FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO

NEUROFISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO
nabissi 2015
MIELINA
La mielina è una sostanza isolante a struttura lamellare, costituita
prevalentemente da lipidi e proteine. Alla vista bianco-grigiastra, la mielina riveste
esternamente gli assoni dei neuroni; tale rivestimento può essere semplice
(monostratificato), oppure composto da vari strati concentrici, che danno origine
ad una sorta di guaina o manicotto.
A seconda degli strati di mielina che avvolgono l'assone, si parla di fibre nervose
amieliniche (un solo strato con mancanza di una vera e propria guaina) e di fibre
nervose mieliniche (manicotto multistrato). Dove c'è mielina, il tessuto nervoso
appare biancastro; si parla quindi di sostanza bianca. Dove non c'è mielina, il
tessuto nervoso appare grigiastro; si parla quindi di sostanza grigia.
Nel sistema nervoso centrale gli assoni sono generalmente mielinizzati, mentre a
livello periferico la guaina mielinica manca attorno alla maggior parte delle fibre
simpatiche.
nabissi 2015
SCLEROSI MULTIPLA
Malattie demielinizzante autoimmune
caratterizzata da episodi di deficit neurologici,
distribuiti nel tempo, attribuibili a lesioni focali della
sostanza bianca, causata da risposta autoimmune
contro le componenti della guaina mielinica.
Polimorfismi dei geni IL-2 (importante nella profiilerazione e nella capacità
di discriminazione fra self e non self) e IL-7 (differenziamento delle cellule
ematopoietiche) sembrano coinvolti nell’equilibri fra linfociti patogeni e
protettivi.
Alto infiltrato infiammatorio alla base della distruzione mielinica.
I linfociti CD4+ Th1 e Th17 reagiscono contro gli antigeni self della mielina
e producono citochine.
Th1= attivazione dei macrofagi
Th17= reclutamento leucocitario
nabissi 2015
Terapia biologica
Il Natalizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro l'integrina α4β1 (detta
anche VLA-4) e agisce impedendo l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto
vascolare alla sede di infiammazione.
L'interferone beta (IFNβ) influenza i processi immunitari coinvolti nella SM
("immunomodulatore"), agendo maggiormente sulla reazione infiammatoria e in
minor misura sulla reazione di demielinizzazione. In particolare agisce sui linfociti T
inibendone la migrazione, l'attivazione e riducendo la produzione di particolari
molecole coinvolte nel processo infiammatorio (citochine).
nabissi 2015
Metodo Zamboni
insufficienza venosa cronica cerebrospinale
I dati conclusivi di CoSMo, sopra riportati, frutto della sintesi delle letture centrali e
delle letture locali, evidenziano la CCSVI nel 3% delle persone con SM, nel 2, %
dei controlli sani, nel 3% di persone con altre malattie neurologiche. Se si
considera, invece, il dato complessivo delle letture locali si riscontra una presenza
di CCSVI nel 16% delle persone con SM, nel 15% delle persone con altre patologie
e nel 12%dei controlli sani. Le differenze non sono significative. È evidente
pertanto come, pur con valori differenti a livello locale rispetto al dato finale di
CoSMo, la CCSVI sia riscontrata sempre con percentuali simili in tutti e tre gruppi
studiati (SM, controlli sani, altre patologie neurodegenerative). Questo significa che,
da qualsiasi punto di vista si osservino i risultati di CoSMo, non esiste correlazione
tra CCSVI e SM.
nabissi 2015
Malattia di Alzheimer
Patologia neuro-degenerativa del sistema nervoso centrale,
progressivamente disabilitante.
Esordio:
- AD INSORGENZA PRECOCE (<65 anni), più rara
-  AD INSORGENZA TARDIVA, più diffusa
Eziologia:
- fattori genetici 5-10%
-  sporadica, multifattoriale
Quadro clinico: perdita della memoria, disturbi conportamentali e
dell’orientamento temporo-spaziale, deficit cognitivo che si aggrava fino
all’incapacità di svolgere in modo autonomo anche le funzioni piu’ semplici.
nabissi 2015
Aspetti Neuropatologici
Alterazioni morfologiche quantitative:
- riduzione di peso e di volume dell’organo
- dilatazione cavità ventricolari
-  ampliamento dei solchi e delle scissure a livello della corteccia
- maggiore atrofia
nabissi 2015
Quadro anatomo-patologico
A)  Accumulo intracellulare di materiale fibrillare (grovigli neurofibrillari)
costituito da filamenti elicoidali appaiati formati dalla proteina TAU in
forma iperfosforilata.
B)  Placche amiloidi in sede extracellulare costituite da materiale βfibrillare che presenta le caratteristiche dell’amiloide (insolubile,
resistente a proteasi) costituito in prevalenza da Aβ4 (42-43 aa)
derivanti da anomala proteolisi del suo precursore APP (Amyloid
Protein Precursor).
nabissi 2015
Proteina APP
Proteina di membrana con diverse funzioni ( molecola d’adesione, controllo
dell’attività proteolitica e dell’integrità dei canali ionici).
Presenti 3 varianti (gene su 21q221.1-q22.1) di splicing di 695, 751 e 770 aa.
Il residuo Aβ4 corrisponde ai residui 670-717 della APP ed è collocata per 2/3
all’esterno della membrana e per 1/3 nel doppio strato lipidico.
APP viene tagliata dalla α-secretasi a livello del residuo 687, poi la β e γ-secretasi
tagliano i due estremi 670-671 e 712-717 permettendo la liberazione del peptide
che assume la configurazione β-fibrillare amiloidogenetica.
Queste proteasi sono sotto il
controllo di due altre proteasi: le
preseniline 1 e 2
Mutazioni nelle preseniline, α-, β-,
e γ-secretasi o nella APP stessa
determinano l’accumulo
extracellulare di Aβ sono causa di
malattia.
nabissi 2015
Apolipoproteina E
Secreta dagli astrociti ha un ruolo nel trasporto transmembrana del colesterolo.
Il gene codifica per tre varianti proteiche: apoE2, apoE3 e apoE4.
Il fenotipo genetico che codifica per apoE4 è presente nel 50% dei casi di AD
familiare. apoE4 favorisce l’iperfosforilazione della proteina tau e quindi la
formazione di filamenti elioidali appaiati, inoltre accelera la formazione della
conformazione β-fibrillare da parte del peptide Aβ4.
nabissi 2015
TERAPIA
Allo stato delle attuali conoscenze per la terapia farmacologica della malattia di
Alzheimer non disponiamo di un trattamento causale (cioè consistente nella
rimozione della causa della malattia), ma soltanto di farmaci “sintomatici” (cioè
finalizzati all’attenuazione delle manifestazioni cliniche della malattia).
Si possono distinguere in farmaci per la malattia di Alzheimer e farmaci per i
disturbi del comportamento.
Inibitori dell’acetilcolinesterasi
(donepezil, galantamina e rivastigmina)
Tali farmaci sono indicati nella malattia
di Alzheimer in fase lieve e moderata.
Il presupposto teorico del loro impiego
risiede nel riscontro nella malattia di
Alzheimer di una carenza cerebrale della
sostanza chimica acetilcolina, importante
per la memoria e il pensiero.
Memantina
La memantina è indicata nella malattia
di Alzheimer in fase moderatamente
severa e severa. Memantina agisce
compensando gli effetti tossici derivanti
dall’eccessiva eccitazione delle cellule
nervose causata dal glutammato: esso
ha un ruolo essenziale dell’apprendimento
e nella memoria, ma il suo eccesso
Antiossidanti
produce una quantità abnorme di calcio
(selegilina, vitamina E, gingko-biloba)
nelle cellule nervose provocandone la
Si ritiene che questi farmaci intervengano
morte. La memantina può proteggere
nei processi ossidativi che caratterizzano
le cellule da questo eccesso.
l’invecchiamento. Il loro impiego
Si ritiene che il farmaco abbia un
contribuirebbe a “rallentare” i meccanismi
duplice effetto: sintomatico, migliorando
che portano alla perdita delle cellule
in alcuni casi i sintomi cognitivi e
nabissi 2015
cerebrali.
comportamentali, e neuroprotettivo.
Malattia di Parkinson
Le lesioni neurodegenerative principali della malattia consistono nella
perdita di neuroni dopaminergici associata a gliosi (proliferazione di
astrociti in aree danneggiate) a livello della sustantia nigra, con presenza di
inclusioni ialine nel citoplasma neuronale (corpi di Lewy).
Il quadro clinico è caratterizzato da tremore a riposo, rigidità muscolare,
bradicinesia.
nabissi 2015
α-sinucleina
Proteina che lega i lipidi associati alle sinapsi, ma è anche la componente
piu’ importante dei corpi di Levy.
La comparsa della malattia è associata all’aumento del numero di copie di
del gene o a mutazioni del suo promotore.
Parkina; mutazioni con perdita di funzione sono associati a forme
autosomiche dominanti. La parkina è una ubiquitina ligasi E3 e sembra
associata alla formazione dei corpi di Levy.
nabissi 2015
I chaperon possono alterare la
conformazione delle fibrille e ridurre
la loro tossicità attraverso
cambiamenti della struttura.
Mediante la modulazione della
struttura della α-sinucleina, i
chaperon inibiscono la loro
interazione con altre proteine
neurotossiche che possono attivare
pathways di morte.
Nelle sinucleoinopatie i chaperon
sono sequestrati nei corpi di Levy
portando a deplezione delle
chaperon, meccanismo che potrebbe
essere responsabile della morte della
nabissi 2015
cellula.
Mutazioni in
SNCA (the gene that
encodes -synuclein) incrementa
l’accumolo citoplasmatico di αsinucleina.
Il neurono risponde degradandola
mediante il proteosoma o endosoma/
lisosoma o aggregandola.
α-sinucleina mutata non viene veicolata
nelle vescicole e libera inibisce tyrosine
hydroxylase, che è coinvolto nella
biosintesi di L-DOPA.
L’accumolo di α-sinucleina comporta
produzione di ROS
nabissi 2015
SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA O MALATTIA DEL MOTONEURONE)
SCLEROSI: atrofia dei motoneuroni
LATERALE: motoneuroni inferiori del midollo spinale e del tronco e motoneuroni
superiori che proiettano ai fasci corticospinali
AMIOTROFICA: riduzione della massa muscolare
SLA
nabissi 2015
NORMALE
SLA FAMILIARE
Rappresenta circa il 10% dei casi SLA;
Trasmissione autosomico dominante;
Mutazione del loci del gene:
Superossidodismutasi legante Cu++/Zn++ (SOD1)
Dinactina (coinvolta nel trasporto neuronale)
Proteina B associata a VAMP ( trasporto vescicolare)
nabissi 2015
SLA: caratteristiche cliniche
Motoneurone corticale (1°MN):
ü 
ü 
ü 
ü 
ü 
n 
deficit di forza;
spasticità;
labilità emotiva;
ROT vivaci;
Babinski positivo.
Motoneurone spinale (2°MN)
ü  atrofia;
ü  fascicolazioni;
ü  ROT ridotti/assenti;
ü  crampi;
ü  disfagia;
ü  disartria;
ü  insufficienza respiratoria.
nabissi 2015
I primi sintomi sono usualmente:
difficoltà a pronunciare fonemi:
•  consonantici;
•  labiali;
•  linguali.
ipotrofia e fascicolazioni alla lingua.
In fase più avanzata:
protrusione della lingua impossibile;
voce nasale;
disartria e/o anartria;
ridotta motilità del velo palatino;
difficoltà della deglutizione inizialmente per i liquidi, fino alla
totale incapacità a deglutire;
nabissi 2015
In fase più avanzata:
compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia;
compromissione della funzione respiratoria;
difficoltà nella tosse;
sonno disturbato;
ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo
predittivo di una ridotta aspettativa di vita.
nabissi 2015
TERAPIA
In fase più avanzata:
compromissione delle corde vocali con disfonia fino all’afonia;
compromissione della funzione respiratoria;
difficoltà nella tosse;
sonno disturbato;
ridotta capacità vitale forzata, dato prognosticamente negativo
predittivo di una ridotta aspettativa di vita.
nabissi 2015