tumori ereditari

TUMORI A CARATTERE EREDITARIO
Mutazionichecoinvolgonogenichevengonodenomina2oncogeni
edoncosoppressori,iqualicontrollanolacrescitacellulare,la
riparazionedelDNAelafedeltàdellasuareplicazione,apoptosi,
Inoltreilnumerodimutazionichepossonoperme>erel’insorgenza
delclonecellulareneoplas2co,dipendedal2pocellularedalquale
prendeorigine,datalanaturadifferentedimol2tessu2.
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Geni coinvolti nei tumori
Mutazioni in un oncosoppressore
Mutazioni in un proto-oncogene
Gene soppressore
del tumore
Controllo normale
della crescita
proto-oncogene
Controllo normale
della crescita
Controllo normale
della crescita
Entrambi gli
alleli sono mutati
proto-oncogene
mutato in oncogene
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
PERDITA DI CONTROLLO DELLA CRESCITA
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Una storia oncologica in famigliari di primo o di secondo grado viene
riscontrata in oltre il 20% dei pazien2 affeH da neoplasie. Inoltre, l’1-5% di
tuHicasiditumoresonoassocia2asindromispecifichedinaturaereditaria.
L’iden2ficazionedeiportatoridiformedisusceHbilitàereditariaallosviluppo
delle neoplasie rappresenta quindi una parte integrante dell’opera di
prevenzione in campo oncologico in quanto, in casi seleziona4, il
riconoscimentodelrischiodisvilupparetumorispecificisipuòaccompagnare
all’a9uazione di interven2 clinico-chirurgici ad hoc, in grado di ridurre la
mortalitàe/olamorbilitàpertalineoplasie.
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La maggioranza delle lesioni genetiche avvengono a livello somatico,
rafforzando il concetto che la maggior parte dei tumori sono riconducibili a
fattori di rischio di tipo ambientale, anche se in circa il 10% dei tumori le
lesioni genetiche necessarie al compimento della carcinogenesi è presente
già a livello germinale e quindi trasmissibile alle progenie. In quest’ultimo
caso si parla di tumori ereditari.
Le forme di suscettibilità ereditaria a sviluppare tumori si possono
suddividere in:
Tumori ereditari propriamente detti
Sindromi amarto-neoplastiche
Sindrome recessive da instabilità genetica
Predisposizione ereditaria al cancro senza evidente aggregazione
famigliare
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UN’ALTERAZIONE GENETICA NON SEMPRE SVILUPPA IL TUMORE.
La penetranza, cioè la frequenza di comparsa effettiva del fenotipo tumorale
(es. in una popolazione a rischio) dipende sia da fattori genetici
trasmissibili che da fattori esterni (ambientali, igienici, ecc…).
La predisposizione di tipo ereditario ha permesso la nascita della:
diagnostica medica, che studia le specifiche alterazioni genetiche
associandole a specifiche neoplasie.
Prevenzione e/o diagnosi pre-sintomatica: lo studio della predisposizione al
tumore consente l’identificazione dei soggetti a rischio, che possono
avvalersi di un trattamento preventivo.
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Itumoriereditarinonsindromici(“inheritedcancers”)elesindromineoplas4che
ereditarie (“inherited cancer syndromes”) si trasme9ono per lo più con
ereditarietà autosomica dominante a penentranza incompleta ma elevata,
eventualmentecondizionatadafenomenidi“imprin4ng” (modificazionegametespecificadelDNAchedeterminaun'espressionedifferenzialedeidueallelidiun
gene, a livello delle cellule soma2che, a seconda della loro origine parentale,
dall’effe>o di geni modificatori e, in ul2ma analisi, dall’influenza di fa>ori
ambientali.
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•  Tumori ereditari propriamente detti
•  Comprende difetti genetici ad ereditarietà autosomica dominante (il gene
responsabile risiede in un dei 22 cromosomi o autosomi e per il
manifestarsi della malattia è necessaria la mutazione a livello germinale
di una sola copia del gene. Si manifesta sotto forma di
AGGREGAZIONE FAMILIARE di casi multipli della stessa neoplasia.
•  Esempi sono il RETINOBLASTOMA FAMILARE (Rb, 13q14), IL
MELANOMA FAMILIARE (CDK4 12q13, CDKN2 9q21), IL
CARCINOMA FAMILARE DEL COLO-RETTO (diversi geni), IL
CARCINOMA FAMILIARE DELLA MAMMELLA-OVAIO (BRCA1/2,
17q21, 13q12.3), SINDROME DI LI-FRAUMENI (p53, 17p13.1) che si
possono associare a predisposizioni a bassa penetranza anche per lo
sviluppo di altre neoplasie.
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•  Sindromiamarto-neoplas3che
•  DifeHereditariautosomicidominan2,con:
•  insorgenza nello stesso individuo o in membri della stessa famiglia di
tumori mul2pli e tumori di diverso isto2po spesso riconducibili ad
un’unicaorigineembriologica
•  presenzadilesionimul2plepreneoplas2cheoneoplas2chebenigne
•  associazione di specifici quadri malforma2vi, alterazioni cutanee o cis2
parenchimali
•  Diquestepatologiesiconosconolamaggiorpartedeicromosomiedelle
alterazionigene2checoinvolte.
•  Esempisono:Poliposifamiliaredelcolon,Neurofibromatosi,Sindrome
diVonHippel-Lindau.
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Sindromi recessive da instabilità genetica
Comprendono le malattie caratterizzate da difetti nei meccanismi di
riparazione del DNA, in seguito a danni da agenti chimici/fisici (raggi
UV, agenti chimici alchilanti, radiazioni ionizzanti). Sono forme
autosomiche recessive che si manifestano nel 25% delle progenie di
portatori eterozigoti del difetto genetico (principalmente asintomatici).
I soggetti sono ipersensibili agli agenti chimo-fisici che danneggiano il
DNA, a causa di un difetto enzimatico in uno specifico meccanismo di
riparazione del DNA. Esempi sono XERODERMA PIGMENTOSO,
ATASSIA-TELANGECTASICA, ANEMIA DI FANCONI.
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Susce(bilitàereditariaallosviluppodelleneoplasiesenzaevidenteaggregazione
famigliare
Classeeterogeneadipredisposizioniereditarieallosviluppodineoplasie,inparteipo2zzata
daunpuntodivistateoricoe/oepidemiologicoeinpartemediatadallostudiodimodelli
animali.
Possonorientrareinquestacategoria:
•iportatorieterozigo2deidifeHrecessivideimeccanismidiriparazionedelDNAinseguito
adannochimico-fisico
•soggeHchepresentanounapar2colaresensibilitàacancerogeniambientaliperdifeHsu
basegene2cadellalorometabolizzazione.
•fenomenidiereditarietàpoligenicaasoglia,lapredisposizioneereditariaallosviluppodi
unaspecificaneoplasiaèdeterminatadallaereditarietàdiunacombinazionediallelimul2pli
disusceHbilitàeresistenza
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La percentuale dei casi di tumore riconducibili a forme di predisposizione ereditaria
(formefamigliarieformesindromiche)èstatacosìs3mataperleseguen3neoplasie:
•re2noblastoma 35-49%deicasi
•carcinomadellamammellafemminile
6-19%deicasi
•carcinomadellamammellamaschile
>del15%deicasi
•carcinomadelcolon 15%deicasi
•carcinomadellaprostata 9%deicasi(43%deicasi<55anni)
•carcinomamidollaredella2roide
25%deicasi
•feocromocitoma
5-24.5%deicasi
•paragangliomadelglomocaro2deo 9.5%deicasi
•melanoma 8-12%deicasi
•tumorediWilms(nefroblastoma) 11-13%deicasi
•rabdomiosarcomaembrionale >del10%deicasi
•carcinomacor2co-surrenalico 45%deicasi<16anni
•mixomicardiaci >del5%deicasi
•carcinomarenale
1%deicasi
•sarcomi
1-2%deicasi
•neuroblastoma <del1%deicasi
•tumoripediatricinellorocomplesso 4.2%deicasi
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MALATTIEaGENENOTO
-Carcinomafamigliaredelcolonnonpoliposico,HNPCC(AD)
genehMSH2§2p21-22
genehMLH1*§3p21-23
genehPMS12q31-33
genehPMS2*7p22
-Poliposifamigliaredelcolon-sindromediGardner(AD) geneAPC*5q21
-Carcinomafamigliaredellamammella/ovaio
geneBRCA117q21
-Carcinomafamigliaredellamammella(anchemaschile) geneBRCA213q12.3
-SindromediReifenstein(resistenzaagliandrogeni) geneARXq11-12
-Re2noblastoma/osteosarcomafamigliare(AD) geneRb113q14
geneMTS1-CDKN2
- Melanomafamigliare(AD)eSindromefamigliare
- melanoma+carcinomadelpancreas -Pancrea2teereditaria(ADpredisponentealca.delpancreas) geneTRY117q35
-Carcinomarenaletubulo-papillarefamigliare geneMET7q31-34
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-SindromediLi-Fraumeni(AD)
geneTP5317p13.1
-Neurofibromatosi2poI(AD)
geneNF117q11.2
-Neurofibromatosi2poII(AD)
geneNF222q12.2
-SindromediVonHippel-Lindau(AD) geneVHL3p26-25
-SindromediCowden(AD) genePTEN/MMAC110q23.3
-Sclerosituberosa2poI(AD)
geneTSC19q34
-Sclerosituberosa2poII(AD)
geneTSC216p13.3
-SindromediGorlin(basalcellnevus)(AD) genePTC/BCNS9q22.3
-Neoplasieendocrinemul2ple2poII geneRET10q11.2
-Neoplasieendocrinemul2ple2poI geneMEN111q13
-SindromediDenys-DrashesindromeWAGR
(predisponen2altumorediWilms)
-SindromediSimpson-Golabi-Behmel geneWT1-PAX611p13
geneSGBSXq26
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MALATTIEaLOCUSNOTO(geneignoto)
-Iperpara2roidismofamigliarecontumorimascellari(AD)
-Carcinomafamigliaredellaprostata(AD) -ComplessodiCarney(AD) -MalaHadesmoidefamigliare(AD) -CarcinomafamigliaredellamammellaBRCA3(AD) -Esostosimul2ple2poI(AD)
-SindromediLanger-Giedion
-Tricoepiteliomimul2plifamigliari(AD)
-Epiteliomisquamocellularimul2pliauto-cicatrizzan2(AD)
-Poliposifamigliaregiovaniledelcolon(AD)
-Esostosimul2ple2poII(AD)
-SindromediBeckwith-Wiedemann(AD) -Paragangliominoncromaffinifamigliari(AD) -Lipomatosifamigliare(AD) -Cilindromafamigliare(AD) -TumorefamigliarediWilms(AD)
-Carcinomafamigliaredell’esofagoassociatoa2losi(AD)
-Leiomiomicutaneimul2pliereditari(AD) -SindromediPeutz-Jeghers(AD) -SindromeBasex-Dupré-Christol -MalaHalinfoprolifera2valegataal -Discheratosicongenita
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1q21-32
1q24-25
2p16
5q21-23
8p12-21
8q24.1
8q24.11-24.13
9p21
9q22-31
10q23.3-24.1
11p12-11
11p15.5
11q13.111q22.3-23.3
12q15(??)
16q12-13
17q12-21
17q23-qter
18p11.32
19p
Xq24-27
XXq25
Xq28
PREDISPOSIZIONIEREDITARIEALLOSVILUPPODELLENEOPLASIE
1carcinomadelcolon-re>o
2neoplasiecutanee
3melanoma
4carcinomadellamammellafemminile
5carcinomadellamammellamaschile
6feocromocitoma
7altreneoplasieendocrine
8carcinomadellaprostata
9carcinomarenale
10sarcomi
11tumoriendocranici
12tumorediWilms(nefroblastoma)
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MELANOMAFAMILIARE(CDK412q13,CDKN29q21)
(CDKN2Aregolailciclocellulareinibendol’aTvtàdiCDK4/6eCDK2
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CDKN2A à codifica per 2 proteine stru0uralmente non correlate
p16 (o INK4A) à agisce a monte di RB1: ina0iva le chinasi che
fosforilano pRB (forma ina0iva). La sua assenza causa quindi,
indire0amente, un aumento della fosforilazione di pRB, cioè della
sua forma ina0iva
p14 (o ARF) à blocca il gene MDM2 che, a sua volta, blocca p53 (la lega e
la degrada); quindi l’assenza di p14 causa, in maniera indire0a , la
diminuzione di p53
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Nevidisplas3cietumorimelanoci3cia3pici
Progressione
Precursori(nevodisplas2co)
Melanomainfasedicrescitaorizzontale
Melanomainfasedicrescitaver2cale
Melanomametasta2co
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Nevo displastico
nevo displastico
(o nevo atipico)
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Sindrome famigliare (familial dysplastic nevus syndrome, DNS) con
nevi atipici/displastici multipli e melanoma (FAM-M familial atypical
multiple mole and melanoma)
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Figlia di 22 anni
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Figlia di 18 anni
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Nevodisplas2cosporadico
Nevodisplas2cofamigliare
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Nevo displastico: definizione
Nevi solitari o multipli, variabili in colore, bordi e dimensioni, con
localizzazione preferenziale alla parte superiore del tronco e alle
estremità; i nevi displastici si manifestano come lesioni sporadiche o
in ambito famigliare e possono progredire in melanoma.
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Nevo giunzionale /
composto
Nevo displastico
Melanoma in situ / in fase
di crescita orizzontale
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Crescita orizzontale e crescita verticale
L’identificazione della fase di crescita
radiale o orizzontale (RGP) vs. la fase
di crescita verticale (VGP) è il fattore
prognostico più importante ma
soprattutto sono fasi biologicamente
differenti.
Lapresenzedellafasedicrescitaver2cale(VGP)
indicachelaneoplasiahaacquisitolacapacità
disvilupparemetastasi.
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TUMORI EREDITARI DEL COLON
Le principali condizioni ereditarie che predispongono allo sviluppo
di carcinomi del colon, sono la POLIPOSI ADENOMATOSA
FAMILIARE (FAP) e IL CANCRO COLORETTALE EREDITARIO
NON ASSOCIATO A POLIPOSI (HNPCC).
La FAP è caratterizzata dalla formazione di polipi adenomatosi
dell’intestino crasso, e se non s’interviene chirurgicamente,
evolve in carcinoma intorno ai 40 anni. Ulteriori manifestazioni
cliniche della patologia includono adenomi e carcinomi del tratto
gastrointestinale, osteomi, anomalie dentali, cisti epidermoidi.
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Ereditare una singola copia mutata (inattiva) sviluppa
adenomi multipli benigni
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•  IlgeneresponsabiledellaFAP,èstatoiden2ficatosulbracciolungodel
cromosoma5edèdenominatoAPC(adenomatouspolyposiscoli).Ilgene
APCcomprendeunaregionecodificantesuddivisain16esoni,checodifica
perunaproteinacos2tuitadadiversidominifunzionali:
•  regioneN-terminale:con2enesequenzeaminoacidichesonocoinvolte
nell’interazionetraproteineimplicateneiprocessid’adesionecellulare.
•  Regionecentrale:si2perillegameeladegradazionedellaβ-catenina,
proteinacoinvoltanell’aHvazionedeisegnalimito2cilegandosiaspecifici
fa>oritrascrizionali.
•  EstremitàC-terminale:con2enesi2dilegameperdiverseproteine,trale
qualileproteinedelcitoscheletro
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APC/β-Catenine
APC è un componente della via di segnalazione WNT, che ha un ruolo importante
nel controllo del destino cellulare.
WNT trasmette i propri segnali attraverso dei recettori di superficie denominati
frizzled (FRZ) e stimola diverse vie, fra cui quella che coinvolge β-catenina e
APC.
La funzione di APC è quella di sottoregolare la β-catenina. In assenza di segnale
proveniente da WNT, APC degrada β-catenina prevenendo il suo accumulo nel
citoplasma, formando un complesso con la catenina ed la sua degradazione.
L’inattivazione del APC porta ad un aumento di β-catenina che nel nucleo forma
un complesso con fattori trascrizionali aumentando la proliferazione cellulare
mediante la trascrizione di c-myc, ciclina D1 ed altri geni.
La mutazione di APC o di catenina stimola la proliferazione incontrollata.
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Nelle cellule non stimolate la β-catenina viene degradata dal proteosoma, mediante
ubiquinazione da parte della ligasi SCF attivata da fosforilazione da GSK3β che si
trova complessato con la β-catenina e Axina.
Nelle cellule stimolate β-catenina migra nel nucleo e attiva il fattore trascrizionale
LEF/TCF che trascivono per ciclina D, Myc.
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HNPCC (carcinomafamiliaredelcolon-re[ononpoliposico)
Nell’HNPCC la tendenza a sviluppare tumori colo-rettali non si associa alle
manifestazioni premaligne della FAP e le mutazioni principalmente responsabili
sono a carico di particolari regioni di DNA, denominate “microsatelliti”.
Alterazioni a carico di queste sequenze , presenti in migliaia di copie distribuite
lungo il DNA, vengono indicate come “instabilità dei microsatelliti o MSI” e
sono principalmente dovute a mutazioni su geni responsabili della fedeltà di
replicazione del DNA, denominati geni MRR (mismatch repair). Mutazioni in
questi geni sono state riscontrate nella HNPCC.
I “loci bersaglio” dei geni MRR sono stati individuati in geni che possiedono nella
loro regione codificante tratti di DNA ripetitivo, fra cui i geni TGFβR2
(recettore del TGF beta), BAX ed altri geni della famiglia MRR.
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IlsistemaMMRfunzionapercorreggereglierroriintrodoTnei
microsatelli3
CARCINOMA DELLA MAMMELLA-OVAIO
La maggior parte dei tumori alla mammella sono sporadici, cioè insorgono in donne
che non hanno una storia familiare di cancro, ma in alcune famiglie tale neoplasia
è riscontrata con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione.
La predisposizione ereditaria, nel circa il 5% dei casi, è di tipo autosomica
dominante e coinvolge mutazione nei geni BRCA1 e BRCA2.
BRCA1 è mutato nel 45% degli individui con storie familiari di tumore alla
mammella, e la percentuale sale al 90% se si considerano le famiglie in cui si è
osservato un rischio elevato per il carcinoma ovarico.
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BRCA1 è un gene oncosoppressore e la sua inattivazione (spesso mutazioni di tipo
troncato) permettono alle cellule di acquisire un fenotipo trasformato.
BRCA1 aumenta durante la fase di sintesi del DNA e nella mitosi ed è fosforilato
dai complessi C-CDK durante la proliferazione cellulare, inoltre è costituito da un
dominio proteico, caratteristico dei fattori trascrizionali, che gli permette di
interagire con proteine della famiglia Rad (50, 51), coinvolte nei processi di
riparazione del DNA.
RAD: ricombinasi,
media l’appaiamento
delle sequenze
omologhe di DNA per
consentirne la
successiva riparazione
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Quindi si suppone che BRCA1 sia fondamentale nel mantenimento
dell’integrità del DNA e nel controllo della proliferazione
cellulare.
Le modificazione genetiche di BRCA1 sembrano essere anche di
tipo epigenetico (metilazioni del promotore) che ne inattivano la
trascrizione.
BRCA2, pur non avendo omologia di sequenza con BRCA1 sembra
essere coinvolto negli stessi meccanismi (controllo del ciclo
cellulare, integrità del DNA).
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BRCA1-interacting proteins in the response to DNA damage.
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RETINOBLASTOMA FAMILIARE
Il retinoblastoma è una patologia che insorge nelle cellule immature della retina e la forma
familiare rappresenta il classico modello di funzionamento dei geni oncosoppressori.
Il gene responsabile della predisposizione allo sviluppo del retinoblastoma (Rb1) è un gene
oncosoppressore il cui prodotto ha la funzione principale di regolare il ciclo cellulare,
mediante inibizione di particolari fattori trascrizionali e principalmente il fattore E2F.
Nel gene Rb1 sono state riscontrate mutazioni puntiformi, nonsense e missense.
Geneticamente la predisposizione al retinoblastoma si manifesta con un carattere autosomico
dominante sostenuto dalla presenza di mutazioni germinali in eterozigosi (una sola
copia del gene è mutata nel DNA costitutivo) e la patologia si sviluppa dopo una seconda
mutazione (somatica) sull’allele indenne del gene Rb1.
L’inattivazione del gene Rb1 predispone allo sviluppo di tumori dei tessuti molli
(osteosarcoma, fibrosarcomi, liposarcomi con un incidenza superiore del 200%)
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Il retinoblastoma
•  Tumore aggressivo infantile
che colpisce la retina
(incidenza 1/20000 nascite);
•  60% casi sporadici;
•  40% casi ereditari
(autosomico dominante);
•  Cromosoma 13q14
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Il gene RB e il controllo del ciclo cellulare
Tramite il dominio A/B pocket interagisce con fattori trascrizionali ed enzimi coinvolti
nel rimodellamento della cromatina (istone deacetilasi, HDAC), reprimendo la
trascrizione.
Viene fosforilato dal complesso CiclinaD-CDK4/6, si libera E2F che attiva la
trascrizone della ciclina E che complessa con CDK2 iperfosforilando Rb.
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SIDROME DI VON HIPPEL-LINDAU
Rappresenta una forma di predisposizione allo sviluppo di neoplasie appartenenti
alle cosiddette sindromi amarto-neoplastiche per la presenza di lesioni associate di
tipo cistico e neoplastico benigno.
La malattia si manifesta con una ereditarietà autosomica dominante ed una
penetrazione completa entro i 65 anni, con formazione di angiomi o
un’emangimatosi retinica con insorgenza di alterazioni del campo visivo.
Nel 20% dei casi si possono sviluppare carcinomi renali o piu’ raramente
tumori pancreatici.
Il gene responsabile è stato identificato nel gene oncosoppressore VHL, che
codifica per una proteina che è in grado di legare le elonghine B e C formando
un fattore trascrizionale in grado d’inibire la trascrizione di geni attivati
nell’ipossia e del gene del fattore di crescita VEGF.
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EMANGIOMA CAPILLARE RETINICO
Stadio I formazione di angiomi
e dilatazione artero-venosa
Stadio II comparsa di emorragie e
depositi lipidici attorno al tumore o in
zona maculare
Stadio III essudazione massiva e
distacco retinico
Stadio IV glaucoma neovascolare,
perdita acuità visiva
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Meccanismo d’azione
VHL fa parte di un complesso ad attività ubiquitino-ligasica, VHL fa parte della
subunità che riconosce la proteina substrato e ne stimola la ubiquitinazione e la
degradazione proteosoma-dipendente.
Il bersaglio principale è HIFα che
stimola:
VEGFA, PDGF (angiogenesi)
MMP1 e MET (crescita invasiva)
QuindilaperditadiVHLcontribuisce
allatrasformazioneneoplasBca
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NEUROFIBROMATOSI
Le caratteristiche principali della neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) sono le
macchie cutanee caffè-latte e la lentigginosi mentre le caratteristiche
piu’ rare comprendono la macrocefalia e la formazione di neuro
fibromi.
Le complicazioni della malattia sono la scoliosi, ritardo mentale, epilessia,
gliomi e carcinomi duodenali.
Il gene responsabile è l’oncosoppressore NF1 che codifica per una
proteina contenente un dominio GRD (GTPase activating protein
(GAP) related domain) che accellera la conversione del p21ras-GTP
attivo in p21ras-GDP inattivo, operando cosi’ un controllo negativo su
Ras e di conseguenza sulla divisione cellulare.
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MACCHIE CUTANEE CAFFE’LATTE
gravidismorfie
Neurinomi del nervo acustico
bilaterali
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Gliomi del nervo ottico
NF1o NEUROFIBROMINA
Gene oncosoppressoremutato localizzazione17q11.2
Mutazionegerminaledi1allele
Mutazionesoma3caacquisitadelsecondoallele
LaNEUROFIBROMINAregola il protoncogene RAS
NF1
NON ATTIVO RAS
GAP(GTPasi)
GDP
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RAS GTP ATTIVO
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SINDROME DI LI-FRAUMENI (LFS)
Esistono delle “cancer families” che presentano diverse forme tumorali
(sarcomi, tumori al seno, leucemie,...) che colpiscono diversi membri della
famiglia, in giovane età, ereditati per via autosomica dominante
Il gene oncosoppressore TP53 (17p13) è inattivato nelle forme sporadiche
dei tumori nella LFS per cui viene considerato il gene candidato per queste
forme tumorali (il 70% dei casi di LFS presenta mutazioni a carico di TP53
come mutazione germinale)
La LFS è una forma estrema di un gruppo di tumori che si manifestano sia in forma
sporadica che in forma familiare
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La p53 è una DNA-binding protein, importante nella risposta cellulare ai danni
al DNA. Oltre ad essere un fattore di trascrizione (regola la trascrizione di geni
coinvolti nell’arresto della divisione cellulare, permettendo la riparazione del
DNA), la p53 è coinvolta nella induzione dell’apoptosi in cellule che hanno
subito un danno irreparabile al DNA.
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Sindrome di COWDEN
La perdita di funzione di PTEN ( fosfatasi e tensina omologa) predispone a sidrome
amartomatose associate, fra cui la sindrome di Cowden.
PTEN defosforila il PIP3 generando PIP2, inibendo l’azione della PI3K la quale
invece converte PIP2 in PIP3.
PIP3 attiva la serin-treonin chiansi AKT la quale svolge diverse azioni:
Inibisce:
1) p27KIP1 (blocco del ciclo cellulare);
2) GSK3β (Glycogen synthase kinase-3) degrada la B-Catenina e blocca la sintesi
proteica e promuove BAD
Stimola:
1) Angiogenesi (HIFα)
2) mTOR (chinasi che complessa con i fattori mTORC1 e 2) attivando EIF4e e la
chinasi p70S6, stimolando la sintesi proteica (es. cMyc, ciclina D, HIFα)
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ANEMIADIFANCONI
L'anemiadiFanconi(FA)èundife>oereditariodellariparazionedelDNA,con
pancitopenia(riduzionedelnumeroditu[elecellulepresen3nelsangue)
progressiva,insufficienzadelmidolloosseo,malformazionicongenitevariabilie
predisposizioneaitumoriematologiciosolidi.
LaFAèdovutaallemutazionideigeniimplica3nellariparazionedelDNAenella
stabilitàgenomica.Sonosta2iden2fica216geni.
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Analisidelcario2poinunpazienteconFA.(A)Alterazionicromosomichespontanee
con formazione di una stru>ura triradiale complessa (freccia). (B) (C) Alterazioni
cromosomiche evidenziate in un cario3po dopo il tra[amento con agen3
alchilan3:sonovisibilistru>urecomplessetriradialiequadriradiali(freccerosse)e
ro>uresuunooentrambiicroma2di(frecceblu)2pichedellecelluleFA.
LaFAunamalaHagene2camenteeterogeneaconben16gruppidi
complementazione
Adoggiiden2fica2,aciascunodeiqualiassociatoungene(FANCA,FANCG,FANCF
eFANCE.
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