Anemie e Linfomi

ANEMIE E MALATTIE EMORRAGICHE
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ANEMIA: Riduzione sotto i limiti normali della massa totale di globuli rossi
circolanti, con conseguente riduzione di trasporto di ossigeno da parte del sangue
e causa di ipossia tissutale
DIAGNOSI: diminuzione dell’ematocrito (volume di globuli rossi sedimentati
rispetto al volume ematico totale) e sulla concentrazione di emoglobina nel
sangue.
L’ematocrito non è attendibile in condizioni di
disidratazione o ritensione idrica, a causa delle
alterazioni del volume del sangue
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Classificazione in base al meccanismo patogenetico
• 
Perdita ematica
Perdita ematica acuta (trauma)
Perdita ematica cronica (lesioni del tratto gastrointestinale, patologie ginecologiche
• 
Aumento della distruzione di globuli rossi (emolisi)
–  Alterazioni genetiche ereditarie
•  Anomalie della membrana del globulo rosso (sferocitosi ereditaria, elissocitosi
ereditaria)
•  Deficit enzimatico (enzimi glicolitici, shunt dell’esoso monofosfato (G6PD)
•  Anomalie dell’emoglobina
–  deficit sintesi della globina (sindromi talassemiche)
–  globine con anomalie strutturali (anemia falciforme, emoglobina instabile)
•  Deficit genetico acquisito
–  Deficit delle proteine legate a fosfoinositolo (emoglobina parossistica
notturna)
•  Distruzione mediata da anticorpi
–  Malattia emolitica del neonato (malattia da Rh)
–  Reazioni trasfusionali
–  Distrubi autoimmuni indotti da farmaci
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Aumento della distruzione di globuli rossi (emolisi)
Trauma meccanico
Anemie emolitiche microangiopatiche
sindrome emolitica-uremica (anemia del corridore) coagulazione intravascolare
disseminata (la superficie endoteliale dei piccoli vasi è danneggiata con conseguente
deposizione di fibrina e aggregazione di piastrine. Non appena gli eritrociti passano
attraverso questi vasi danneggiati, si frammentano, provocando una emolisi
intravascolare
Emolisi traumatica cardiaca
Difetto della valvola cardiaca
Traumi fisici ripetuti
Infezione dei globuli rossi
malaria
Danni tossici o chimici
Sepsi, veleno, avvelenamento da piombo
Anomalie dei lipidi della membrana
Patologie epatocellulare del fegato
Sequestro
ipersplenismo
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•  Riduzione della produzione di globuli rossi
–  Alterazioni genetiche ereditarie
•  Difetti che inducono deplezione delle staminali
•  Difetti che coinvolgono la maturazione degli eritrociti
•  Carenze nutrizionali (vitamina B2 e acido folico)
•  Carenze nella sintesi di emoglobina (carenza di ferro)
•  Carenza di eritropoietina (insufficienza renale)
•  Danno immuno-mediato (aplasia midollare, aplasia eritroblastica)
•  Neoplasie emopoietiche
•  Lesioni midollari
•  Infezioni dei progenitori dei globuli rossi (parvovirus B19)
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Caratterizzazione in base alla morfologia dei globuli rossi
• 
Caratteristiche morfologiche che forniscono indizi eziologici mediante l’analisi
delle dimensioni dei globuli rossi, il grado di emoglobinizzazione che si
riflette sul colore dei globuli rossi e la forma.
• 
Dimensioni: normociti, microciti, macrociti
• 
Colore: normocromici o ipocromici
Anemia microcitica ipocromica
Casuata da anomalie nella sintesi di emoglobina
• 
• 
Anemia macrocitica
Anomalia nella sintesi dei precursori eritroidi
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Indici di misura dei globuli rossi
Volume corpuscolare medio: volume medio dei globuli rossi espresso in femtolitri
Emoglobina corpuscolare media: contenuto medio di Hb x globulo rosso, espresso
in picogrammi
Concentrazione corpuscolare media di emoglobina:
concentrazione media di emoglobina in un dato volume di globuli rossi sedimentati,
espresso in grammi/decilitro
Ampiezza di distribuzione dei globuli rossi: coefficente di variazione dei globuli
rossi
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Parametri
Uomo
Donna
Emoglobina (g/dl)
13.6-17.2
12-15
Ematocrito (%)
39-49
33-43
Conta globuli rossi (x106/µl)
4.3-5.9
3.5-5
Conta reticolociti (%)
0.5-1.5
Vol. Corpuscolare medio (fl)
82-96
Emoglobina corpuscolare media (pg)
27-33
Concentrazione corpuscolare media
di emoglobina (g/dl)
33-37
Ampiezza distribuzione dei globuli
rossi
11.5-14.5
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Caratteristiche cliniche
I pazienti anemici mostrano delle caratteristiche comuni:
–  Pallore, debolezza, malessere e facile affaticabilità
–  La diminuzione
del contenuto di ossigeno nel sangue porta a dispnea
(difficoltà respiratoria) in seguito a sforzi di lieve entità
–  Ipossia che puo’ portare degenerazione grassa nel fegato, miocardio e rene.
–  L’ipossia del miocardio porta ad insufficenza cardiaca, con conseguente
ipossia tissutale. Si puo’ manifestare come angina pectoris.
–  L’ipoperfusione renale causata da perdite ematiche puo’ causare oliguria o
anuria
–  L’ipossia del sistema nervoso causa celfalea, difficoltà nella vista e debolezza.
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ANEMIE DA PERDITA EMATICA
•  Perdita ematica acuta
–  Dovuta alla diminuzione del volume intravascolare, che se consistente, puo’ portare
a collasso cardiovascolare, shock e morte.
–  Le caratteristiche cliniche dipendono dal sanguinamento che puo’ essere esterno o
interno.
Il volume del sangue viene ripristinato mediante spostamento intravascolare di aqua dal
compartimento liquido interstiziale, che provoca una emodiluizione e diminuzione
dell’ematocrito.
La diminuzione dell’ossigeno induce secrezione di ERITROPOIETINA dal rene che
stimola la proliferazione dei progenitori eritroidi predestinati (CFU-E) nel midollo.
Dopo circa 5 giorni le CFU-E maturano nel sangue ed appaiono come reticolociti
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(globuli rossi giovani, che mantengono
i ribosomi per la sintesi di Hb)
Un’emoraggia significativa
coinvolge anche i globuli bianchi
e le piastrine, comportando una
diminuzione della pressione
arteriosa, che induce rilascio di
di ormoni adrenergici che
mobilitano i granulociti dal pool
intravascolare con conseguente
leucocitosi.
Una rapida ripresa della perdita
di sangue è anche associata a
trombocitosi, causata
dall’aumento delle piastrine.
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ANEMIE EMOLITICHE
Caratteristiche:
1. 
Distruzione prematura dei globuli rossi
2. 
Livelli elevati di eritropoietina ed aumento compensatorio
dell’eritropoiesi
3. 
Accumolo dei prodotti di degradazione dell’emoglobina (liberata
dalla lisi dei globuli rossi).
La distruzione dei globuli rossi avviene nei fagociti mononucleati presenti nel
midollo, milza e fegato (emolisi extravascolare).
La persistenza della distruzione induce iperplasia dei fagociti e
splenomegalia.
Le cause cliniche dell’emolisi extravascolare sono : anemia, splenomegalia
e ittero (alti livelli di bilirubina nel sangue).
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Sferocitosi ereditaria
Causata da deficit intrinseco del citoscheletro dei globuli rossi, che li rende
sferoidali meno deformabili e soggetti a sequestro splenico e
distruzione.
Le mutazioni interessano soprattutto la regione anchirinica
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Malattia emolitica da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD)
Alterazioni nello shunt dell’esoso monofosfato o nel metabolismo del
glutadione, che riducono la capacità dei globuli rossi di proteggersi da danni
ossidativo, causando emolisi.
Il deficit di G6PD è un carattere recessivo del cromosoma X, per cui i
maschi hanno maggiore possibilità di sviluppare la malattia sintomatica.
Gli episodi di emolisi sono provocati da episodi che producono stress
ossidativo (infezioni) o alcuni farmaci ossidanti (clorochina), e alcuni cibi
come la fava (che metabolizzata produce agenti ossidanti, FAVISMO).
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Anemia Falciforme
Emoglobinopatia ereditaria dovuta a mutazione puntiforme del sesto
codone della β-globina che porta a sostituzione dell’aminoacido
glutammato con valina.
Le proprietà fisico-chimiche della risultante emoglobina falciforme (HbS)
sono responsabili della malattia.
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Se deossigenate le molecole di HbS
vanno incontro a polimerizzazione,
formano aggregati assemblandosi in
lunghe fibre simili ad aghi e
producono un eritrocita falciforme.
Manifestazioni cliniche:
Anemia cronica
Occlusioni microvascolari
Danno cellulare
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Interazioni della HbS con altri tipi di Hb
HbA (α2β2) negli individui eterozigoti interferisce con HbS evitando la
polimerizzazione, quindi gli eritrociti non diventano falciformi
Concentrazione corpuscolare media di emoglobina (MCHC)
alte concentrazioni di HbS aumentano la probabilità di polimerizzazione
in qualsiasi episodio di deossigenazione. Episodi di disidratazione
intracellulare aumentano MCHC facilitando la falcizzazione.
ph intracellulare. La diminuzione di pH facilita la polimerizzazione, in
quanto diminuisce l’affinità della Hb per l’ossigeno
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Sindromi talassemiche
Gruppo eterogeneo di malattie causate da mutazioni ereditarie che
riducono la sintesi di HbA.
La β-talassemia è causata difetti nella sintesi della catena beta.
Le conseguenze ematologiche sono causate sia dalla carenza di una
catena che dall’eccessiva presenza della catena piu’ espressa.
I difetti della sintesi influiscono anche sulla produzione di eritrociti.
Patogenesi molecolare:
Mutazioni nello splicing
Mutazioni nella regione del promotore
Mutazioni che determinano un’interruzione prematura della catena
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Il deficit di sintesi della catena beta produce globuli rossi ipocromici,
microcitici e con minore capacità di trasporto dell’ossigeno.
Minore sopravvivenza degli eritrociti
Eritropoiesi inefficace, con aumento della sintesi di eritropoietina e
iperplasia eritroide midollare e una estesa emopoiesi extramidollare.
La massa eritroide erode la corticale ossea compromettendo la crescita
ossea.
Eccessivo assorbimento di ferro alimentare, in quanto l’eritropoietina riduce
i livelli di epcidina (regolatore negativo dell’assorbimento di Fe), con
conseguente sovraccarico di Fe.
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Trombocitopenia
Riduzione del numero di piastrine che causa emoraggia generalizzata.
Cause:
produzione ridotta di piastrine (es.aplasia midollare, che colpiscono i
megacariociti
diminuzione della sopravvivenza delle piastrine (reazioni
autoimmuni con anticorpi adesi alle piastrine,.
coagulazione intravascolare disseminata (CID) e microangiopatie
trombolitiche, in cui l’attivazione incontrollata delle piastrine ne
riduce la vita media.
sequestro eccessivo nella milza nelle splenomegalie
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Porpora immune trombocitopenica cronica
Formazione di emoraggie puntiformi (petecchie)
particolarmente evidenti dove la pressione capillare è
maggiore.
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Malattia di von Willebrand
Malattia emoraggica ereditaria causata da una riduzione del fattore vWF che è
coinvolto nella coagulazione.
Difetti nella funzione piastrinica, dati da anomalie nll’adesione piastrinica.
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Leucemi e linfomi
Per leucemia si indica una proliferazione neoplastica, clonale, di cellule del sistema
emopoietico.
Caratterizzate da alterazioni citogenetiche che identificano tipi particolari di leucemie, che
spesso permettono la diagnosi
Traslocazioni nelle leucemie acute
M2
M2&M4
M3
M4
B-ALL
T-ALL
Patologia Traslocazione
Genicoinvol2
t(8;21)
ETO-AML1
t(6;9)
DEK-CAN
t(15-17) PML-RARα
inv(16) CBFβ-MYH11
t(9;22) BCR-ABL
t(1;19)
E2A-PBX1
t(17;19)
HLF-E2A
t(12;21) TEL-AML-1
t(4;11)
AF4-MLL
t(8-14) MYC-IgH
TALdele2on
TAL
t(1;14)
TAL-1-TCRδ
t(10;14) HOX11-TCRα
t(11;14)
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11p13-TCRδ
Traslocazionieriarrangiamen2neilinfomi
Patologia
Traslocazione
Linfoma follicolare t(14;18)
Linfoma mantellare t(11;14)
Linfoma di Burkitt t(8;14)
Linfoma anaplastico t(2;5)
Riarrangiamenti
B-cell Linfoma/Leuk
T-cell Linfoma/Leuk
Geni coinvolti
BCL2-IgH
BCL1-IgH
MYC-IgH
ALK-NPM
Catene pesanti Ig
T-cell receptor
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LEUCEMIE
DEFINIZIONE DEL LINEAGE DI DERIVAZIONE
MIELOIDE
LINFOIDE
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Le cellule che subiscono la trasformazione possono originare da un
precursore mieloide o linfoide, oppure possedere le caratteristiche di
entrambi i precursori.
linea mieloide: monociti, granulociti, eritrociti, megacariociti (precursori dei trombociti
o piastrine), cellule dendritiche
linea linfoide: linfociti T, linfociti B, cellule NK
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La maggior parte delle leucemie acute sono caratterizzate da cellule
immature , simili alle cellule staminali.
Leucemie acute
La maggior parte dei blasti
sono di dimensioni medio/
grandi con moderato
citoplasma e nucleo irregolare. I
blasti possono mostrare le Auer
rod (aggregati di granuli
azzurrofili)
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GRADO DI IMMATURITA’ CELLULARE
BLASTO: MIELOBLASTO: SE CONTIENE GRANULI NEL CITOPLASMA
LINFOBLASTO: AGRANULATO
*possono essere anche presenti mieloblasti agranulati
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Differenziamento della staminale ematopoietica
Granulocitario---Monocitario---Megacariocitario---Eritroide
LAM: leucemia mieloide acuta
LMC: leucemia mieloide cronica
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CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE
ACIDO DI SCHIFF(PAS): colora i linfoblasti, per la
presenza di glicogeno nel citoplasma
COLORAZIONE
POSITIVITA’ ALLA MIELOPEROSSIDASI (MPO): I
MIELOBLASTI SONO POSITIVI
PAS
MPO
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ANTIGENI DI SUPERFICIE
MIELOIDE: CD13, CD33, CD117, CD11B, CD11C
LINFOIDE B: CD10, CD19, CD20, CD22, CD24
LINFOIDE T: CD7, CD2, CD5, CD1, CD4, CD8
PERMETTONO L’IDENTIFICAZIONE DEL BLASTO (ANTIGENI DI IMMATURITA’)
BERSAGLI PER LA TERAPIA
MONOCLONALE
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TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE
Traslocazione 15:17 nella LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA.
Acido all trans-retinoico (ATRA) agisce su RARα/PML e induce differenziamento
dei promielociti
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LEUCEMIAMIELOIDEACUTA
Espansioneclonaledicelluleimmaturedellaserie
mieloidenelmidolloosseo,nelsangueperifericoeinaltri
organi.
C o l p i s c e , a d i ff e r e n z a d e l l e f o r m e
linfoidi,prevalentemente
glianziani(etàmediaalladiagnosicirca64anni)
Lacelluladiagnos?cae’ilblastoleucemicoomieloblasto
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EZIOPATOGENESI DELLE LEUCEMIE ACUTE
HSC
Fattori ambientali
X?
Alterazione
genetica
progenitore mieloide/linfoide
?
altro evento
trasformante
Condizioni
ereditarie
cellule leucemiche
Cellule mature
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FATTORI AMBIENTALI
Agenti fisici
• Radiazioni ionizzanti
• Sorgenti elettriche/magnetiche
Agenti chimici
• Benzene (sigarette, industrie
inquinamento atmosferico)
• Altri composti aromatici
• Ossido di etilene
• Fenossi-erbicidi
• Uretano, nitrosamine (sigarette)
• Chemioterapia (es. alchilanti)
Agenti virali
• HTLV-1
• EBV
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CONDIZIONI EREDITARIE
Sindromi
ereditarie
Alto rischio
familiare di LA
• Sindrome Down (trisomia 21)
• Sindromi con deficit del “DNA-repair”
(S. Bloom, Anemia di Fanconi)
• Sindromi da immunodeficienza
(S. Wiskott Aldrich)
• Monosomia del 7 (SMD)
• Mutazione AML-1
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Traslocazione che induce over-espressione di
AML-1
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Leucemie croniche
Mieloidi o linfoidi caratterizzate da cellule mature.
Quindi il clone neoplastico ha perso il controllo proliferativo ma non quello
differenziativo.
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA A CELLULE B
La piu’ frequente negli adulti, caratterizzata da proliferazione ed accumolo di
linfociti B nel midollo, sangue, linfonodi e milza.
LEUCOCITOSI
AUMENTO DEI LEUCOCITI
DATO DALL’AUMENTO
DELLA LINFOPOIESI
LINFOADENOMEGALIA
Dato da aumento delle
ghiandole linfatiche
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SPLENOMEGALIA
Aumento della milza
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La causa non è tanto l’aumento della proliferazione leucocitaria
“MALATTIA DA IPERPROLIFERAZIONE” ma una disregolazione dei
meccanismi d’apoptosi che portano a “MALATTIA D’ACCUMOLO” di
linfociti maturi.
CD5+/CD19+/CD20+/CD23+ ANTIGENI ESPRESSI
L’ espressione del CD5 che è caratteristico dei linfociti T maturi
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LINFOMI
I linfomi sono neoplasie che originano dalle cellule linfoidi residue nelle
stazioni linfonodali (milza, tratti oro-faringei, gastro-intestinale)
Formano massa neoplastica (tumefazione
linfoghiandolare) piu’ che dare iperleucocitosi
leucemica
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Linfoma di Hodgkin
Linfoma non Hodgkin
Caratterizzazione delle cellule neoplastiche
Cellule della risposta immune: B, T, NK, Macrofagi, dendritiche , venule endoteliali
Tessuto linfoide primario:
Midollo osseo: dove nascono e si differenziano le B
Timo: dove le cellule T immature si differenziano
Le cellule B e T mature migrano poi nella milza, sangue, linfonodi associati
alle mucose (MALT)
L’incontro con l’antigene le trasforma in cellule EFFETTRICI DELLA MEMORIA
MEMORY CELLS
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ZONA CORTICALE: presenti follicoli linfatici primari o quiescenti, costituiti da cellule
B immature
follicoli secondari: si trovano centroblasti, centrociti e cellule
dendritiche che presentano l’antigene
Da ogni elemento linfoide si possono originare le cellule neoplastiche e quindi si
possono caratterizzare i linfomi come:
LINFOMI CENTROBLASTICI, CENTROCITICI, LINFOBLASTICI, LINFOCITICI....
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Quindi si possono avere linfomi a basso grado (cellule linfoidi ad alto grado di
differenziamento) e linfomi ad alto grado (cellule linfoidi a basso grado di
differenziamento)
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Linfoma di Hodgkin
Neoplasia rara(7.400 nuovi casi all’anno negli USA)
Piu’ frequentemente colpiti soggetti tra i 20 e i 30 anni e tra i 65 e 75 anni
Presenza di cellule neoplastiche giganti,a volte polinucleate(cellule di Reed
Sternberg), immerse in un tessuto polimorfo reattivo (linfociti, plasmacellule,
eosinofili, macrofagi e fibroblasti)
Cause sconosciute,possibile l’eziologia virale(EBV)
Origina quasi sempre da un linfocita B centrofollicolare (linfomi B)
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IDENTIFICAZIONE DI CELLULE B NEOPLASTICHE
BCL2: altamente espresso nei cloni altamente reattivi all’antigene, quindi
protegge dall’apoptosi i B reattivi .
BCL6: espresso nei centrociti e centroblasti e viene represso perchè le
cellule possano diventare anticorpo-secernenti
Espressione delle catene κ e γ nei linfociti normali il rapporto è 1:1 o 2:1
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Linfopoiesi B
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LINFOPOIESI T
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GAMMOPATIE MONOCLONALI
DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI, DEFINITI ANCHE
IMMUNOPROLIFERATIVI CRONICI, CARATTERIZZATE DAL UN ALTA
PRODUZIONE DI IMMUNOGLOBILINE MONOCLONALI
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MIELOMA MULTIPLO
Espansione monoclonare di plasmacellule
Alti livelli di citochine che inducono la crescita neoplastica (IL-6, TNF)
Forte coinvolgimento dell’ambiente stromale
Alta attività osteoclastica (alti livelli di RANK-L che stimola via NfkB
l’osteoclastogenesi)
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bisphosphonates, which inhibit osteoclast bone resorption
These include denosumab, an antibody to RANKL, anti-dickkopf-1 (DKK1) and
bortezomib. Bortezomib lowers the levels of DKK1 and RANKL while increasing
osteoblast activity. In addition, chemokine receptor antagonists such as the CCR1
antagonist, which block the effects of MIP-1, are also under consideration. Potential
therapies are shown in parentheses next
to 2014
their target.
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MIELODISPLASIE
SINDROME DA DISORDINI EMATOLOGICI CARATTERIZZATI DA
EMOPOIESI INEFFICACE E TENDENTE ALLA TRASFORMAZIONE
NEOPLASTCIA
Caratteristiche:
CITOPENIA PERIFIERICA (CARENZA DI CELLULE NEL SANGUE A
CAUSA DI DIFETTI NELLA MATURAZIONE. Quindi si ha ipercellularità
midollare ma citopenia periferica
DISERITROPOIESI: LINEA ERITROIDE------------------ANEMIA
DISMIELOPOIESI: LINEA MIELOIDE---------------------LEUCEMIE
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