Tumore - Portale Docenti

Definizione
Neoplasia: “nuova crescita”
Tumore: rigonfiamento
Oncologia: lo studio dei tumori
Cancro: termine comune della definizione di tumore
Neoplasma: “una massa abnorme di tessuto, la crescita del
quale eccede ed è scoordinata rispetto al tessuto normale e
persiste nella crescita eccessiva anche dopo la cessazione
dello stimolo che la ha evocata”.
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Istologiadeitumori
Metaplasia:Sos7tuzionediun7pocellularedifferenziato
conunaltrodi7poepitelialeomesenchimale
Anaplasia:Perditadiunfeno7podifferenziato
Displasia:Perditadell’organizzazionediuntessuto
Iperplasia:Aumentodellaproliferazionecellulare
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Inriferimentoallecara2eris3chemorfologichedellecelluleedallemodalitàdi
accrescimentoecomportamentoneiriguardideitessu3limitrofieall’interno
dell’organismovengonosuddivisiin:
Benigni
Maligni
Bendifferenziato.Iltessutodiorigineèben
riconoscibile
Lastru2uradeltessutodiorigineèperdutain
variogradocosìcomeildifferenziamentodelle
singolecellule-anaplasia.Pleiomorfismo
cellulare:formaedimensioninonuniformi.
Aumentodimensionigeneralmenteconuna
certaregolaritàfinoadarrivareadunostadio
limiteoregredire.Mitosirareenormali.
Espansiva.
Irregolare.Puòesserelentaepoi
improvvisamenterapida.Mitosinumeroseecon
formeabnormi
Espansivaeinvasiva.
Lamassatumoraleècompa2a.Comprimonoi
tessu3vicinisenzainfiltrarli.Noninvasivo.
Spesso“incapsula7”(adenomi)
Lassiesenzacapsula.
Invasivaalivellolocaleeadistanza-metastasi.
Compressione.Sintomidaiperfunzione
Distruzionedeitessu3perinfiltrazione;
disseminazionemetasta3ca;cachessia.
Nonrecidivanoseasporta3bene.Nonmortali.
Possonorecidivare.Mortalisenoncura3.
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Tumoribenigni
tiroide - adenoma
Utero-fibroidi
Colon - polipi
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Ovario- cisti dermoidi
IPRINCIPIDELLA
CLASSIFICAZIONETNM
LA CLASSIFICAZIONE TNM DEI TUMORI MALIGNI È BASATA SULLA
DETERMINAZIONE CLINICA ED ISTOPATOLOGICA (QUANDO POSSIBILE)
DELLA LORO ESTENSIONE ANATOMICA.
• I PRINCIPI DI BASE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM SONO APPLICABILI A
TUTTE LE SEDI ANATOMICHE
• LE CATEGORIE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM
SONO DEFINITE
CLINICAMENTE E POSSONO, IN UN SECONDO TEMPO, ESSERE
RIDEFINITE DA ULTERIORI INFORMAZIONI OTTENUTE CON L'ESAME
ISTOPATOLOGICO E/O CON LA CHIRURGIA.
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NORME GENERALI DELLA CLASSIFICAZIONE TNM
LaclassificazioneTNMdescrivel'estensioneanatomicadeltumore,basandosisulla
valutazioneditrecomponen7:
• T-iden7fical'estensionedeltumoreprimi7vo;
• N-iden7fical'estensionedimetastasineilinfonodiregionali;
• M-iden7fical'assenzaolapresenzadimetastasiadistanza.
L'aggiuntadinumeriaquestetrecomponen7indical'estensionedeltumore,cioè:
T0,T1,T2,T3,T4
N0,N1,N2,N3
M0,M1
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Le seguenti definizioni generali sono usate per tutte le sedi anatomiche:
T - Tumore primitivo
TX
II tumore primitivo non può essere definito.
T0
Non segni del tumore primitivo.
Tis
Carcinoma in situ.
T1, T2, T3, Aumento delle dimensioni e/o dell'estensione locale
T4
del tumore primitivo.
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pNX
I linfonodi regionali non possono essere valutati
istologicamente.
pN0
Con l'esame istologico non si osservano metastasi nei
linfonodi regionali.
pN1, pN2,
pN3
Aumento dell'interessamento dei linfonodi regionali
accertato istologicamente.
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pMX
Non è possibile accertare microscopicamente la presenza di metastasi a
distanza.
pM0
Con l'esame microscopico non si osservano metastasi a distanza.
pM1
Con l'esame microscopico si osservano metastasi a distanza.
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Dopo aver definito le categorie T, N e M e/o pT, pN e pM queste
possono essere raggruppate in stadi. Lo stadio clinico è
essenziale per scegliere e valutare la terapia, mentre lo stadio
patologico fornisce indicazioni utili per la prognosi e per
valutare i risultati finali.
Se esistono dei dubbi riguardanti la corretta categoria T, N o M
di un caso particolare, va scelta la categoria di grado inferiore
(cioè la meno avanzata).
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G-Gradingistopatologico
GX
Il grado di differenziazione non può essere definito.
G1
Ben differenziato. (a)
G2
Moderatamente differenziato. (b)
G3
Poco differenziato. (c)
G4
Indifferenziato. (d)
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Tumorimaligni
Colon - adenocarcinoma
Osso - osteosarcoma
Polmone –carcinoma bronchiale
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Utero – tumore alla cervice
Cancro del midollo
Leucemia
Alta produzione di linfociti immaturi, paziente soggetto a
continue infezioni
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Leucemia
Hodgkindisease
mieloma
Metastasi(M)
M0 non si hanno evidenze di metastasi
M1
evidenza di metastasi a distanza
Carcinoma pancreatico, met. Al fegato
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Metasta3cCancer
Linfonodi- metastasi dal seno
Fegato – metastasi dal polmone
Colonna vertebrale – metastasi dalla prostata
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Mesentere – metastasi dal colon
Lemetastasi
L’invasivita’perme\eallecelluletumoralidipenetrareneivasisanguigni,linfa7cie
nellecavitàdelcorpo.
Lemetastasisonoimpian7ditumorelontanidaltumoreprimarioeindicanola
malignitàinquantoleneoplasiebenignenonmetasta7zzano.
Diffusionedeitumorimaligni
Diffusionenellecavitàdelcorpoosuperficiali
Diffusionelinfa3ca
Diffusionenelsangue
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Diffusioneperviaema7ca
•  Avvienequandolecelluletumoralia\raversanoille\o
deicapillarivenosioarteriosi.
•  Ilcircoloportalearrivaalfegatoedilsanguedellavena
cavaaipolmoni,tumorinellevicinanzediquestevene
facilitanometastasinegliorganidescri^
ANGIOGENESI
FORMAZIONE DI NUOVI VASI SANGUIGNI
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Disseminazionea\raversolecavitàelesuperficidelcorpo
•  Disseminazionea\raversolacavitàperitoneale,pleurica,
pericardicaedar7colare
Diffusione linfatica
Il trasporto attraverso la via linfatica (vasi linfatici) è la via piu’ comune per la
disseminazione dei carcinomi. I tumori non contengono vasi linfatici funzionali
ma sfuttano quelli circostanti.
Biopsia del linfonodo sentinella
L’ingrossamento linfonodiale puo’ essere dovuto dalla diffusione e crescita
delle cellule tumorali ma anche dalla iperplasia reattiva percio’ l’ingrandimento
linfonodiale in vicinanza del tumore non necessariamente indica la
disseminazione della lesione primaria.
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NF-kBinducecitochinechepromuovonolasopravvivenza
tumorale
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Targeting of Hallmarks of Cancer
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• QUALI CARATTERISTICHE GENETICHE, MOLECOLARI,
BIOCHIMICHE E CELLULARI RENDONO LA CELLULA
TUMORALE DIVERSA DA QUELLA NORMALE?
• TALI CARATTERISTICHE POSSONO ESSERE SFRUTTATE A
LIVELLO DIAGNOSTICO, PROGNOSTICO E TERAPEUTICO?
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PRINICIPI DI BASE DELLA GENETICA DEI TUMORI
Trasformazione tumorale :
•  almeno 6 mutazioni specifiche di una cellula normale
•  normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per gene
•  numero totale di geni per cellula: 106
•  numero di cellule per persona 1013
La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1013 x 10-42, cioè 1:1029
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Nonostante ciò il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due meccanismi:
•  mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare: popolazione espansa di cellule
in cui può verificarsi la successiva mutazione
•  mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento del tasso di mutazione
complessivo
Insorgenzatumorale
v  Processopatologicomul3ploapiùstadi(neoplasia)
v  Crescitacellulareanomala->perditadeimeccanismidicontrolloresponsabiledella
divisioneedeldifferenziamentocellulare
v  Alcunemutazioniaumentanolaproliferazionecellulare,creandounapopolazione
espansadicellulenellaqualesiverificalamutazionesuccessiva;
v  Lemutazionisuccessiveintervengonosullastabilitàdelgenoma,favorendoaloro
voltal’insorgenzadisuccessivemutazioni.
A
B
C
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L’instabilità cromosomica dei tumori maligni è ben visibile nei cariotipi
aberranti
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Una caratteristica fondamentale di tutte le cellule tumorali è l’instabilità
genomica causata da:
•  mutazioni ereditate che controllano l’integrità del genoma
•  mutazioni somatiche acquisite durante lo sviluppo del tumore
Proto-oncogenieoncogeni
Iproto-oncogenisononormaligenicellulariimplica3nelcontrollodella
crescitacellulare.Lemutazionipossonoconver3reiproto-oncogeni
in oncogeni a^va7 che sovrintendono la crescita delle cellule
tumorali.
Illorobersaglioèlocalizzatoindifferen3compar3men3efunzionidella
cellula , come nei rece2ori per la crescita cellulare, nei fa2ori di
crescita cellulare, nel sistema di trasduzione intracellulare, nelle
proteinecheregolanoilciclocellulareeneifa2oriditrascrizione.
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L’aWvazionedeiproto-oncogeni
L’attivazione di un proto-oncogene può essere quantitativa e/o qualitativa
Quasi sempre sono mutazioni somatiche (quelle germinali sono per lo più
letali)
Le modalità di attivazione sono:
•  amplificazione, citogeneticamente evidenziabile
•  traslocazioni cromosomiche che creano geni chimerici, es. cromosoma
Philadelphia
•  trasposizione in un dominio di cromatina attiva, es. linfoma di Burkitt
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IlcromosomaPhiladelphia
IlgenedifusioneABL-BCRproduceunaproteinechenonrispondepiùainormali
controlli.
LEUCEMIAMIELOIDECRONICA
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Geni chimerici prodotti da riarrangiamenti cromosomici specifici di alcuni
tumori
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Genioncosoppressori
Gene
APC
BRCA1
BRCA2
DPC4
Type of cance r
Colon/re ctum
carcinoma
Bre ast and ovarian
carcinomas
Bre ast carcinoma
Pancre atic carcinoma
INK4
M e lanoma, lung
carcinoma, brain
tumors, le uke mias,
lymphomas
MADR2
Colon/re ctum
carcinoma
Ne urofibrosarcoma
M e ningioma
Brain tumors; bre ast,
colon/re ctum,
e sophage al, live r, and
lung carcinomas;
sarcomas;
le uke mias
Basal ce ll carcinoma
NF1
NF2
p53
PTC
PTEN
Rb
Brain tumors;
me lanoma; prostate ,
e ndome trial, kidne y,
and lung carcinomas
Re tinoblastoma;
sarcomas; bladde r,
bre ast, and lung
carcinomas
VHL
Re nal ce ll carcinoma
WT1
Wilms' tumor
Geneoncosoppressore:
Un gene oncosoppressore è un gene la cui
presenzacontrastal’insorgenzaditumori.
Quandounacellulanonèingradodiprodurre
un gene oncosoppressore, in quanto
entrambi gli alleli che lo codificano sono
altera3, va incontro alla trasformazione
tumorale,ecrescesenzacontrolli.
Le funzioni di ques3 geni vanno in genere
ricercate nella capacità di impedire a una
cellula con delle anomalie acquisite nel
codicegene3codiriprodursi.
Tra gli esempi più no3 di geni oncosoppressori
si ritrovano i geni Rb e BRCA1, implica3
r i s p e W v a m e n t e n e l l o s v i l u p p o d e l
re3noblastoma e del tumore della
mammella.
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Proliferazione incontrollata
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Bersagli biologici in ambito oncologico
1. Ciclo cellulare
2. Proliferazione cellulare
3. Regolazione proteica
4. Meccanismi d’invasione e metastasi
5. Angiogenesi
6. Immunologia
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TERAPIAONCOLOGICA
Nelventesimosecololachemioterapiaclinicacontroilcancroèstatadominatadallo
sviluppodifarmacigenotossiciedallapossibilitàdistudiaremol3ssimifarmaci
an3tumoralimediantetestintopigene3camentemodifica3omodellidi
xenotrapian3.
Strategiean3tumorali:
•  l’inibizionedispecificipercorsimolecolaricellulari(ciclocellulare)
•  l’inibizionedelcancrocometessuto(proliferazione).
•  Induzionedellamortecellulare(apoptosi).
•  interazioni con le cellule dell’ospite e dai componen3 della matrice cellulare
confinantel’ambientetumorale.
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INTERAZIONETUMORE/OSPITE
•  Nel1896Beatsondimosto’chelacrescitadeltumore
allamammellavenivarallentatodallarimossionedelle
ovaie, indicando che la crescita delle cellule nel corpo
erainfluenzatadafa2oriesterni.
•  La scoperta degli estrogeni come fa2ori s3molan3 la
crescita tumorale ha portato alla nascita di farmaci
an3estrogeni come agen3 terapeu3ci e recentemente
ad antagonis3 per rece2ori di fa2ori di crescita che
medianoques3pathways(ex.EGF).
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• 1898. Coley dimostro’ che la somministrazione di estra^
ba\erici sterilizza7 causavano la regressione di linfomi e
sarcomi, indicando che l’a^vazione delle difese immunitarie
potevafornireunastrategiaperiltra\amentodelcancro.L’uso
di tossine ba\eriche nel tra\amento del cancro ha portato a
strategie basate su interazioni ospite-tumore come approcci
immunitari.
• Lascoperta,nel1898cheleradiazioniionizzan7eranoefficaci
nel tra\amento del cancro ha portato allo sviluppo di
radioterapie piu’ efficaci e alla preparazione di farmaci che
mimanol’effe\odellaradioterapia.
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Terapiagenotossica
•  Laprimaterapiapra7caan7tumoralefuscopertaaccidentalmente,
acausadiunafuoriuscitadigasmostarda(iprite,u7lizzatocomegas
ur7cantenellaIguerramondiale)daunbidonestoccatonelportodi
Bari. Questa fuoriuscita provoco’ un effe\o mielosoppressore,
portandocomerisultatoalsuou7lizzoneipazientoconlinfomi.
•  Lascopertadivitamineabassopesomolecolare(acidofolico)come
s7molatoredellacrescitadellecelluletumoraliporto’allasintesidi
analoghiantagonis7dau7lizzarenelleterapiean7tumorali.
•  Lo studio dell’effe\o di ques7 ed altri compos7 dimostro’
un’azione dire\a dei compos7 sul DNA o sulla inibizione della sua
biosintesi, causando un danno all’integrità del materiale gene7co
cellulare.
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SVILUPPODISISTEMIDISCREENINGINVIVO
•  L’evoluzione della sintesi di nuovi compos7 an7tumorali
porto’allanecessitàditrovaredeisistemidiscreening perun
numero sempre crescente di molecole. Modelli animali
trapiantabilicontumoriumanidivento’unodeimodellidibase
perlostudiodinuovemolecolean7tumorali.
•  Inoltrelosviluppodimodellianimalicomei“nudemice”iquali
hanno perso la capacità della risposta immunitaria cellulamediatahannopermessoditestarenuovifarmacicontrotumori
umanimediantexenotrapian7inques7ceppiditopi.
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Whole-body image of orthotopically growing HCT 116-RFP human colon cancer in
GFP nude mouse.
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VELENIMITOTICI
•  Mol7 dei farmaci che furono inizialmente analizzate per una
possibilea^vitàan7tumoralederivavanodaprodo^naturali.Ad
esempio, la colchicina, fu una delle prime molecole di cui fu
dimostrata un’a^vità an7tumorale, mediante la sua induzione
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dell’arrestodelciclocellulareinmitosiedinduzionedidannoal
DNA: questo disturbando la distribuzione di materiale gene7co
fralecellulefigliedurantelacitogenesi.
•  Altre molecole alcaloidi come vincris7na, vinblas7na, taxolo
furonosuccessivamentescoperteestudiateperlaloroazionesul
DNAesullaformazionedeimicrotubuli.
FARMACIDNA-REATTIVI
FarmacicheagisconochimicamenteconilDNA(alchilazione).
Unosviluppopar7colarmenteinteressanteneifarmacirea^vi
conilDNAvienedallascopertadelcispla7no,lacuiscoperta
originadaicambiamen7osserva7nellainibizionedellacrescita
ba\ericaintornoadunele\rododipla7noimmersoinun
apparatoele\rofore7cocontenenteneltamponecloruro
d’ammonio.
Lapla7nazionedelDNAdivennecosi’unnuovomodod’indurre
undannoalDNAediedeilviaallosviluppodinuovifarmaci
analoghidelcispla7nomaconminorecitotossicità.
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INIBIZIONEDELLAREPLICAZIONEDELDNA
•  Una conseguenza della delucidazione della struttura del
DNA
fu la sintesi razionale di analoghi delle basi del
DNA, le quali ipoteticamente potevano svolgere
un’azione antitumorale mediante la distruzione del DNA
durante la il processo della replicazione. Alcuni composti
sintetizzati come la 5-fluoroacile (analogo della timidina),
6-mercaptopurina o 8-azaguanina (analoghi delle purine)
svolsero in parte il ruolo di farmaci antitumorali, pur
richiedendo una somministrazione continua.
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TOPOLOGIA DEL DNA COME BERSAGLIO PER LO SVILUPPO
DI FARMACI
•  Con la scoperta della stru\ura del DNA divenne evidente che
l’avvolgimento del DNA associato con la sua replicazione era
termodinamicalmente impossibile nel periodo di tempo che la
cellula impiega per copiare il proprio genoma e trasferirlo alle
due cellule figlie. Inoltre anche la separazione delle due eliche
del DNA prima della copiatura risulta energe7camente
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impossibile.
•  LascopertadeglienzimiTOPOISOMERASIIeIIchesonoingrado
dirompereeri-a\accareunfilamentodiDNA(I)edirompereun
singoloodoppiofilamentodiDNAediperme\ereilpassaggiodi
una seconda doppia elica a\raverso il punto di ro\ura ha
permesso di creare dei farmaci in grado di bloccare la
duplicazione del DNA a\raverso l’inibizione delle
TOPOISOMERASI(Etoposide,Camfoterocina)
LARICERCADELLASELETTIVITA’
LeTopoisomerasisonounbuonesempioinquantol’altaa^vità
cellularedelleTopoisomerasi,èpresenteincelluleinforte
divisionecellulare,equestecellulesonomaggiormentesensibilia
farmacidire^controleTopoisomerasi.Ul7mamentesonosta7
sinte7zza7farmaci(pro-farmaci)cheagisconosulfunzionamento
delleTopoisomerasisoloquandosonoa^va7daglienzimistessi.
Inoltrenegliul7miannisonoinizia7studiditerapiagenicaed
immunoterapiacontrol’a^vitàdelleTopoisomerasi.
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LARICERCADELLASELETTIVITA’
Mentrelasele^vitàdellaradioterapiastaprogressivamenteaumentando
mediantelalocalizzazionedelcampodiradiazioninell’areaspecificadella
crescitatumorale,lasele^vitàdeifarmacichemioterapicirimanedipendente
dallepar7colariproprietàdeltessutotumorale.
L’usodimodelliba\ericihapermessodievidenziareilconcentoimportan7ssimo
cheifarmacialchilan7uccidonolecelluleinmodoesponenziale,conuna
percentualedicelluleucciseperognidose.
Lospaziocheintercorrefrailtra\amentoelavelocitàdiformazionedicellule
resisten7puo’fareladifferenzafrasuccessoefallimentodellaterapia.
Alcuneterapiehannoavutosuccessointumoridellecelluledelsangue(lequali
hannoun’altavelocitàdicrescita),mamenosuccessonellainibizionedella
crescitaditumorisolidi.
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ATTIVAZIONEEBLOCCODELL’OROLOGIOBIOLOGICO
•  Mentrelamaggiorpartedellecelluledell’organismosonoinuna
fasediquiescenza(faseG0,dinondivisione),alcunecellulecome
i precursori delle cellule del sangue o quelle epiteliali
dell’intes7no sono in grado di dividersi rapidamente. Alcuni
meccanismi devono quindi regolare il passaggio da una fase di
quiescenza a quella di divisione. Diversi studi hanno dimostrato
chenellecelluleesisteun“puntodirestrizione”nellafaseG1del
ciclo cellulare, passato il quale la divisione cellulare è
irrimediabilmentecompromessa.
•  Gli studi successivi hanno dimostrato che proteine definite
FATTORI DI CRESCITA, erano responsabili, mediante legame a
specifici rece\ori di membrana, della fosforilazione di segnali
intracellularichea^vavanolareplicazionedelDNAeladivisione
cellulare.
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Citocinesi
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MORTECELLULARE
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CICLOCELLULARE
An*sensegenetherapy
s u c h a s g e n e * c
approaches to target
hTERT mRNA, siRNAmediatedinhibi*on
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T h e v e c t o r t a r g e 3 n g
telomerase is combined
with an inac3ve enzyme
and when the pro-drug is
added, a toxin is released
thatwillonlykillcellsthat
aretelomeraseposi3ve.
virus that could only
replicate if telomerase
ispresent.
INTERAZIONIOSPITE-TUMORE
• 
Le cellule tumorali non esistono come unità isolate ma sono un componente del
tessuto contenente anche cellule sane. Le cellule dell’ospite non forniscono solo,
mediante l’endotelio vascolare, i precursori della crescita delle cellule tumorali ma
secernonoanchefa\orichehannounprofondoeffe\osullavitaemortedellecellule
tumorali.
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Cancerstem-likecells
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Circula7ngTumorDna
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CARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDEITUMORI
Le cellule tumorali, a differenza delle normali, si raggruppano in maniera piu’
disorganizzata, in formazioni nodulari o cilindriche in conseguenza delle alterazioni
morfologicheefunzionaliacuisonosogge2e(fortecrescita,alterazionicellula-cellula,
ecc..).
Le cellule tumorali tendono a proliferare e non a differenziare, in quanto il
differenziamen3richiedeilmantenimentodellacellulainunafasediquiescenza(G0)
cheneperme2eladifferenziazione.
Nei tumori si osserva spesso il fenomeno di METAPLASIA, cioè sos3tuzione di un 3po
cellulareinunaltro,menodifferenziato,madellostessoisto3po.
Il volume cellulare delle tumorali è in genere minore, per una maggiore quan3tà di
materialenucleare(polinucleate,amplificazionegenica,aberrazionecromosomica).
Lecelluletumoralitendonoaperderelaforma,acquisendounpolimorfismocellulareche
èindicedianaplasiaemalignità.
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Le cellule tumorali possono essere polinucleate, apparendo istologicamente
molto piu’ colorate (ematossilina/eosina, ioduro di propidio) rispe2o alle
cellulenormali.
Le modificazioni della membrana plasma3ca che sono cara2eris3che delle
variazioni nei livelli d’espressione dei rece2ori di membrana, della
modificazionedeimicrovilli,deicomplessigiunzionali,dellapolaritàcellulareo
delpotenzialedimembrana.
Il re3colo endoplasma3co è in genere minore, mentre aumentano i polisomi
liberi,comeindicediunaaumentatasintesidiproteinecos3tu3verispe2oalle
proteinesecrete.
Modificazioninellafunzionalitàdeimitocondri,lisosomi,perossisomi
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Queste alterazioni comportano la presenza, nel tessuto tumorale, di cellule
gigan7conformazionedicellulepolinucleatedovutoadifeWnelmeccanismodi
divisione dei cromosomi, di cellule con forma alterata (polimorfismo cellulare),
dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche.
Cellulebinucleate
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celluleconformaalterata(polimorfismocellulare),
dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche.
Alterazionedellaformaedelnucleoinlinfoci7tumorali(b)
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Alterazionedelrapportonucleo/citoplasma,causatodaunaumentodelnucleodato
da un cario7po iperploide, da alterazioni della croma3na, da modificazioni della
membrana nucleare e da un aumento del nucleolo (organulo necessario per la
formazione dei ribosomi). Inoltre nella cellula tumorale sono visibili modificazioni a
livello del citoplasma e della membrana plasma3ca, come formazione di microvilli,
invaginazioni o evaginazioni (causate da disregolazione del citoscheletro o da
componen3 lipidici della membrana plasma3ca), diminuzione del re7colo
endoplasma7co rugoso (responsabile della sintesi di proteine secrete) ed aumento
deipolisomiliberi(conaumentodelleproteinecos3tu3ve).
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A)Fegatonormale,B,C)Alterazionidelre7coloendoplasma7co
Metodidiagnos7ci
Laprocedurastandardperlavalutazionedeicampioni3ssutalièl’esamealmicroscopio
oWco,dopofissazioneinformalina,inclusioneinparaffinaecolorazioneconematossilina
edeosina.
L’ematossilinaèuncolorantebasicochecolorailnucleo.L’eosinaèuncolorante
ar3ficialedebolmenteacido,dicuiesistonovarieforme(eosinaB,eosinaG),checolorai
citoplasmi,iltessutoconne^voelasostanzaintercellulareinvarietonalitàdirosa.
Questo3podicolorazione,perquantosempliceedeconomica,nonperme2edivalutare
alcuniparametrideltumore(istogenesi,patogenesidellalesioneanalizzata,rispostaai
farmaci)equindisonostatesviluppatealtretecnichepersopperireaquesterichieste
diagnos3che.
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Usodicolorazionispeciali:
PAS(acidoperiodicodiSchiff)cheperme2edicolorareilglicogeno,presentein
grandiquan3tàneisarcomi.
Colorazionitricromiche:perme2onodicolorareilnucleo,ilcitoplasmaedil
collagenecontemporeanamente
Colorazioneperlemucine:perme2edicolorarelemucoproteine(neutre,acide,
moltoacide),edèu3linellacara2erizzazionedeitumoriepiteliali
Biopsiamidollare
disogge2osano
(Colorazioneematossilinaeosina)
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Biopsiamidollare
disogge2oconLLC
(Colorazioneematossilinaeosina)
Colturecellulari
Analisiinvitrodicoltureprimarieoriginariedeltumore,inquantoquestecellulepossono
esprimereinvitrodeicara2erichesonomenopresen3neltessutotumorale.Unesempio
ilmelanoma,chepurnonesprimendomelaninainvivo,laesprimeinvitro(perme2endo
cosi’l’iden3ficazioneprecocedellapatologia).
Microscopiaele\ronica
Pocou3lizzatanelladiagnositumorale,trannecheperpar3colari3piditumoricomeper
laconfermadisarcomaalveolareeperdeterminareladifferenziazioneneuroendocrina
dialcunitumori.
Cellulacancerogenaalmicroscopioele2ronico
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Immunoistochimica
L’immunoistochimica ha contribuito piu’ di ogni altra tecnica nella diagnos3ca
istopatologiadeitumori.Sfru2aiprincipieletecnicheimmunologicheconivantaggidella
specificitàeseleWvitàdeglian3corpi.Premessochesipossonoo\enerefalsinega7via
causa della denaturazione dell’an3gene, dalla sua perdita durante la preparazione del
tessutoodallasuabassaconcentrazioneofalsiposi3vida3dareazioniconaltrian3geni.
Iprincipalimarcatoriu3lizza3indiagnos3catumoralesono:
filamen*intermedi:chera7nacomemarcatoredelladifferenziazioneepiteliale,desmina
marcatore della differenziazione muscolare, neurofilamen7 per il differenziamento
neuronaleeGFAP(proteinaacidafibrillaregliale)perildifferenziamentogliale.
Celluleglialidifferenziatemarcateconan7-GFAPfluorescente
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Marcatorilinfocitari:an3corpimonoclonalichericonosconoglian3genisuperficilaidei
linfoci3,comeCD45(tuWilinfoci3),CD3(linfoci3T),CD30(linfomadiHodgkin),CD15(altri
linfomi),CD138(mielomamul3plo).(Fig.4)
ProteinaS-100:tumorimelanocitariecar3laginei
HMB-45:melanomamaligno
CEA:tumoriepitelialidiorigineghiandolare
HCG,a-fetoproteinaeHPL(la2ogenoplacentareumano):tumoridioriginegerminale
CD117(c-Kit):rece2ore3rosin-chinasicoconforteespressioneneitumorigastrointes3nali
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Espressionecitoplasma7cadiffusadelCD138incelluletumorali
Citometriaaflusso
Consentedivalutarediversiparametriinunasospensionedicellulechevengono
analizzatea2raversoilpassaggioinunraggiolasereperme2edicara2erizzarela
presenzadiproteine,lagrandezzadellecellule,lostadiodelciclocellulare,ilcontenutodi
DNA,ecc..
Lacitometriavieneu3lizzataperstabilireilfeno3podellecelluleneimielomielinfomi,
permonitorarelarispostaaitra2amen3farmacologici,perevidenziarelapresenzadi
celluletumorali,ecc…
IbridazionediacidinucleicieFISH
Metodiche di biologia molecolare che perme2ono di iden3ficare variazioni a livello del
DNA (mutazioni, amplificazioni, delezioni), a livello trascrizionale (livelli d’espressione di
unospecificogene)mediantel’estrazionedegliacidinucleicidallecelluletumorali.
LaFISHèunmetodononestraWvoconanalisidire2asultessutoopreparatoistologico/
citologico mediante l’u3lizzo di sonde a DNA che riconoscono specifiche regioni
complementari. L’uso di marcatori radioaWvi o fluorescen3 perme2e di valutare le
reazionid’ibridazione(sonda-DNA).
LaFISHvienepar7colarmenteu7lizzataperstudicitogene7ciperevidenziareanomalie
nel numero di cromosomi (aneuploidia), amplificazioni o delezioni geniche e
riarrangiamen7.
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Analisidellaproliferazionecellulare
Contadellemitosi:contaalmicroscopiodellemitosipresen3invaricampidellastessa
sezione(risentedellospessoredellasezione,dellacolorazioneedallacapacità
dell’operatore)
Marcaturacon1midina:marcaturadeltessutoafrescocon3midinaradioaWva,fissazione
deltessutoeautoradiografia.Inucleimarca3con3midinasonoquellinellafaseSdelciclo
cellulare.
Diagnos7cadimedicinanucleare
Scin1grafia:perme2edio2enereinformazionidi3pofunzionalelegateaifenomeni
biologicichecondizionanoladistribuzionedelradiofarmacoelasuavariazioneneltempo.
Lascin3grafiapuo’esseredire\au3lizzandoradiofarmacichetendonoadaccumularsinel
tessutoneoplas3codandoluogoadunaimmagineposi3vadellamassaneoformata
(iperaWvitàfocale,immagine“calda”).Questometodo,acausadellanontotalespecificità
deiradiofarmaciatropismotumoraleadisposizione,riconosceanchediversiprocessi
patologicinonneoplas3ci.Lascin3grafiaindire\au3lizzaradiofarmaciatropismo
d’organochesidistribuiscononelparenchimaenonneltessutoneoformato,
rappresentandoiltumorecomearea“fredda”ericonoscequalunquealterazioneche
occupailparenchima(cis3,ascessi).
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Scin7grafiadelloscheletroinposizione
anterioreeposteriore;presenzadimul7ple
areediipercaptazionedametastasidacancro
allamammella
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La tomografia ad emissione di positroni (PET) è un’evoluzione della scin3grafia e
perme2e di analizzare i tessu3 tridimensionalmente migliorando la risoluzione spaziale
dell’immagineediquan3ficarelaquan3tàeconcentrazionedelradiofarmacou3lizzato.
IprincipaliemeWtoriu3lizza3nellaterapiaoncologicasono:
Isotopidelloiodionellavisualizzazioneditumoriepiteliali3roidei.
Radiofosfona7: come il pirofosfato u3lizzato nell’indagine di lesioni ossee focali
(primi3veometasta3che).
Radiogallo: si lega alla transferrina e si distribuisce principalmente in ossa, fegato e
midollo osseo. U3lizzato nella diagnosi dei linfomi Hodgkin e non-Hodgkin, ma anche
nelle lesioni infiammatorie dove è presente la la2oferrina prodo2a dai leucoci3, quindi
vieneu3lizzatoanchenelladiagnosidiinfezioni.
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Metaiodobenzilguanidina(MIBG)radioiodata:u3lizzatanelladiagnosidineuroblastomi,
carcinomidella3roideenellostudiodelleinnervazionipolmonariecardiacheessendoun
analogodellanoradrenalina.
Analoghi radio marca7 della somatosta7na: visualizza tuW i tumori che esprimono il
rece2oredellasomatosta3naedèprincipalmenteu3lizzatonelladiagnosidiastrocitomi,
tumorirenali,mammari,ovaricielinfomi.
Fluoro-deossi-glucosio: perme2e di studiare il metabolismo glucidico in quanto la
maggiorpartedeitumorimostraun’altaaWvitàglicoli7ca.
Me7l-me7onina: aminoacido radioaWvo modificato che viene captato dalle cellule con
alta a^vità di sintesi proteica. U3lizzato nella PET per la diagnosi di tumori cerebrali,
testa-collo,polmoneemammella.
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EPIDEMIOLOGIA
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Epidemiologia dei tumori
Studio della distribuzione delle varie forme di
tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini)
popolazioni è utile per mettere in relazione
particolari condizioni ambientali, razziali
(ereditarie) e culturali con l’insorgenza di
neoplasie maligne. Si possono inoltre avere
informazioni sulla eziologia (cause).
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Epidemiologia dei tumori
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Epidemiologia dei tumori
Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata
incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli
spazzacamini con l’esposizione cronica alla fuliggine.
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Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei
tumori più frequenti
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EPIDEMIOLOGIA
•  Epidemiologia descri^va: rileva i da7 piu’ significa7vi sulla presenza di
una mala^a e sul numero di decessi da essa causa7, nell’ambito di una
popolazione.IparametriprincipalisonoMORBOSITA’(numerodiabitan7
incuisièverificatalamala^a)eMORTALITA’(numerodimor7perquella
mala^a),divisoperilnumerodiabitan7possibilibersagliadellamala^a,
indica7entrambiso\oformadiINCIDENZA.
•  QUESTA ANALISI HA PERMESSO DI CARATTERIZZARE L’AUMENTO DI
ALCUNE FORME TUMORALI E LA DIMINUZIONE DI ALTRE (POLMONE/
STOMACO).
•  L’epidemiologia descri^va valuta diversi aspe^ dell’evento, come
distribuzionegeografica,sesso,lavoro,abitudinialimentari,ecc…
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Epidemiologia dei tumori
Andamento nel tempo:I tassi di mortalità si sono modificati nel
corso degli anni.
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Epidemiologia dei tumori
Fattori geografici ed ambientali:
carcinoma dello stomaco
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EPIDEMIOLOGIA
Epidemiologiaanali7ca:eseguel’analisicompara3vasull’incidenza
di un definito 3po di tumore tra due o piu’ gruppi di una
popolazione,scel3conmodalitàbenedefinite.
Il metodo ANAMNESTICO rileva i da3 al momento dell’indagine,
mediante test anche retrospeWvi, su soggeW mala3 e non.
Questometodohapermessodiiden3ficareilruolodelpapilloma
virusnellaformazionedelcarcinomaallacerviceuterina.
Il metodo PROSPETTICO analizza due o piu’ gruppi di soggeW sani
con abitudini differen3, per un lungo periodo. Ha permesso di
iden3ficareleprincipalicausedialcunepatologietumorali(fumopolmone,radiazioni-tumori,cibo-intes3no)
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Epidemiologia dei tumori
Abitudini di vita:
• tumori delle vie respiratorie (fumo)
• Cancro della cervice uterina (età
del primo rapporto, numero di
partners/ Papillomavirus-HPV-)
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Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni
tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età.
ü  La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata.
ü  Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono “frequenti”
nell’infanzia
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Epidemiologia dei tumori
Ruolo dell’attività lavorativa
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Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile
a cause ambientali, in teoria eliminabili
(abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di
sigaretta, esposizione a sostanze tossiche
derivate dall’industria)
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