento.
Queste criticità hanno spinto più sponsor a condurre sperimentazioni cliniche
nei paesi in via di sviluppo dell'Asia, America Latina, Europa orientale, Medio
Oriente e Africa. Dati globali negli ultimi periodi hanno mostrato tempi più lunghi
della sperimentazione clinica in termini di tassi di reclutamento dei pazienti e di
tempo dalla prima visita del primo paziente all’ ultima visita dell'ultimo paziente9.
Razionale dello studio
I dati pubblicati in letteratura testimoniano l’importanza di un corretto
arruolamento dei pazienti nello sviluppo di uno studio clinico e di quanto questo
sia correlato al successo dello studio stesso.
eventuali
problematiche
nell’arruolamento
Il primo passo per individuare
consiste
nel
verificare
quanto
effettivamente le performance di reclutamento dei pazienti negli studi clinici si
discostino dalle previsioni fatte nel corso delle valutazioni di fattibilità che
13
precedono lo studio.
Obiettivo dello studio
L'obiettivo del nostro studio è quello di confrontare il numero dei pazienti
arruolati
nelle
sperimentazioni
cliniche
condotte
all'interno
dell'Azienda
Ospedaliero-Universitaria Careggi (AOUC) nel periodo che va dal 2007 al 2009,
con il numero dei pazienti che era stato previsto di arruolare per quelle stesse
sperimentazioni.
Materiali e metodi
•
Individuazione delle sperimentazioni cliniche condotte in AOUC e concluse
nel triennio 2007-2009: abbiamo ottenuto queste informazioni consultando il
sito dell'OsSc10 . L'Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica
dei Medicinali (OsSC) raccoglie ed elabora i dati delle sperimentazioni
cliniche con farmaco e ne divulga le caratteristiche principali in termini
aggregati attraverso pubblicazioni periodiche. OsSC è l’unico database
nazionale che raccoglie tutte le sperimentazioni cliniche farmacologiche ed
è accessibile non solo da utenti accreditati afferenti al Ministero della
Sanità, Comitati Etici, Regioni, Province autonome, ma anche ai liberi
cittadini. Il set di informazioni a cui gli utenti accreditati e gli utenti non
14
accreditati hanno accesso è diverso, poiché i primi possono visualizzare
anche documenti confidenziali come protocollo di studio e dati riguardanti
farmaci ancora non commercializzati. Il sito di OsSC nella sua home page
(Figura 1) presenta sei diverse sezioni che mettono a disposizione
informazioni generali sulla sperimentazione o dettagli sulle sperimentazioni
cliniche contenute nel database.
Figura 1. Homepage sito web Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica
dei Medicinali
15
Nato come strumento per collezionare dati descrittivi e amministrativi
delle sperimentazioni cliniche, fino ad alcuni anni fa l’OsSC (che è oggi
gestito dall’Agenzia italiana del farmaco, AIFA) non era diverso dal registro
europeo delle sperimentazioni cliniche (EudraCT), al quale è peraltro
collegato al fine di condividerne i dati. All’OsSC potevano infatti accedere
esclusivamente gli addetti ai lavori e la maggior parte degli utenti poteva
prendere visione solo di una parte del database. La situazione è cambiata
dal primo dicembre 2005, quando l’Osservatorio è stato finalmente aperto al
pubblico, e da mero contenitore di dati oggi si propone come strumento per
veicolare la ricerca clinica nazionale. OsSC offre quindi la possibilità a
diversi utenti di avere per via telematica tutte le informazioni in passato
disponibili solo in formato cartaceo. Inoltre OsSC prevede la possibilità di
inserire anche i risultati delle sperimentazioni cliniche. Grazie a questa
possibilità si sottolinea ancora di più l’importanza e la finalità che OsSC ha
ricercato sin dall’inizio: la promozione di una ricerca clinica trasparente e
per quanto possibile accessibile al cittadino. EudraCT,invece,è attualmente
in fase di ristrutturazione proprio per consentire l’inserimento dei risultati
delle sperimentazioni cliniche e la loro visualizzazione da parte degli utenti.
Per il nostro studio abbiamo utilizzato la sezione “Utenti abilitati”
10
accedendo tramite un nome utente e password forniti al comitato etico
dell’AOUC come Utente abilitato (Figura 2). Nella pagina seguente abbiamo
16
cliccato sul link “Consultazione e Analisi dati” (Figura 3) e successivamente
sul link “Consultazione e analisi con ricerca avanzata”. Nella pagina che
viene mostrata (Figura 4) abbiamo indicato lo stato della sperimentazione
(conclusa), e l’anno di riferimento di nostro interesse (triennio 2007-2009)10.
Figura 2. Accesso utenti abilitati
Figura 3. Menù OsSC per consultazione dati
17
Figura 4.Menù OsSC per la ricerca delle sperimentazioni cliniche
•
Ricerca del numero di pazienti previsti per l’arruolamento in AOUC: presso
la Segreteria tecnico-scientifica del comitato etico dell’AOUC siamo andati
a ricercare
le sperimentazioni ottenute dall'OsSC, attraverso il codice
EudraCT che è un codice identificativo univoco, nell’archivio. Da queste,
oltre al numero dei pazienti previsti per l'arruolamento, abbiamo anche
tratto il titolo dello studio, la fase, l’area terapeutica, l’indicazione proposta e
lo sponsor.
•
Ricerca del numero di pazienti arruolati in AOUC: Siamo andati a vedere il
numero dei pazienti effettivamente arruolati in AOUC grazie all’utilizzo di
OsSC10.
Dalla sezione “Consultazione e analisi con ricerca avanzata”
abbiamo cliccato su “Progress report”; qui tramite il link “conclusione nei
18
centri” siamo risaliti al numero dei pazienti effettivamente arruolati dal
centro dell’AOUC.
•
Organizzazione dei dati: abbiamo inserito i dati ottenuti dalla nostra ricerca
in
una
tabella
Excel
riportando
delle
caratteristiche
per
ogni
sperimentazione (Figura 5).
Nello specifico abbiamo riportato il codice Eudract, il titolo, la fase (I, II, III,
IV),
lo stato (concluso o aperto), l'indicazione proposta, lo sponsor, i
pazienti previsti, i pazienti arruolati e la conclusione della sperimentazione
(CA: conclusione anticipata, NA: non avviata).
Figura 5. Tabella excel per raccolta dati
19
•
Risultati e analisi dei dati: dopo aver organizzato i dati e controllato la
qualità dei dati raccolti su un campione rappresentativo selezionato
casualmente, abbiamo fatto una analisi statistica descrittiva, valutando
numero e frequenza percentuali delle diverse tipologie di studio e numero e
frequenza percentuale degli studi in cui il numero di pazienti arruolati era
stato minore, uguale o maggiore di quello previsto.
Risultati
Le sperimentazioni cliniche inizialmente ottenute dalla ricerca su OsSC
erano 150. Tramite il confronto di tali sperimentazioni con quelle presenti negli
archivi della Segreteria tecnico-scientifica del Comitato Etico dell’AOUC, il numero
di sperimentazioni da considerare per la nostra analisi si è ridotto a 114. Tale
riduzione è dovuta al fatto che alcune delle sperimentazioni che su OsSC
risultavano essere concluse erano ancora in fase di realizzazione e quindi non
presenti nell'archivio. 63 delle 114 sperimentazioni rappresentano studi di fase III,
39 di fase II, 7 di fase IV e 5 di fase I (Figura 6). Tutte sono indicate come
concluse; di queste 10 sono state concluse anticipatamente e 34 non sono state
avviate.
20
Figura 6. Fasi delle sperimentazioni concluse nel periodo 2007-2009 contenute in OsSC
7
5
63
39
Fase 3
Fase 2
Fase 4
Fase 1
Solo in 4 sperimentazioni (3,5%) il numero dei pazienti previsti corrisponde
al numero dei pazienti effettivamente arruolati dal centro di AOUC. 56
sperimentazioni (49,1%) riportano un arruolamento di pazienti di gran lunga
inferiore al numero di quelli che erano stati previsti. Per queste sperimentazioni la
media della variazione percentuale tra pazienti previsti ed effettivamente arruolati
era del 54.6%. Soltanto in 8 casi (7,0%) si è verificato l'evento contrario, con una
variazione percentuale media tra pazienti previsti ed effettivamente arruolati del
19.6%. Le restanti 46 sperimentazioni (40,4%) non riportano il numero dei pazienti
effettivamente arruolati in quanto sono studi indicati come “non avviati” o “conclusi
anticipatamente” (Figura 7).
21
Figura 7. Performance di arruolamento nelle sperimentazioni cliniche avviate e concluse
4
8
56
SC con meno arruolati dei previsti
SC con più arruolati dei previsti
SC con arruolamento secondo previsione
Conclusioni
Le sperimentazioni cliniche che riportano un arruolamento corrispondente a
quanto preventivato rappresentano soltanto il 3,5% (n = 4) delle 114 totali e
soltanto nel 7% dei casi (n = 8) il numero dei pazienti effettivamente arruolati
supera il numero dei pazienti previsti. Da questi dati si comprende come anche a
livello
locale
sia
possibile
registrare
un
problema
non
trascurabile
nell’arruolamento dei pazienti nelle sperimentazioni cliniche e la conoscenza di
tale fenomeno, che certamente impatta in maniera negativa sulla performance di
ricerca dell’AOUC, rappresenta il primo passo per l’individuazione di eventuali
22
soluzioni.
Le possibili cause di un tasso di arruolamento così basso rispetto al
previsto sono, sulla base dei dati raccolti, difficili da individuare in maniera
accurata, ma è certamente possibile fare alcune ipotesi plausibili. Tra le possibili
ragioni dell’inefficienza nell’arruolamento dei pazienti potrebbero esserci: la
presenza di criteri di inclusione ed esclusione stringenti che riducono in maniera
importante il numero dei pazienti arruolabili, un’erronea valutazione dello
sperimentatore locale sul numero dei pazienti eleggibili con sovrastima del numero
degli arruolabili, la diffidenza di pazienti potenzialmente arruolabili rispetto alla
partecipazione ad una sperimentazione clinica. Un’ulteriore difficoltà nell’arruolare
i pazienti previsti potrebbe risiedere nella limitata conoscenza sia da parte dei
pazienti che degli operatori sanitari delle sperimentazioni cliniche in corso in
AOUC e delle modalità di accesso alle stesse (centri clinici coinvolti, contatti dei
medici responsabili, ecc).
Allo scopo di promuovere l’attività di ricerca clinica svolta in AOUC e di
favorire l’arruolamento dei pazienti nelle sperimentazioni cliniche, dal mese di
aprile
2011
è
attivo
un
servizio
on-line
(http://www.aou-
careggi.toscana.it/internet/index.php?option=com_content&task=view&id=976&Ite
mid=216) gestito dalla della redazione web di AOUC con la collaborazione del
Comitato etico, che mette a disposizione agli interessati un elenco aggiornato
delle sperimentazioni cliniche in corso in azienda con i recapiti dei medici
responsabili ed informazioni sullo stato dell’arruolamento.
23
Note bibliografiche
1. Decreto 15 luglio 1997: Recepimento delle linee guida dell’Unione Europea di buona pratica
clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali.
2. Decreto legislativo 2003 n.211: Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione
della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso
clinico.
3. Direttiva 2005/28/CE 200/2007: Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee
guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso
umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali.
4. Determinazione AIFA 7 Marzo 2011: Modifica delle appendici 5 e 6 al decreto del Ministro della
salute 21 Dicembre 2007 concernente i modelli e le documentazioni necessarie per inoltrare la
richiesta di autorizzazione, all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti
sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di
parere al Comitato Etico.
5. Decreto 2006: Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati
etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali.
6. R. Paoletti, S. Nicosia, F. Clementi, G. Fumagalli. Farmacologia generale e molecolare.3°
Edizione, UTET, 2004
7. Collier R Drug development cost estimates hard to swallow. CMAJ. 2009 February 3;180(3):
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8. Rajadhyaksha V. Conducting feasibilities in clinical trials: an investment to ensure a good
study.Perspect Clin Res. 2010 Jul;1(3):106-9.
9. Qureshi AI, Tariq N, Vazquez G, Novitzke J, Suri MF, Lakshminarayan K, Haines SJ.J Low
Patient Enrollment Sites in Multicenter Randomized Clinical Trials of Cerebrovascular Diseases:
Associated Factors and Impact on Trial Outcomes. Stroke Cerebrovasc Dis. 2010 Aug 17.
10. Osservatorio Nazionale Sperimentazione Clinica (OsSC) http://oss-sperclin.agenziafarmaco.it/
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